JPS597120A - 血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下剤に関するものである。

本発明において、有効成分として用いられる化合物は下
記一般式（１）で示される。

上記一般式（１）中ｍは７〜３の整数を示し、ｎは、２
〜乙の整数を示す。Ｒはピリジル基、ビリビジニル基、
ピラジニル基またはピリダジニル基を示す。これらのピ
ペラジニル基との結合位置は限定されない。

またピペラジニルアルコキシ基のジオギシベンゼン環上
の置換位置もとくに限定されない。

以下この化合物の製造方法を説明する、この化合物は下
記一般式（ＩＩ） （上記一般式中、ｍ、ｎは一般式（１）におけるｍ。

ｎと同義であり、又は・・ロゲン原子を示わす。）で示
される（）・ロゲノアルコキシ）アルキレンジオキシベ
ンゼン類と下記一般式（ＩＩＩ）（上記一般式中Ｒは一
般式（１）ＫおけるＲと同義である。）で表わされるピ
ペラジン類との反応により得られる。

＊り、（ハロゲノアヘコキν）アルキレンジオキシベン
セン類とピペラジンを反応して得られる下記一般式　（
Ｎ） （上記一般式中ｌ０１ｎは一般式（１）におけるｍ。

ｎと同義である。）で示される（ω−ピペラジニルアル
コキシ）アルキレンジオキシベンゼン類と下記一般式（
Ｖ） Ｒ−１・・・・・（Ｖ） （上記一般式中、Ｒは一般式（１）におけるＲと同義で
あり、又はハロゲン原子を示す。）で示されるハロゲノ
化合物との反応によっても得られる。

（ハロゲノアルコキシ）アルキレンジオキシベンセン類
とピペラジン類とはそれぞれ／：／で反応するが通常ピ
ペラジン類を過剰に使用する方が反応が円滑に進行する
。とくにピペラジンと反応させる場合には副生成物を少
くするために過剰に使用する方が良い。従ってピペラジ
ン類）！、（ハロゲノアルコキシ）アルキレンジオキシ
ベンゼン類１モルに対して７〜７０モル使用される。

また、一般式（ＩＶ）で示される（ω−ピペラジニルア
ルコキシ）アルキレンジオキシベンゼン類と一般式（Ｖ
）で示されるハロゲノ化合物を反応させる場合には、ハ
ロゲノ化合物は（ω−ピペラジニルアルコキシ）アルキ
レンジオキシベンゼン畑７モルに対して、７〜３モル使
用される。

反応は無溶謀でも十分進行するが、反応な円滑に進める
ために、不活性溶媒を用いてもよい。

ｋ４　ｕｋとしそは水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、低
級アルコールまたはこれらの二種以上の溶媒の混合物が
用いられる。

反応温度は特に限定されないが通常室温から１１０℃で
ある。

反応時間は反応温度及び原料の反応性、溶媒の種類によ
り異なるが通常７０分から２０時間の範囲である。

また反応により生ずるハロゲン化水素を捕集して反応を
促進させるために、塩基類を添加してもよい。塩基類と
しては、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無＋／
Ａ塩類、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級有機ア
ミン類等である。その使用口、はピペラジン類７モルに
対して通常／−ｊモルである、 望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後過剰のア
ｉ７類及び溶媒を蒸留あるいは水洗により除き、水酸化
ナトリウムあるいは水酸化カリウム等の強塩基水溶液を
加え、遊離の（ピペラジニルアルコキシ）アルキレンジ
オキシベンゼン類とし、その後エーテル、クロロホルム
、ベンゼン、トルエン等の溶媒で本化合物を抽出する。

さらに望ましい酸を加えて中和すると目的とする酸付加
塩が得られる。

一般式（１）で示される化合物の具体例を以下に例示す
る。

３−【コー〔ダー（，２−ピリジル）−７−ピベラジニ
ル〕エトキシ）−／、３−ベンゾジオキソール ｚ−（ａ−（亭−（４Ｉ−ピリジル）−／−ピペラジニ
ルアルコキシ〕−’ｅ３−ベンゾジオキソール ！−〔−一〔ダー（コービリばジニル）−７−ビベラジ
ニル〕エトキシ）−／、Ｊ−ベンゾジオキソール ｓ−（、ｚ−（ｐ−（，２−ピラジニル）゛−／−ピペ
ラジニル〕エトキシ３−　／、ｊ−ペンゾジオキソール ！−〔ノー（ｌｌ−（２−ピリダジニル）−／−ピペラ
ジニル〕エトキシ）−／、！−ペンゾジオキンール 以上の例示は一般式（１）に′Ｍ（・てｍ＝八へ＝コ、
ω−ピペラジニルアルコキシ基の置換位置がｌ。

３−ベンゾジオキソール環上の３位の場合であるが１例
示した化合物のそれぞれに対応するｎか３〜６の化合物
もすべて上記化合物として例示される、 グー〔−−「クー（ノーピリジル）−／−ピペラジニル
〕エトキシ〕−へ３−ペンゾジオキソール クー〔−一〔クー（クーピリジル）−７−ピペラジニル
〕エトキシ）−／、Ｊ−ベンゾジオキソ−Ａノ クー〔λ−〔クー（，２−ピリミジニル）−／−ピペラ
ジニル〕エトキシ）−／、ｊ−ベンゾジオキソール クー〔λ−〔ｌ−（ノーピラジニル）−／−ピペラジニ
ル〕エトキシ）　−ｉ、３−ベンゾジオキソール グー〔−一〔クー（ノーピリダジニル）−７−ピペラジ
ニル〕エトキシ）−／、ｊ−ベンゾジオキソール 以上の例示は一般式（１）においてｍ＝７、ｎ＝、２、
ω−ピペラジニルアルコキシ基の置換位置が／。

３−ベンゾジオキソール環上のダ位の場合であるが、例
示した化合物のそれぞれに対応するｎが３〜乙の化合物
もすべて上記化合物として例示される。

Ａ−（−−（クー（ノービリジル）−／−ピペラジニル
〕エトーシ）　−／、４Ｉ−ベンゾジオキサン Ａ−（Ｊ−［クーーダービリジル）−／−ピペラジニル
］エトキシ）　−／、４１−ベンゾジオキサン ４−（Ｊ−（弘−（２−ピリミジニル）−ｌ−ピベラジ
ニル〕エトキシ）−’、＋−ベンｌジオキサン ６−〔ノー〔クー（ノーピラジニル）−／−ピペラジニ
ル〕エトキシ）　−／、弘−ベンゾジオキサン ｔ、−（ａ−［クー（ノーピリダジニル）−１−ピペラ
ジニル］エトキシ）−ｉ、４Ｌ−ベンゾジオキサン 以上の例示は一般式（１）においてｍ＝Ｊ、ｎ＝コ、ω
−ピペラジニルアルコキシ基の置換位置力／。

クーベンゾジオキサン環上の６位の場合であるが、例示
した化合物のそれぞれに対応するｎが３〜乙の化合物も
すべて上記化合物として例示される。

、ｔ−（２−（弘−（，２−ピリジル）−／−ピペラジ
ニル〕エトキシ）−／、４１−ベンゾジオキサン ｚ−（＝−〔クー（４！−ピリジル）−／−ピペラジニ
ル〕エトキシ）−／、Ｑ−ペンツジオキサン ｓ−（λ−〔クー（ノービリミジニル）−／−ピペラジ
ニル〕エトキシ）　−／、４Ｉ−ベンゾジオキサン ！−〔ノー〔グー（，２−ピラジニル）−７−ピペラジ
ニル〕エトキシ）−／、４１−ベンゾシオキ”ナン ！−〔−一〔クー（２−ピリダジニル）−７−ピペラジ
ニル〕エトキシ）　−／、４ｔ−ベンゾジオキサン 以上の例示は一般式（１）においてｍ＝２、ｎ＝λ、ω
−ピペラジニルアルコキシ基の置換位置が／。

クーベンゾジオキサン環上の３位の場合であるが、例示
した化合物のそれぞれに対応するｎが３〜乙の化合物も
すべて上記化合物として例示される。

／−（ノー〔クー（ノービリジル）−／−ピペラジニル
〕エトキシ）−３，Ｗ−トリメチレンジオキシベンゼン ／−（，２−（弘−（弘−ピリジル）−ノーピペラジニ
ル」エトキシＪ−Ｊ、４Ｉ−）リメチレンジオキシベン
セン ／−［λ−〔亭−（−一ビリｉジニル）−／−ピペラジ
ニル〕エトキｖ）−ｉ、ａ−トリメチレンジオキシベン
ゼン ／−〔ノー〔グー（λ−ピラジニル）−／−ピペラジニ
ル〕エトキシ）−３，ａ−トリメチレンジオキンベンゼ
ン ／−〔ノーＣｙ−（Ｊ−ピリダジニル）−／−ピベラジ
ニル〕エトキシ）−３，ＩＩ−）リメチレンジオキシベ
ンゼン 以上の例示は一般式（１）においてｍ＝ｊ、ｎ＝＝、２
、トリメチレンジオキシ基の置換位置が３位および１位
の場合であるが、例示した化合物のそれぞれに対応する
ｎが３〜乙の化合物もすべて上記化合物として例示され
る。

／−〔コ〜〔グー（，２，−ピリジル）−／−ピペラジ
ニル〕エトキシ）　−’＋３−　トリメチレンジオキシ
ベンセン ／−〔ノー〔クー（グーピリジル）−／−ピペラジニル
」エトキシ）−’、３＝　）リメチレンジオキシベンゼ
ン ／−〔−一〔グー（２−ピリミジニル）−／−ピペラジ
ニル〕エトキシ〕−一、３−トリメチレンジオキシベン
ゼン ／−〔λ−〔グー（２−ピラジニル）−／−ピヘラシニ
ル〕エトキシ〕−２＋３−　ト）メチレンジオキシベン
ゼン ／−〔ノー（ｙ−（，２−ピリダジニル）−７−ピペラ
ジニル〕エトキシＪ−２，ｊ−トリメチレンジオキシベ
ンゼン 以上の例示は一般式（１）においてｍ＝ｊ、　ｎ＝コ。

トリメチレンジオキシ基の置換位置がコ位および３位の
場合であるが、例示した化合物のそれぞれ妊対応するわ
が３〜Ａの化合物もすべて上記化合物として例示される
。

また上記化合物の酸付加塩も本発明に係る有効成分とし
て用いられる。付加塩として用いられる酸としては、塩
化水素酸、シュウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無
機酸、酢酸、コ・・り酸、アジピン酸、プロピオン酸、
酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、
安息香酸、　　）ルエンスルホン酸、メタン′スルホン
酸等の有機酸が挙げられる。

上記化合物の中で特に血圧降下剤として効果の強い化合
物は一般式（１）の１１が２〜＋、Ｒが２−ピリジル基
、−一ビリｉジニル基、ノーピラジニル基の場合である
。

本発明に係る薬剤はいかなる方法でも投与できるが、好
適には以下のような方法が実施される。

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口四与もまだ経口投与も５Ｊ能である。

投与量は患者の年令、健康状態、休止、同時処理がある
ならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等により
決定される。

一般的に有効成分の７日投与鼠は０９７〜１００ｍ９７
　Ｋｙ体重、通常７〜３０〜／沖体重であり、７回ある
いはそれ以上投与される。

経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、エリキシ
ル剤等の形体で、また非経口投与の場合は液体あるいは
懸濁等の殺菌した液状の形体で用いられる。上述の様な
形体で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない
成剤的担体が組成に含まれ得る。

固体担体の例としては通常のセラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなし妊錠剤化、粉末包装される。

これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に３〜９３％、
好ましくは２３〜９０％重蝙の有効成分を含む。

すなわちこれらの投与形式では５−ｓｏｏ電好ましくは
２に一２ｋ０■の有効成分を含有するのがよい。

液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油
、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、または合成の
油等が用いられる、また、一般に生理食塩水、テキスト
ロースあるいは類似のショ塘溶液、エチレンクリコール
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の
グリコール類が液状担体として好ましく、とくに生理食
塩水を用いた注射液の場合には通常０．左〜２０％、好
ましくは７〜７０％重量の有効成分を含むよう処する。

経口投与の液剤の場合、Ｏ，Ｓ〜／θ％重量の有効成分
を含む懸濁液あるいはシロップがよい。

この場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的ｉセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。

以下、実施例および試験例によって、さらに本発明な貯
、明する。

実施例／ ｇ−（ｙ　−７”ロモズトキシ）−／、、？−ベンゾジ
オキソール ＫＯＨ（／／ｌ／）を水（１０ｍｔ）　に溶解しｔ−ブ
タノール（／＆ｏｍｔ）を加えた溶液にＪ、ｌＩ−メチ
レンジオキシフェノール（−２−！ｉｅ＃）およびジブ
ロモブタン（ｙＯｒｇ）を加え、加熱還流下７時間攪拌
する。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を酢酸チェルで
抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ソーダで乾燥し
、溶媒を留去後減圧蒸留して、ｓ−（＋−プロモクトキ
ν）−／、３−ベンゾジオキソール（ｌＩｔｙ、収率り
７％、沸点／３！ｆ’Ｃ／　／　ｍ　Ｈｌｌ　）を得る
。

同様の方法によって種々のω−ブロモアルコキシアルキ
レンジオキシベンゼン誘導体を得た。

実施例コ ール３塩酸塩 Ｓ−（＜Ｚ−ブロモブトキシ）−ｉ、ｓ−ジオキンール
（、！＃）をｐＭＦ（／、ｔｍｔ）に溶解し、Ｎ−（２
−ピリジル）ピペラジン（／、ｊ　、？　）およびトリ
エチルアミン（／、／　＃　）を加え、室温下−夜装置
する。反応終了後、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
で抽出する。抽出液は一度飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ソーダで乾燥する。

溶媒を留去後、残渣をアルコール−ニーグルに溶解し１
．２０％塩化水素／エタノールを加え、析う 出した結晶を坊取し、さらにエタノールより再結晶する
ことによって、目的とする’ｓｒ−〔ｑ−〔ｔｔ−（２
−ピリジル）−／−ピペラジニル〕ブトキン）−／、３
−ベンゾジオキソール３塩酸塩（２，／、ｉ、７Ａ％収
惠）が得られる。

本化合物の物性を表−／の４３の欄に示す。

以下同様な方法で化合物を製造し、得られた化合物の物
性を上記化合物と併せ表−／の／ｆ６／、コ、３．７、
ｔｌり、１０．／／　の欄に示す。

実施例３ ｓ−（ａ−（／−ピペラジニル）ブトキシ〕−／、３−
ペンゾジオキンール 無水ピペラジン（ｌｆｆｇ）を水（−２０Ｍ　）および
ジメチルホルムアばド（／　ｏ　ｏ　ｍ／−）に溶解し
、５−（ｌＩ−ブロモブトキシ）−ｉ、３−ペンエーテ
ルで抽出する。

エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾
燥後溶媒を留去し、減圧蒸留して、３−（４＝−（／−
ピペラジニル）ブトキシ］−／、３−ペンゾジオキンー
ル（／２．！ｒｊｉ、ｇ２％収藁、沸点／ｇＱ−３°Ｃ
／７１１ｍ１　を）を得る。

同様の方法で、ｔ　−ｒ　−？　−（／−ピペラジニル
）プロポキシ）　−ｉ、３−ベンゾジオキソール（沸点
／７！ｒ−／１０℃／／ｍＨ１ｌ）を得た。

実施例り ｓ−（クー〔グー（ノーピリｉジル）−／−ピペラジニ
ル〕ブトキシ）−／、ｊ−ベンゾジオキソール塩酸塩 ｊ−（ＩＩ”−（／−ピペラジニル）ブトキシ−／、３
−ベンゾジオキソール（／、！；　、？　）をジメチル
ホルムアミド（／、ｔｍｔ）に溶解し、λ−クロロビリ
ごジン（６，ｔθ■）およびトリエチルアミン（７ｇ）
を加え室温下、２０時間反応する。

反応終了後水を加え酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥後
、溶媒を留去し、残液をエタノールに溶解し１．２０％
ＨＯ１／エタノールを加え、析出する結晶を戸数する。

これをエタノールから貴重）を得る。本化合物の物性な
表−／のＩＩ６りの欄に示す、 以下同様の方法で表−７の／１６よ、乙の化合物を製造
し、その物性を表−／に示す。

Ｊｌｉ　　　ｍ　　　ｎ　　　Ｒ付加塩　融点（℃）２
　　　／　　　ｊ　　　Ｉ　　　　＃　　　　ＪＪｊづ
Ｊ／　　　　　　４Ｉ＃　　　　　　　　Ｉ　　　　　
　　　　コ３３−９ｊ／ｊ＃＃　　　　　　　　コ０４
Ｉ−６タ　　　　　　　　Ｊ４１１１／９４−タ１０　
　　／　　　ル　　＃＃／？ｊ−！ｒ元素分析（０，Ｈ
ｌＭ） 計算値；実験値 ダタ、！０，１ｊ、、ｔ４１、　　　？、４２Ｉ　４Ｉ
り、Ｊｔ、！、ダ／、　　　ｔ、Ｓｔｇｏ、Ａ２　　ｚ
、ｔｉ、　　９，３２１　　！０．３ｋ、　！、デ０１
　　　タ、／／ｋ１．４１１．　　４．０’／、　　　
？、０匂　　！ｒ／、７９、　　Ａ；、９／、　　　　
？、／Ｊ４１、ｔ、　４１１、　　ｋ、ｌ、２．　　　
／／、１１ｇ　　’Ｉ１．７ｔ、　　　！、り３、　　
／１，０２ダダ、λに、　　！、ｊり、　　／／、４ｔ
１３　　　ダ３．？？、　　！、３ｉ、　　　ｉ／、５
ｓ４Ｉｊ、ダグ、ｊｔ、Ａス／／、／ｋｇダｊ、Ｊλ、
！、ダｔ、／／、１０！／、ＡＩ、　　４，０り、　　
？、ＯダＳ　　ｋｌ、に／、　３．Ｉ３、　　？、／り
まλ、１り、　　　１．３／、　　　　１．りｆｊ　　
　１２．ＩＩ、　　Ａ、ｉ、　　　　ｔ、ざダ１３．４
／、　　　Ａ、ｊダ、　　　　ｔ、！１３Ｉ　　！？Ｊ
、　　クク、　　　６．３よ、　　　　ｔ、Ａ１１、基
／、ｌ、、に亭、　ｔ、！３！１３．１０．６．４３、
　ｔ、４！７＃、４ｇ、　Ａ、０９，９．０ダ１ｊ／、
ダグ、６．７？、　？、／３試験例／ 本発明に係る薬剤の血圧降下作用を以下の方法で検討し
た。

すなわち、動物は自然発症高血圧ラット（ＢＨＲ）（３
ｔ）０〜３７０９．ｊ　〜７月令）を用いエーテル麻酔
下に尾動脈より挿入したカテーテルにより、無麻酔下で
載面的に血圧および心拍数を測定し、薬物投与前の平均
面出および心拍数を求めた後、７時間ごとに薬物を３．
１０．　　′″ｉ３０　ｆｆ１ｙ／Ｋｐ　　を経口投与
し、降圧作用を判定し、　　　１投与前値からの降丁毘
で表わした。

鵠 結果を表−２に示す。

また、急性毒性値（ＬＩ）＋ｏ　）はマウスを用い、Ｌ
ｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　　法により
算出し、その結果を表−一に示す。

本発明に係る薬剤は表−２に示す如く等しく、急性毒性
も弱く、楽効の発現量を考゛慮すれ＋ｉ非常に安全性の
商い薬物であると推測される。

米 来 ！ｌ！り　　　　暮　　　鵠　　　＼ ＼ １８３−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（１） （上記一般式中ｍは／〜３の整数、ｎはコ〜ｔの整数を
   示し、Ｒはピリジル基、ピラジニル基、ビリばジニル基
   まだはビーダシニル基を示す。） で表わされる（ω−ピペラジニルアルコキシ）アルキレ
   ンジオキシベンセン類又はその酸付加塩を有効成分とす
   る血圧降下剤。