JPS5970660A - プロピオン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、プロピオン酸誘導体に係るものである。更
に詳しくは、式 〔式中Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示す。〕 で示されるプロピオン酸誘導体に関するものである。

の予防乃至は治療用薬剤としての用途が期待される物質
である。

本発明に依って提供される化合物は、次のようにして合
成される。即ち、 〔式中Ｒ３は水素原子または低級アル、キル基を、Ｒ２
は低級アルキル基を示す。〕 ここにおいて、０−ブロモチオフェノールとｐ−メトキ
シフェニルグリジッド酸エステルとの反応は適宜溶媒中
室温で混合攪拌することによって行われる。

カくシて得られたラセミ体りロビオン酸エステル誘導体
は加水分解されラセミ体プロピオン酸誘導体となる。加
水分解は次のようにし２て行われる。即ち、核エステル
を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
化合物水溶液と加熱攪拌することによって行われる。

次いで、塩酸、硫酸など無機酸で酸性にすればう七ミ体
プロピオン酸誘導体を得ることができる。

か＜　Ｌ、て得られたラセミ体プロピオン酸誘導体は光
学活性な分割試薬と共に適宜溶媒中反応させ光学分割さ
せる。ここにおいて用いられる′分割試薬の例としては
シンコニジン、シンコニン、キニーネ、キニジン、スト
リキニーネ、プルシンなどが挙げられ、また使用される
溶媒の例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、ジメチルセロソルブまだは、これとアセト
ン、トルエン、ベンゼン、メチルエチルケトンなどとの
混合溶媒などが挙げられる。

かくして得られた光学活性なプロピオン酸誘導体の光学
活性な分割試薬との塩体も薬理活性を示す。また、この
化合物を常法に従って、酸処理すると光学活性なプロピ
オン酸誘導体に変換することができる。

かくして得られた光学活性なプロピオン酸誘導体は、通
常行われる低級アルコールとのエステル化方法、即ち、
触よ媒を使用する直接法又は反応性誘導体を用いる方法
によって光学活性なプロピオン酸エステル体に導かれる
。

または、光学活性な分割試薬との塩体をアルコール溶媒
中塩酸、硫酸などの鉱酸と加熱することによっても造ら
れる。

次に本発明によって得られる化合物について血小板凝集
抑制作用の有無を次の方法で調べた。即ち、ウサギ−血
液から得たＰＲＰ（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌ
ａｓｍａ’）をＰ　Ｐ　Ｐ　（ｐｌａｔｅｌｅｔｐｏｏ
ｒ　ｐｉ’ａｓｍａ）　　で血小板数５０万個／−に調
整したものに本発明化合物の一定量を加え、次いで血小
板凝集剤（ＡＤＰ１０％Ｍ又はコラーゲン２０　５’／
＊／）を加えて、凝集が阻害される程度を調べだ。結果
は次の通りであった。

抑制率（％） 化合物　　ｆＭ７９１Ｍ　　　対ＡＤＰ　　　対コラー
ゲン実施例１ｌ−（（）　　　　５０３　　　　　　　
　　　　．１０実施例２−（ハ）　　　５０３　　　　
３０　　　　　６２．６実施例３　　　　　５０３　　
　　　４３　　　　　１実施例１ （イ）　０−ブロムチオフェノール２’８０Ｐ１）−メ
トキシフェニルグリシド酸メチルエステル３２３、９　
Ｐ乾燥アセトニトリル２８０　ｍｌの混合物をＡ５Ｃに
て６６時間攪拌した。冷却後析出結晶をＰ取しメタノー
ルで洗浄し７て、（至）−エリスロー２−ヒドロキシ−
３−（ｐ−メトキシフェニル）−３−（０−ブロムフェ
ニルチオ）−プロピオン酸メチルエステル３４５．４１
（収率５８，７％）の白色結晶を得た。

ｍ、ｐ、　　１３２〜３Ｃ ＩＲｔＭ−、”　　：　　３５００（ＯＨ）　　１７３
０（−ｃステル’）１６１０（ベンゼン環） ＮＭＲ詩い：　３．３６（ＩＨ，ｄ、ＯＨ）　３．５３
＋３Ｈ。

ｓ、Ｃｏ０ＣＨ３）　　３．６Ｂ（３Ｈ，ｓ、０Ｃｆｉ
４．３５〜４．６Ｃｍ）、４．６９（ｄ）（ＩＨ、Ｃ２
−Ｈ。

ｌ　Ｈ、０，−Ｈ） （ロ）＠３−エリスロー２−ヒドロキシー３−（ｐ−メ
トキシフェニル）−３−（０−ブロムフェニルチオ）−
フロピオン酸メチルエステル３６０ｙ−，９’５％水酸
化ナトリウム４５．７８１、水８５０ゴ、トルエン５８
０ゴの混合液を７０Ｃ前後で１時間攪拌したρ熱時６Ｎ
−塩酸１９６ｍ１を加えた後、室温まで攪拌冷却し続い
て１．５時間氷水冷却で攪拌した。析出結晶をＰ取し水
洗乾燥して（ト）−エリスロー２−ヒドロキシ−３−（
ｐ−メトキシフェニル）−３，−（０−７’ロムフエニ
ルチオ）−フロピオン酸３３９．７　Ｐ　（収率９７．
８％）を得た。

ｍ、ｐ、　　　１６３〜４Ｃ ■）（ｍ−”　：　　３５５０（ＯＨ）　　２６２５＋
カルボン酸０Ｈ）１７２０　（カルボン酸Ｃ−〇）　　
１６０５’、１５１０（ベンゼン環） ＮＭＲｇ♀圀Ｏニへ：　３．６５　（３Ｈ、ｓ　、ＯＣ
Ｈ３）　　４．３’５（ｄ）４．８１　（ＩＨｃ２−Ｈ
、Ｉ　ＨＧ、−Ｈ）実施例２ （イ）ｆ３３−エリスロー２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフェニル）−３−（０−ブロムフェニルチオ）
−フロピオン酸７５．シンコニジン５９、４３５１−　
、クロロホルム３３８　譚／の混合物ヲ１時間加熱還流
した。反応混合物を６時間氷水冷却攪拌した後、析出結
晶を戸数し、クロロホルム７５ｍ１で洗浄り、て（→−
エリスセー２−ヒドロキシー３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−３−（０−ブロムフェニルチオ）−フロピオン酸
シンコニジン塩りロロホルム付加体６０．０４！ｉ＋−
（収率７６．９％）の白色結晶を得た。メタノールで再
結晶すわばクロロホルムを放出し←）−エリスロー２−
ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）−３−（０
−ブロムフェニルチオ）−プロピオン酸シンコニジン！
３９．６８Ｐ（収率５９７％）の白色針状晶を得た。

ｍ−９，２０３，５〜２０４．ｔｌ’ 〔α〕７２５＝−１４８．４°（ｃ＝ｉ、ｏ　　クロロ
ホルム）ＩＲｔ−−”　：　３４３０　、３０７０　（
ＯＨ）、　２６５０　（−能）。

１６１０（カルボキシレート−ｃｏｏ−）９）丁方先の
クロロホルムｆＰ液を濃縮し、残渣ｙメタノール６８５
厘ｌ硫酸２５．９９−を加えた後５時間加熱還流した。

反応混合物を３時間氷水冷却攪拌した後、析出結晶を１
戸数しメタノール５０　ｍｌで洗浄して（至）−エリス
ロー２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）−
３−（０−ブロムフェニルチオ）−プロピオン酸メチル
エステル１７．３３　Ｐの白色結晶を回収した。

ｍ、ｐ、ＴＬＣ，ＩＲ，ＮＭＲは実施例１と完全に一致
し７た。

ＣＬ＋、）　　メタノールＰ液を減圧濃縮し残渣にベン
ゼン。

水を加え均一溶液とした。ベンゼン層を分取しさらに二
度水洗を行ない箱型炭酸ナトリウム水溶液洗浄、水洗浄
乾燥後ベンゼンを溜去して、２９、４４　Ｐの白色結晶
を得た。インクロビルアルコールカラ再結晶シ（＋）−
エリスロー２−ヒドロキシー３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−３−（０−ブロムフェニルチオ）−フロピオン酸
メチルエステル２６．３５　Ｐ　（収率８７．０％　回
収したエステルを控除し７て）の白色針状晶を得た。

ｍ−１）＝　　　８４〜５Ｃ 〔α〕各４＝＋１３２．７°（０＝１．０　　メタノー
ル）工Ｒａｌ−１：　３５００（ＯＨ）　　１７．３０
（ニスｙルｃ＝ｏ）１６１０（ベンゼン環） ＮＭＲＩ　平：：’　　：　　３．０〜６．５（ＩＨｂ
ｒｏａｄ　　ＯＨ）　　３．５５（３Ｈ。

Ｓ、Ｃ００Ｃ桟）　３．７０（３Ｈ’、ｓ、○Ｃ）４　
）４．３〜４．６５（ｍ）　　４．７ｏ（ｄ）　　（Ｉ
ＨＣ，−Ｈ。

１ＨンＨ） 実施例ろ ←）−エリスロー２〜ヒドロキシ−ろ−（ｐ−メトキン
フェニル）−３−（０−フロムフエニ／ｌ／　−ｆ−オ
）−プロピオン酸シンコニジン塩ろ２．６６　Ｖ−をメ
タノール１８０　ｍｌに懸濁し硫酸９８９１を加えた後
５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し残渣にベ
ンゼン水を加え均一溶液とした。ベンゼン層を分取シ５
、さらに二度水洗を行ない箱乗炭酸ナト１７ウム水溶液
洗浄、水洗浄乾燥後ベンゼンを溶去Ｌ７て、１８．７２
５’の白色結晶を得た。イソプロピルアルコールかう再
結晶シ、（→−エリスロー２−ヒドロキシー３−（ｐ−
メトキシフェニル）−３−（０−プロムフェニルチ、１
−）−フロピオン酸メチルエステル１７．　、！ｌ　１
！１ｌ−（収率９１．３％）の白色針状晶を得た。

ｍ、ｐ、　　８４〜８５Ｕ 〔６３名４−−１６４．０°　（Ｃ＝１．０　　メタノ
ール）ＩＲｎ−１：３５００（ＯＨ）１７３０（エステ
ルＣ＝Ｏ）１６１０（ベンゼン環） ＮＭＲｇ’４Ｆ１ｇ桧３．［］〜３５　（１Ｈｂｒｏｏ
ｄ　ＯＨ）　３．５５（３Ｈ。

ｓ、ｃｏｏｃ八　）３．７０ｒ３Ｈ，ｓ、○Ｃｌ−４）
４．３〜４６５（ｍ）　４．７０（ｄ）（ＩＨＣ，、−
Ｈ。

ＩＨＱ、−Ｈ） 出願人　帝国化学産業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で示されるプロピオン酸誘導体 〔式中Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示す。〕