JPS596853B2 - ２−（２；− メチル −３；− トリフルオルメチル − アニリノ ）− ニコチンサンノ ｎ− メチル −ｄ− グルカミンエンノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アニリノ−ニコチン酸誘導体に関する。

詳言すれば本発明は置換された２−アニリノ−ニコチン
酸の特定の塩、その製造に関する。ペルキ−特許第６７
９２７１号明細書及び相応する米国特許第３３３７５７
０号明細書及び同第３６８９６５３号明細書に、特定の
２−アニリノ−ニコチン酸及び該塩が記載されている。
これら明細書中には前記化合物の鎮痛一及び抗炎症作用
について記載されている。ところで意外にも、特定の２
−アニリノ−ニコチン酸の特定の塩、すなわち２−（２
′−メチル−３′一トリフルオルメチルアニリノ）−ニ
コチン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩が腸管外適用
で極めて高い鎮痛作用を発揮することを見出した。

従つて本発明により新規化合物２−（２′−メチル−３
′一トリフルオルメチルアニリノ）−ニコチン酸のＮ−
メチル−Ｄ−グルカミン塩が得られる。該化合物は、塩
を製造するために自体公知の方法により製造することが
でき、該方法は一般に２一（２′−メチル−３′一トリ
フルオルメチルアニリノ）−ニコチン酸を遊離酸として
又は該反応性誘導体の形、例えば所望のＮ−メチル−Ｄ
−グルカミン塩に変えることのできる塩として、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン又は該反応性誘導体と反応させる
ことを包含するものということができる。製造を任意の
有利な方法で、例えばほぼ等モル量の出発物質を不活性
媒体、ふさわしくは不活性溶剤中で反応させかつ次いで
こうして得た塩を媒体から、代表的には塩を任意の好適
な方法で媒体から沈澱させることによつて分離すること
により実施することができる。詳細な反応条件、例えば
温度は重要とはみなされない；室温から反応混合物の還
流温度までの温度を適当に使用することができる。塩の
精製を例えば再結晶のような任意の有利な方法を用いて
行なうことができる。更に、本発明による２−（２′−
メチル−３′一トリフルオルメチルアニリノ）−ニコチ
ン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を活性成分として
含有する製薬的組成物が得られる。

腸管外適用のための製薬的組成物は代表的には、注射可
能なものとして使用するために好適な無菌溶液、懸濁液
又は乳剤の形であつてよい。注射可能な組成物の詳細な
形は公知の様に注射の経路、すなわち静脈的経路による
か、皮下的経路によるか、筋肉内経路によるか或いはそ
の他の腸管外適用によるかの様なフアクタ一に左右され
る。組成物の調製で使用される詳細な賦形剤又はビヒク
ルは公知方法に従つて決定されうる。しかしながら腸管
外適用のためには有利には水性ビヒクルが使用されるが
、特定の場合には水に混合しうるビヒクル又は非水性ビ
ヒクルも好適であるといいうる。製薬的組成物は適当に
は投与形式であつてよくかつ腸管外適用のためには代表
的なのは無菌条件下にガラス壜、アンプル又は注射可能
なものとして使用しうる様なものに貯蔵してもよい。

従つて本発明により製造した化合物から前記製薬的組成
物を製造することができ、該製造は本発明のＮ−メチル
−Ｄ−グルカミン塩を投与するために好適な形にかえる
ことと定義しうる。

次に本発明を実施例につき詳説するが、例１では出発物
質２−（２′−メチル−３′一トリフルオルメチルアニ
リノ）−ニコチン酸の製造を詳説し、例２では本発明に
よるＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の製造を詳説しかつ
例３及び例４で本発明の製薬的組成物の製造を詳説する
。

例１ ２−（２′−メチル−３′一トリフルオルメチルアニリ
ノ）−ニコチン酸２００℃に加熱した２−メチル−３−
トリフルオルメチルアニリン２０ｔに２−クロル−ニコ
チン酸エチル１１ｔを滴加する。

反応混合物を２００℃で０．５時間加熱し、次いで冷却
しかつ混合物を氷上に注ぐ。混合物をジエチルエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を濃縮し、濃縮物を乾燥しか
つ次いで真空中で分別すると、２−（２″−メチル−３
／一トリフルオルメチルアニリノ）−ニコチン酸エチル
、沸点１４３〜１４６℃／０．１５ｍｍ；融点４４〜４
６℃が得られる。メタノール１００ｍ１中のこうして得
た２−（２′ーメチル−３！一トリフルオルメチルアニ
リノ）ニコチン酸エチル１２Ｖの溶液に、水１０ＷＬＩ
中の水酸化カリウム４．６７を加える。

溶液を３時間還流させ、真空中で濃縮しかつ残渣を水に
溶解する。水溶液を酸性化して、所望の２−（２′−メ
チル３′一トリフルオルメチルアニリノ）−ニコチン酸
、融点２２６〜２２８℃（アセトン／ヘキサンから再結
晶された後）が得られる。例２ ２−（２１−メチル−３１−トリフルオルメチルアニリ
ノ）−ニコチン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩２−
（２′−メチル−３′一トリフルオルメチルアニリノ）
−ニコチン酸１５ｙ及びＮ−メチル−Ｄ一グルカミン１
０．５ｔを熱エタノール７０ｍ１に溶かす。

ジエチルエーテル３００ｍ１を加えかつ分離した塩を濾
取して、無色結晶の生成物、融点１３５〜１３７℃（ア
セトニトリル又はエタノール／ジエチルエーテルから再
結晶させて、融点１３６〜１３９℃）が得られる。例
３（参考例） 筋肉内／皮下腸管外溶液 （溶液１ｍ１当りの量） 操作 必要量の約８０〜８５％の水を好適な混合容器に装入し
かつ窒素で１０分間攪拌した。

撹拌する間、下記成分を順次、振盪しながら別々に加え
かつ溶解する；プロピレングリコール、ジエタノールア
ミン、フエノール、エチレンジアミンテトラ酢酸二ナト
リウム塩及びホルモポン。攪拌を止めかつ十分な量の２
．０Ｎの塩化水素酸溶液を加えてＰＨを８．５に調整す
る。振盪しながら、２−（２″ーメチル−３！一トリフ
ルオルメチルアニリノ）ニコチン酸のＮ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩を溶かしかつ溶液を調製して所望される最
終容量にする。溶液を前フイルタ一を具備した適当な滅
菌した膜を通して無菌的に濾過する。所望量を適当な滅
菌容器に充填する。例 ４（参考例） 静脈内腸管外溶液 （溶液１ｍ１当りの量） 操作 必要量の約８０〜８５％の水を適当な混合容器に装入し
かつ窒素で１０分間攪拌した。

攪拌する間、下記成分を順次、振盪しながら別々に加え
かつ溶かす：ベンジルアルコール、エチレンジアミンテ
トラ酢酸二ナトリウム及び硫酸水素ナトリウム。窒素攪
拌を止めかつ１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて
ＰＨを８．５に調整する。振盪しながら２−（２／−メ
チル−３′一トリフルオルメチルアニリノ）−ニコチン
酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を溶かしかつ溶液を
調整して所望される最終容量にする。溶液を、前フィル
タ一を具備した適当な滅菌した膜を通して無菌的に濾過
する。所望量を適当な滅菌容器に充填する。前記した様
に、本発明のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩は腸管外適
用で極めて高い鎮痛作用を発揮することが判明した。

次に標準ラツト・イースト・ポ一・テスト（Ｔｈｅｓｔ
ａｎｄａｒｄｒａｔｙｅａｓｔｐａｗｔｅｓｔ）〔ラン
ダル（ＲａｎｄａｌｌＬ．Ｏ．）及びセリツト（Ｓｅｌ
ｉｔｔＯ．Ｊ．Ｊ．）共著、アチーブス・インターナシ
ヨナルス・デ・フアルマコデイナミ一（Ａｒｃｈ．Ｉｎ
ｔ．ＰｈａｒｍａＣＯｄ３７ｎ）、巻４０９頁（１９５
７年）〕を用いて得た、比較生体データーを下記の第１
表に記載するが、表中：化合物Ａは、２−（２′−メチ
ル−３１−トリフルオルメチルアニリノ）−ニコチン酸
のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩であり、化合物Ｂは遊
離酸２−（２″−メチル−３″一トリフルオルメチルア
ニリノ）−ニコチン酸であり、化合物Ｃは２−（２１−
メチル−３′−トリフルオルメチルアニリノ）−ニコチ
ン酸のナトリウム塩である。

試験操作では、一群の記載した数のラツトを皮下的（注
射箇所はラツトの肩胛骨の上である）に試験中の薬剤で
処理し、１時間後に左足に２０％のブルーアのイースト
（ＢｒｅｗｅｒｓＹｅａｓｔ）懸濁液０．１ｍ１の足底
注射（Ｓｕｂ−ＰｌａｎｔａｒｉｎｊｅｃｔｉＯｎ）に
よつて炎症をおこした。丸昧をおびた金属のくいによつ
て足裏に与えた２０ｍｍＨｇ／Ｓｅｃの圧力の直線的増
加に応じて苦悶を惹起↑るまでの反応時間を薬剤処理後
１時間おきに測定した。正常の足裏及び炎症をおこして
いる足裏の反応時間を各間隔で測定した。イーストは知
覚過敏を惹起し、炎症をおこしている足裏の反応時間は
一般に正常の足裏の１／３である。試験化合物の相対的
効力を測定しかつ第１表に記載した。明白な様に化合物
Ａは化合物Ｂ又は化合物Ｃよりも著しく有効である。

上記結果に対して、２−（２１−メチル−３′−クロル
アニリノ）−ニコチン酸〔クロニキシン（ＣｌＯｎｉｘ
ｉｎ）〕又は２−（３′一トリフルオルメチルアニリノ
）−ニコチン酸〔ニフルミツク・アシツド（Ｎｉｆｌｕ
ｍｉｃａｃｉｄ）〕のＮ−メチル−Ｄグルカミン塩と、
相応する遊離酸又は相応する特定の酸のナトリウム塩と
の比較では前記試験工程を使用した皮下鎮痛作用におい
て著しい差異は観察されなかつた。

本発明の化合物の鎮痛作用は公知鎮痛剤、例えばモルフ
イネ、メペリジン及びペンタゾシンの該作用に匹適する
ものと見なされ、従つて該麻酔性鎮痛剤の使用可能な代
用品とみなされる。

２−（２′−メチル−３′一トリフルオルメチルアニリ
ノ）−ニコチン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の急
性毒性データーを下記の第表に記載する。

本発明の化合物は臨床的及び獣医学的適用の両方にとつ
て有用であるとみなされ、使用される実際の用量範囲を
任意の詳細な場合に標準的方法で決定することができる
が、目安として腸管外適用（すなわち静脈内、皮下、筋
肉内及び類似の適用経路）のためには０．２５〜１０〜
／Ｋｇの用量をあけることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ２−（２′−メチル−３′−トリフルオルメチルア
   ニリノ）−ニコチン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
   を製造するに当り、２−（２′−メチル−３−トリフル
   オルメチルアニリノ）−ニコチン酸又は該反応性誘導体
   をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン又は該反応性誘導体で処
   理し、かつこうして得たＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
   を単離することを特徴とする、２−（２′−メチル−３
   ′−トリフルオルメチル−アニリノ）−ニコチン酸のＮ
   −メチル−Ｄ−グルカミン塩の製法。