JPS5970659A - 転換酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１１ ％式％ を有−するＮ−（４−フェニルシクロヘキシル）クリシ
ン類の誘導体類およびその塩類に関する：（式中ＲはＨ
または低級アルキル基であり；Ｒ１はＨまたは、ベンゾ
イル基である）。

式（Ｉｌで示した化合物類は明らかにジアステレオマ一
体またはそれのう〜セミ混合物であや幾伺異性体として
存在する：こわら全てが本発明の範囲に含まれろ。

本化合物類はデカペプチドであるアンジオテンシン■を
オクタペプチドであるアンジオテンシン■への転換酵素
の強力な阻害剤である。アンジオテンシン■は、ある種
の高血圧症においてその原因となる強度の昇圧物質であ
る。

最近、アンジオテンシン■生成紅路の遮ｌ＊Ｉ能を有す
る物辿、すなわち上記の転接に関係し、該昇圧物質が関
与する高血圧症に有用かつ効果的手段をもたらす物質が
認識されている。

本発明の化合物類は、アンジオテンシン１転換酵素の顕
著な阻害活性を有している。したがって、本活性を証明
すべく計画した試験管内試験では本化合物類は高度に有
効である。例えは、本化合物類はウサギ肺組織由来の精
製転換酵素を約０．０４μｍ、ｏｌｅから０．３０μｍ
ｏｌｅで阻害する。

本発明の化合物類は、転換酵素の阻害活性を試験管内で
のみ示すものではない。軽口投与した場合、急性大動脈
狭窄性高血圧ラットにおいて投与量−依存性の抗高血圧
作用が誘発される。０．５％メトセル溶液に懸濁し１ｒ
ｎ９／に９から２００Ｉｎ９／ＫＳＩを経口投与した場
合、該高血圧ラットで平均動脈血圧が４０−５０朋Ｈ９
低下した。

本発明の化合物類は配合禁忌のない慣用の賦形剤および
補助剤を使用し通常の投与法で用いる、錠剤、カプセル
剤、液剤および類似の剤形のような様々の剤形に製剤化
できる。本投与剤形類は、受容された製剤慣例に従い単
位投与剤形あたり式（１１の化合物またはその塩を１０
１０−５Ｏ０含有する。

当業者が本発明を容易に利用かつ理解できるように以下
の実施例を添付する。

実施例　ｌ トランス−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）酸塩 攪拌シた４−フェニルシクロヘキｆ／ｙ（５０，０、ｌ
ｉ’ｔ　０．２８７ｍＯ６ｇ）　　のメタノール（５０
０ｍｌ）　溶液に水浴上で冷却しながらグリシン−ジメ
チルエチルエステル（１２−６Ｊｉ’ｔ　Ｏ−０９６”
ｔ’）のメタノール（５００ｍｌ溶液を加えた。分子篩
（１０ｇ。

３Ａ）を加えその後ＮａＧＮＢＨ３（１８，０ｇ、０．
２８’７ｍｏｌｅ）のメタノール（５［ＩＷＬｌ）　　
溶液を滴加した。

室温で攪拌を１晩おこなった。Ｐ液を減圧下に濃縮し油
状の残留物を得た。油状の本残留物をエーテル（５００
ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３、Ｒ２０で洗浄後、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。ｆ液を飽和エーテル／ＨＵＣ２０ｍ
ｌ、　〜’５Ｎニーｆル／ＨＣ１）　で処理シタ。沈殿
した固型物を集め風乾後１４．５ｇを得た。アセトニト
リルから再結晶し風乾後１２．２５を得た。

融゛点、分解く２５０°。

元素分析値：Ｃ□８Ｈ２□ＮＯ□・ＨＧｌとして計算値
：　Ｃ，６６，３４：Ｈ，８，６６：Ｎ、　４．３０実
測値：　Ｃ，６６，３２：Ｈ，８，７０：Ｎ、　４．２
０実施例　■ 実施例■の化合物（０，６０＆、　０．００１８　ｍｅ
ｌｔ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６−）の混合物にＮ−メチ
ルモルホリン（０，４４＆、　０．００４３　ｍａｔｅ
）　　を添加した。

本混合物を水浴で冷却し、さらＶＣ３−ベンゾイルチオ
プロパノイルクロライトｊ（０，４５，９，０，０２０
ｒｎｏｌｅ）を滴加した。１０分間億押抜、混合物を１
過し否溶物を除去した。本ＣＨ２Ｃｌ２溶液を２０％ク
エン酸、水、１０％ＮａＨＣＯ３および水で順次洗浄後
Ｍｇ５ｏ４で乾燥した。ｆ液を乾固するまで減圧下で濃
縮し、その蕾ジエチルエーテルで共沸混合物化し半固体
の残留物を得た。本残留物を少量のジエチルエーテルに
溶解しヘキサンで沈殿させて結晶性固体を得た。真空下
６０℃で１晩乾燥しトランス−Ｎ−（３−ベンゾイルチ
オ−１−オキンプロピル）−Ｎ−（４−フェニルシクロ
ヘキシル）クリシン−１，１−ジメチルエチル　エステ
ル０．４８ｇ（［１，００ｉ　ｍｏｌｅ、収率５５％）
を得た。

トランス−Ｎ−（３−−？ンゾイルチオー１−オキソプ
ロピル）−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）クリシ
ン−１，１−ジメチルエステル（０，４８ｙ、　ｏ、ｏ
　ｏ　ｉ　ｒｎｏｔｅ）および飽和酢酸／ＮＣ；７１！
（１０ｍｌ、　３℃で飽和）の溶液を室温で６０分攪拌
した。

本ｆ６液を減圧下で濃縮して油状の残留物を得た。

本残留物についてＥ３ｅｐルｏｄｏｘ　ＬＨ−２００カ
ラム（１，５Ｘ　３０ｃｒｎ）上でメタノールを温媒に
クロマトグラフィーを実施した。生成物を含む分画な集
めその後乾固するまで減圧下で濃縮した。ヘキサンを加
えた後、懸濁液を減圧下に濃縮し固型物を得た。室温で
真空下に乾燥し標記化合物２００叩（０，０００５ｍａ
ｌｅ、　　収率５０％）；融点１２５−１２８°Ｃを得
た。

元素分析値：Ｃ２４Ｈ２□Ｎ０４Ｓとして計算値：　Ｃ
，６７，７４；Ｈ，６，４０：Ｎ、　３．２９実測値：
Ｃ，６７，７１：Ｈ，６，５６：Ｎ、　３．２１、実施
例　■ 実施例１の化合物（１，２ｇ、　０．００３７　ｍａｔ
ｅ　）のＣＨ２Ｃｌ１２（２０ｒａｌ）浴液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（３Ｘ　２０　”　）、水（２Ｘ２０ｍｇ）で
洗浄後Ｍ９ＳＯ、ｉで乾燥した。Ｐ液をＣＨ２Ｃｌ２で
全量２５ｍ１へ調製した。本浴液を氷浴上で冷却（１５
−２０°Ｃ）Ｌ、トリエチルアミン＜０．４５ｇ、　０
．００４４ｍＯ１ｇ）を加えた後、（８１−ベンゾイル
−β−メルカプト−イソ酪酸・クロライド［１，０７ｇ
、　０．００４４　Ｉｎ０ｌｅをＣＨ２０１２（２ｍｌ
　）に溶解〕を２〜６分を要して滴加した。本溶液を埋
填条件下で４．ＯＪ寺間攪拌した。この浴液を飽和Ｎａ
ＨＧＯａ　（４Ｘ　３０１”’　）−水（２Ｘ５０＃Ｉ
Ａ’）、２０％りｘ　ｙ　酸（４Ｘ　３０　Ｍ　）およ
び水（２ｘ５０ｍｌ）で順次洗浄後Ｎ　Ｓｏ　４で乾燥
した。ｆ液を減圧下で濃縮シ油状のトランス−（８１−
Ｎ−ｉ−−＜ンゾイルチオー２−メチルー１−オキソプ
ロピル）−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）クリシ
ン−１，１−ジメチルエチル　エステル１．６６．９（
０，００３３ｍｏｌｅ、収率８９％）を得た。

トランス−＋ｓ＋−Ｎ−（６−ペンゾイルチオー２−メ
チル−１−オキソプロピル）−Ｎ−（４−フェニルシク
ロヘキシル）クリシン−１，１−ジメチルエステル（１
，６０，！ｉ’、　０．００５２ｍ０１ｇ＞および飽和
酢酸／ＮＣＩ（２０ｄ、０℃で飽和）の浴液を室温で１
時間攪拌した。本浴液を減圧下で濃縮し半固体の残留物
を得た。勲水エーテルで研和後風乾し１．０９　、Ｖの
固型物を得た。イソプロパツールがら杓結晶し用乾後真
空下に６０”Ｇで乾燥し標記化合物０．９０　ｇ（０，
００２０ｒｌＬＯ１ｔ、収率６２．５％）：融点１８０
−１８１℃、〔α〕。−−４０６（Ｃ＝Ｑ、５．　Ｍｓ
ＯＨ）を得た。

元素分析値：Ｃ２，Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして計算値：Ｃ，
６Ｂ、３１　：Ｈ，６，６５：Ｎ、　３．１９実測値：
Ｃ，６８，３２：Ｈ，６，５８：Ｎ、　３．１１実施例
　■ 塩酸塩 攪拌した４−フェニルシクロヘキサン（３４，２６ｇ、
　０．２０　ｍｏｌｅ、　ｋｌｔｔ、　）のメタール（
２００ｒＩＬｌ）溶液に加温しながらグリシン−１，１
−ジメチルエチルエステル［９，１７ｇ、　０．０７　
ｍａｌｅ　　をメタノール（５０ｆｆｌｌ）に溶解〕を
滴加した。本溶液に分子篩Ｃ５９，３Ａ）を添加した。

本混合物を還流温度に加熱し６．０時間還流を実施した
。本混合物に追加分の分子篩（２ｇ、３Ａ）および５％
乾燥Ｐｄ／Ｇを加えた。本混合物（温めたまま）につい
てＰａｒｒ装置を用いて水素添加を１晩実施した。ｆ″
ｔｇを乾固するまで減圧下に濃縮した。ヘキサン（８０
０ｄ）を加えた後、固型物を集めた。この固型物をエー
テルに溶解し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３，水で洗浄後、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥した。ｆ液を飽和ＨＧｌ／エーテルで酸
性にした。沈殿した固型物を集め風乾しシス−異性体８
．０　ｇ（０，０２５ｒｎＯ１ｅ）　　を得た。

シス−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキンル）クリシン−
１，１−１メチルエチル　エステル・塩酸塩［３，２６
＆、　０．０１ｒｎｏＬｅをａＨ２ｃｘ　２　（７５ｎ
ｉｌ　）に溶解〕の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄
し、Ｍｇ８０４で乾燥後ｔ４遇した。攪拌した本溶液に
トリエチルアミン（１，１１、！ｉｌ、　０．０１１　
ｍｏｌｅ）を加え、さらにその彼、（８１−３−−ｓン
ゾイルーβ−メチルブトイン酪酸・クロライド（２，６
７Ｌ　０．０１１　ｍｏｌｅ　）を滴加した。室７′島
で１６５時間攪拌を続けた。本浴液を２０％クエン酸、
水、飽和Ｎ　ａＨＣＯ３および水で洗浄後、Ｍｇ８０４
で乾燥した。ｒ液を城圧下で濃縮し油状の残留物＜４．
８９＞　　を得た。この粗油状物についてウォーターズ
”Ｐｒｏｐ５０Ｄ１を用い通常のシリカ層−にで酢酸エ
チル／ヘキサン（１２，５／８Ｚ５）を溶媒としてクロ
マトグラフィーを実施し４．１ｇの油状物を得た。

シス−（ｓ＋−Ｎ−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル
−１−オキソゾロピル）−Ｎ−（４−フェニルシクロヘ
ギシル）クリシン−１，１−ジメチルエチル　エステル
（４，１９，０，００８５ｍ、０ｌｅ）および飽和酢酸
／　ＨＧＩ！＜　２５ｍｌ、　（３°Ｃで飽和）の溶液
を室温で１．５時間攪拌した。本溶液を減圧下Ｖｃｅ縮
し油状の残留物を得た。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２に浴
解し、水で２回洗浄後ＭｇＳＯ４で乾燥した。Ｐ液を減
圧下ｌＬ濃縮し油状の残留物を得た。この油状の残留物
をエーテルに溶解稜さらにジシクロヘギシルアミンを加
えた。数日間放置後、固型物を集め風乾した。アセトニ
トリルから再結晶後、風乾し標記化合物５．１　＆　（
（３，００５ｍ、ｏｌ、ｅ、収率５９％）を得た。分析
用のザンゾルは、−）−１（分を室ｒＭ１で真空下に乾
燥し調製した。融漬１３５−１３７℃、〔α１２０＝　
−１７，３°　（Ｇ−０，５，ＭＣ０Ｈ）。

元素分析値：Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ４ＳＣ１゜Ｈ２３Ｎとし
て言ＩＷイ直：Ｃ，７１，５７：Ｈ，８，４４：Ｎ、　
　４．５１実測イ’、ｅ：、　：　Ｇ、　　７１．９６
：Ｈ，８，０４：　Ｎ、　　４．４１実施例　■ 窒素ガス下に実施例ＩＩ　（１３１の化合物（１，０，
？。

０．００２３　ｍ、０１ｅ）　　および１０ｍ１の水の
混合物り・撹拌しさらに水浴中で冷却した。アンモニア
水（ＩＣｌｍｇ、シ：鷺）を加えた後室温で１８時間攪
拌した。

生じた沈殿物を１２過して除いた。′１４液をクロロホ
ルム（７Ｘ５０ｍ、ｌで抽出した。その後、水層を冷却
し、さらしこ濃ＨＧｅ　ｒＰＨ−１に酸性化した。

沈殿した生成物を１−めた。本生成物についてシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーによりＣ１−１Ｃ１−１
０１３ｉ　（１８；　１）を溶媒にしさらに精製した。

カラムでの所望する分画な集めさらに濃縮し油状物を得
、さらにエーテル処押ニより再結晶し、融点１２５−１
ろ０℃の生成−〇、［］６９ｇ（収率９６％）を得た。

特許出願人　　ノーウィッチ・イートン・ファーマシュ
ーテイカルス・ （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式の化合物。 （式中Ｒは水素またはアルキル基であり；ＤＣＨＡはジ
   シクロヘキシルアミン以外は無であり；さらにＲ１は水
   素またはベンゾイル基である） ２、トランス−（６−ペンゾイルチオー１−オキソゾロ
   ぎル）　−Ｎ　−（４−フェニルシクロヘキシル）グリ
   シンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、トランス−ｆＳｌ−（−１−Ｎ　−（３−ベンゾイ
   ルチオ−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｎ−（４
   −フェニルシクロヘキシル）クリシンテする特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ４　シス−（８１Ｎ−（３−ベンゾイルチオ−２−メチ
   ／Ｌ／−１−オキソゾロピル）−Ｎ−（４−フェニルシ
   クロヘキシル）クリシン・ジシクロヘキシルアミン塩で
   ある特、ｖ（′請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、Ｎ−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−Ｎ
   　−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）グリシ
   ンである特許請求の範囲第１頓に記載の化合物。