JPH06501487A

JPH06501487A - 中枢神経系剤としての置換ピペラジン

Info

Publication number: JPH06501487A
Application number: JP4502239A
Authority: JP
Inventors: グラーゼ，シエリー; ハエン，フアン・カーロス; スミス，セアラ・ジエイン; ワイズ，ロレンス・デイビツド
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1990-11-05
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1994-02-17
Anticipated expiration: 2015-07-12
Also published as: US5270312A; WO1992007832A2; ES2084996T3; DE69116378D1; DK0556329T3; JP3064418B2; WO1992007832A3; CA2094703C; AU9061991A; EP0556329A1; GR3019490T3; ATE132855T1; EP0556329B1; DE69116378T2; AU645873B2; CA2094703A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】中枢神経系剤としての置換ピペラジン発明の背景本発明は医薬剤として有用な新規置換ピペラジンおよびその誘導体、それらの製造方法、該化合物および医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物並びに該医薬による治療の方法に関する。本発明の新規化合物は中枢神経系剤である。さらに詳しく云えば、本発明の新規化合物はドーパミン作用性剤である。

ＥＰ　Ｏ２１１４５，７Ａ２には鎮咳／Ｉ！痛性質性質する式。

〔式中Ｒは水素、ハロ、Ｃ５〜、−アルキルオキシ、ヒドロキシまたはフェニルであり１ｍは２または３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはＣ１〜８−アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が相異なる炭素原子上で置換されている場合にはＲ３とＲ４は一緒になって２価基−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成することができ：Ｒ５は（アリール）　Ｃ２−６−アルケニル、（アリール）　Ｃ２−６−アルキニル、（アリール）（ヒドロキシ）　Ｃ１−６−アルキルまたは（アリール）（オキソ）Ｃ７〜、−アルキルである〕で表される化合物。

ｎ−オキシド形態：およびその医薬的に許容しつる酸付加塩および可能な立体化学異性形態が開示されているっＧＢ　１０５５５４８号には抗潰瘍活性を有する式〔式中Ｒは非置換フェニルであるか、またはメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（低級アルカノイル）アミノまたは低級アルコキシルにより置換されているフェニルを表し：そしてＡはＣ１〜４−アルキルであってＡ′がＣＩ〜４−アルキル、ベンジル、クロロベンジルまたはジメトキシベンジルであるか、またはＡとＡ′が隣接窒素原子と一緒になって以下の複素環式環・ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−フェニルピペリジノ、４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−ベンジルピペラジノ、Ｎ′−フェニルピペラジノ、Ｎ′−クロロフェニルピペラジノ、Ｎ′−トリルピペラジノ、Ｎ′−メトキンフェニルピペラジノ、Ｎ’−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（β−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（β−プロピオニルオキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−力ルベトキシピペラジノ、ヘキサメチレンイミノおよびヘプタメチレンイミノの１種を形成するかのいずれかである；が但しＲがフェニル、ｐ−メトキンフェニル、０−またはｐ−ニトロフェニルまたは。− Ａ′ またはジエチルアミノを表さない〕で表される化合物。

およびそれらの酸付加塩特に生理学的に無毒な陰イオンを含有する塩が開示されている。

前記の参照文献は本発明化合物の構造変化の組合せまたは後述のドーパミン作用性剤としてのそれらの使用のいずれをも教示していない。

発明の概要従って本発明は下記式Ｉ〔式中、ｎは２．３または４の整数であり：＾ｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール（ここで該置換基は下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、 −Ｎｌ’１−Ｃ−Ｒ（ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のへテロ原子を含有する５−または６−員へテロ芳香族環である）、 −ＮＨ−ＳＯ，Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または”’Ｎ−（ＳＯＪ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）からなる群より選択される）、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有する５−または６−員へテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −Ｎト５ｏ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている５−または６−員へテロ芳香族環、ＮＳＳおよび０から選択されるヘテロ原子１個以上を含有する８−１９−または１〇−員へテロ芳香族二環式環、またはＮ、Ｓおよび０から選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −ＮＨ−３ｏ□Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯＪ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている８−１９−または１０−員へテロ芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医薬的に許容しつる酸付加塩〔但し、Ａｒ２が３−ピリダジニルである式■の化合物を除外する〕を提供する。

ドーパミン作用性剤として、式Ｉの化合物は精神分裂病のような精神病治療用の抗精神病剤として有用である。

それらはまた抗高血圧剤として有用でありかつドーパミン作用活性化に応答する疾患の治療用にも有用である。

すなわち、本発明のその他の態様は式Ｉの化合物による過プロラクチン血症関連の病状例えば乳汁漏出症、無月経症、月経上の疾患および性障害並びにいくつかの中枢神経系疾も例えばパーキンソン病、ハンチングトン舞踏病およびうつ病の治療を包含する。

本発明のさらに別の態様は前記治療法において有効量の式■の化合物を単位剤形で投与するための医薬組成物である。

最後に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法を意図する。

発明の詳述式１の化合物において、“低級アルキル”の用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味し、例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等がある。

“アリール”の用語は芳香族基を意味し、それはフェニル基であるかまたはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、オロメチルまたは５−または６−員の後記で定義されるヘテロ芳香族環である）　、−ＮＨ−３ｏ、Ｒ（ここでＲは低級アルキル、トリフルオロメチル、または５−または６−貝の後記で定義されるヘテロ芳香族環である）または−Ｎ−（ＳＯＪ）ｚ　（ここでＲは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは５−または６−員の後記で定義されるヘテロ芳香族環である）から選択される置換基１〜４個によって置換されているフェニルである。

“５−または６−員へテロ芳香族環”は以下に限定されるものではないが、２− １３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、２−１４−または５ −イミダゾリル、２−１４−または５−チアゾリルからなっていて、それらは置換されていないかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルルキル、トリフルオロメチルまたは “５−または６−貝へテロ芳香族環“について前述された５−または６−員へテロ芳香族環である）　、−ＮＨ−９ＯＪ　（ここでＲは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは５−または６−員へテロ芳香族環”について前述された５−または６−員へテロ芳香族環である）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）、（ここでＲは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは“５−または６−員へテロ芳香族環”について前述された５−または６−員へテロ芳香族環である）によって置換されている。

“８−１９−または１〇−員へテロ芳香族二環式環“は以下に限定されるものではないが、２−１３−２４−１５−１６−または７−インドリル、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チェニル、２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、２−１３−１４−１５−１６−または７−　（１，８）ナフチリンニルからなっていて、それらは置換されていないかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルルキル、トリフルオロメチルまたは“５−または６−員へテロ芳香族環” について前述された５−または６−員へテロ芳香族環である）　、−Ｎｉｌ−Ｓｏ！Ｉｌｌ　（ここでＲは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは“５−または６−員へテロ芳香族環”について前述された５−または６−員へテロ芳香族環である）または−Ｎ（ＳＯＪ）ｚ　（ここでＲは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは５−または６−員へテロ芳香族環”について前述された５−または６ −員へテロ芳香族環である）によりて置換されている。

“低級アルコキシ”および“チオアルコキシ”は“低級アルキル”について前述された定義を有する１〜６個の炭素原子からなるＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。

“低級アシルオキシ“は“低級アルキル”について前述さルキルである。

“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

“アルカリ金属”は周期律表のＩＡ族の金属であり、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等である。

“アルカリ土類金属”は周期律表のＩｒＡ族の金属であり、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウム等である。

“貴金属“は白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等である。

式Ｉの化合物の医薬的に許容しつる酸付加塩は無毒性の無機酸例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩並びに無毒性の有機酸例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される塩を包含する。すなわち、このような塩としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ビロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コノ１り酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安数香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を挙げることができる。またアミノ酸の塩例えばアルギネート等並びにグルコネート、ガラクツロネートも意図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ、Ｍ、、ｅｔ　ａｌ。

該塩基性化合物の酸付加塩は、慣用手法で遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて塩を得ることによって製造される。遊離塩基形態は、慣用手法で塩形態を塩基と接触させ次に遊離塩基を単離させることによって再生することができる。遊離塩基形態はある種の物理学的性質例えば極性溶媒中の溶解度においてそれら個々の塩とはいく分か異なるが、しかし他の点では塩は本発明の目的上それら個々の遊離塩基と等価である。

ある種の本発明化合物は非溶媒和形態並びに溶媒和形態例えば水和形態で存在することができる。一般に、非溶媒和形態との等価物は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

式■の好ましい化合物は式中、Ａｒ’および＾ｒ２がそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール（ここで該置換基は下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ルオロメチル、２−１３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリルまたは２−１４−または５−チアゾリルである）からなる群より選択される）、２−１３−または４−ピリジニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、 −ＮトＣ−１？　（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＲ−３ｏ、Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒｈ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、 −ＮトＣ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−Ｎｌ’ｌ−５Ｏ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、Ｎ−（ＳＯＪ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキソ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −ＮＨ−９ｏ、Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）ｔ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−ピラジニル、２−または３−フラニル、下記の基・ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、 −ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−Ｎｌｌ−３ＯＪ　（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ□Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −ＮＦＩ−３ｏ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリル、下記の基。

ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、 −ＮＩＩ−３Ｏ，Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）またはＮ−（ＳＯＪ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１４−または５−イミダゾリル、２−１４−または５−チアゾリル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −Ｎト５Ｏ２Ｒ（ここてＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１４−または５−チアゾリル、２−１３−１４−１５−１６−または７−インドリル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、 −ＮＨ−Ｃ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−Ｎｕ−３ＯＪ　（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１３−１４−１５−１６−または７−インドリル、２−１３−１４−１５− １６−または７−ベンゾ［ｂ）チェニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、ｌ −Ｎ１１−Ｃ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−Ｎト５ｏ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ’ｈ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾ（ｂ）チェニル、２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、下記の基・ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −ＮＦＩ−３ｏ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯｚＲ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によ１て置換されている２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −ＮＦＩ−３Ｏ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、２−１３−１４−１５−１６−または７−　（１，８）ナフチリンニルまたは下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、白 −ＮＨ−Ｃ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ−ＳＯＪ　（ここでＲは前述の定義を有する）または４−（ＳＯＪ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１３−１４−１５−１６−または７−（１，８）ナフチリンニルである、化合物である。

別の好ましい式■の化合物は式中、ｎが２または３であり、そして＾ｒｌおよび＾ｒ２がそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール（ここで該置換基は下記の基・ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、またはルオロメチル、２−１３−または４−ピリジニル、２−１４−または５〜ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリルまたは２−１４−または５−チアゾリルである）からなる群より選択される１１２−１３−または４−ピリジニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −Ｎｉｌ−３ｏ□Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または４−（ＳＯ２Ｒ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −Ｎ［ｌ−３Ｏ２１？　（ここでＲは前述の定義を有する）、−Ｎ−（ＳＯＪ）＊　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１４−または５−ピリミジニル、２−または３−チェニル、下記の基ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、 −ＮＨ−Ｃ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＦＩ−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯＪ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−または３−チェニル、４−または５−チアゾリル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −ＮＨ−３Ｏ，Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または４−（ＳＯＪ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている４−または５−チアゾリル、２−または３−インドリル、下記の基。

ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 −ＮＨ−Ｓ（ｈＲ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯＪ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−または３−インドリル、２−１３−または４−キノリニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 −ＮＨ−Ｃ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮトＳｏ□Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１３−または４−キノリニル、１−１３−または４−イソキノリニル、下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ニトロ、 −Ｎ■−Ｃ−Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−Ｎｕ−３ＯＪ　（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯＪ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている１−１３−または４−イソキノリニルである、化合物である。

特に好ましい化合物は下記のとおりである。

３−　（４−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−１−ブチニル〕 −キノリン；１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル〕−ピペラジン：１−（２−ピリジニル”）−４−（４−（３−ピリジニル）− ３−ブチニル〕−ピペラジン：２−　［４−［４−（３−ピリジニル）−３−ブチニルツー１−ピペラジニル〕 −ピリミジン；１−［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジン：１−　（４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニル〕− ４−（２−ピリジニル）ピペラジン；６−　［４−Ｃ４−（２−ピリジニル）− １−ピペラジニルゴー１−ブチニル〕−３−ピリジンアミン：４−　［４−［４ −（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕−ベンゼナミン；５−　（４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルゴー１−ブチニル〕 −２−チアゾールアミン；５−　［４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕−２−ビリジナミン：および３−　Ｃ４，−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕−１■−インドール；またはその医薬的に許容しつる塩。

式■の化合物は有用なドーパミン作用性剤である。

用いられた試験では式■の化合物がドーパミン作用活性を有することが指摘される。すなわち、式１の化（１９７８）に記載の検定に従ってマウスでの運動活性を阻止しつる能力を試験し；　Ｄ、　Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｓｅｅｍａｎ。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＮｅｕｒｏｃｈｅＩｌｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕｍｅ　４４．　ｐａｇｅｓ　１９２５−１９３５（１９８５）に記載のレセプター検定での（３１Ｔ）−スピロベリドール結合を阻止しつる能力を試験し；そしてＪ。

Ｒ，Ｗａｉｔｅｒｓ　ａｎｄ　Ｒ，Ｈ，Ｒｏｔｈ、　Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ＾ｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ　２９６．　ｐａｇｅｓ　５−１４（１９７６）に記載のプロトコルに従ってラットでのドーパミン合成を阻止しつる能力を試験した。前記の各試験方法は参照により本明細書に組込まれる。下記表中のデータは式Ｉの代表的化合物のドーパミン作用活性を示してまた、本発明は式Ｉ〔式中、ｎは２．３または４の整数であり：Ａｒ’およびＡｒ”はそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール［ここで該置換基は下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、ルオロメチルであるか、またはＮ、Ｓおよび０から選択される１個以上のへテロ原子を含有する５−または６−員へテロ芳香族環である）、 −Ｎｌ’ｌ−５ｏ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（Ｓｏ２１？）２　（ここでＲは前述の定義を有する）からなる群より選択される）、Ｎ、Ｓおよび０から選択されるヘテロ原子１個以上を含有する５−または６−員へテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミ八低級アルキルアミノ、 −ＮＨ−３ｏ、Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ□Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている５−または６−員へテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有する８−１９−または１〇−員へテロ芳香族二環式環、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、 −Ｎｌｌ−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ（ＳＯＪ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている８−１９−または１〇−員へテロ芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医薬的に許容しつる酸付加塩〔但し、Ａｒ２が３−ピリダジニルである式Ｉの化合物を除外する〕の製造方法を提供する。その方法は（式中ＸはＣＩ、　ＢｒまたはＩでありモして＾ｒｌは前述の定義を有する）の化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中で酸スカベンジヤー例えばトリエチルアミン等および触媒上有効な量のビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（〔（＾ｒ″）ｓＰ）ｚＰｄｃＡ’ｚ）　、ビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（Ｉ［）アセテート（〔（Ａｒ３）ｉＰ）２Ｐｄ（ＯｚＣＣＬＬ）またはトリアリールホスフィン−パラジウム（ＩＩ）アセテート（（Ａｒ３）３Ｐ／Ｐｄ（０２ＣＣＨ３）２）（ここでＡｒ３はフェニルであるか、または低級アルキルで置換されているフェニルである）およびヨウ化第１銅（ＣｕＩ）の存在下において式■ １１Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−０［１ｍ（式中ｎは２．３または４の整数である）の化合物と反応させて式■ ＾ｒ’−ＣミＣ−（ＣＨ２）ｎ−０ｆｌ　ｍＶ（式中Ａｒ’およびｎは前述の定義を有する）の化合物を得（好ましくはこの反応は溶媒例えばジクロロメタン等中でトリエチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよびヨウ化第１銅の存在下において行うのがよい）　；ｂ）式■のアルコールを溶媒例えばジクロロメタン等中で酸スカベンジヤー例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下においてアルキル −またはアリール−スルホニルハライド例えばメタンスルホニルクロリドと反応させて式Ｖａ＾ｒ’−Ｃ＝Ｃ−（ＣＩ’１２）ｎ−Ｌａ　Ｖ　ａ（式中Ｌａはアルキル−またはアリールスルホニルオキシでありそして＾ｒｌおよびｎは前述の定義を有する）の化合物を得る（好ましくほこの反応はジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下においてメタンスルホニルクロリドを用いて行うのがよい）か；または別法として式■のアルコールをテトラハロメタン例えばテトラブロモメタン等と一緒にしたトリアリールホスフィン例えばトリフェニルホスフィン等と反応させて式ｖｂ＾ｒ’−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｌｂ　Ｖ　ｂ（式中Ｌｂはハロゲン原子でありそして＾ｒｌおよびｎは前述の定義を有する）の化合物を得（好ましくはこの反応はトリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを用いて行うのがよい）　；Ｃ）式Ｖａまたはｖｂの化合物を溶媒例えばジメチルホルムアミド等中で塩基例えば炭酸水素ナトリウム等の存在下において式■ （式中＾ｒ２は前述の定義を有する）の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物を得る（好ましくはこの反応はジメチルホルムアミド中で炭酸水素ナトリウムの存在下において行うのがよい）ことからなる。

本発明は前記式■の化合物を製造するための別法をも提供する。それは（式中ＸはＣＩ、Ｂｒまたは■でありモしてＡｒ１は前述の定義を有する）の化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中で酸スカベンジヤー例えばトリエチルアミン等および触媒上有効な量のビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド（〔（＾ｒ’）ｓＰ）ｚＰｄ（Ｊ’ｓ）　、ビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート（〔（Ａｒ３）ｓＰ］ｚＰｄ（０２ＣＣ１ ’！、）、）またはトリアリールホスフィン−パラジウム（ＩＩ）アセテート（（Ａｒ３）３Ｐ／Ｐｄ（０２ＣＣＨ３）２）（ここでＡｒ３はフェニルであるか、または低級アルキルで置換されているフェニルである）およびヨウ化第１銅（ＣｕＩ）の存在下において式■ ＨＣ＝Ｃ−ＳｉＭｅ３　■ の化合物と反応させて式■ Ａｒ’−Ｃ＝Ｃ−ＳｉＭｅ３　■ （式中＾ｒｌは前述の定義を有する）の化合物を得（好ましくはこの反応は溶媒例えばジクロロメタン等中でトリエチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（■）クロリドおよびヨウ化第１銅の存在下において行うのがよい）　：ｂ）そのトリメチルシリル基を塩基例えば水酸化カリウム等およびアルコール例えばエタノール等を用いて除去して、式■ Ａｒ’−Ｃ＝ＣＨＩＸ（式中＾ｒ１は前述の定義を有する）の化合物を得（好ましくはこの反応はエタノール中で水酸化カリウムの存在下において行う）　。

Ｃ）式■の化合物を溶媒例えばテトラヒドロフラン：ヘキサメチルリン酸トリアミド等中で有機リチウム化合物例えばｎ−ブチルリチウム等と約０℃の温度でそして式Ｘ（式中Ｘ１はＣＩ、　Ｂｒまたは■でありそしてｎおよびＡｒ２は前述の定義を有する）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る（好ましくはこの反応はテトラヒドロフラン−ヘキサメチルリン酸トリアミドの混合物中でｎ−ブチルリチウムを用いて行うのがよい）ことからなる。

好ましくは、式Ｉａ（式中ｎは２．３または４の整数でありそしてＡｒＩａはニトロで置換されているアリール、またはニトロで置換されている２−１３−または４−ピリジニルである）の化合物またはその医薬的に許容しつる酸付加塩は、式■の化合物および式■の化合物から式■の化合物を製造するのに用いた手法で、式１１ａＡｒ”−Ｘ　Ｕ　ａ（式中Ａｒ　Ｉ　ａおよびＸは前述の定義を有する）の化合物を式■ （式中ｎは前述の定義を有する）の化合物と反応させて式Ｉａの化合物を得ることからなる。

好ましくは、式Ｉｂ（式中ｎは２．３または４の整数でありモしてＡｒ　ｌ　ｂはアミノで置換されているアリールであるか、またはアミノで置換されている２−１３−または４− ピリジニルである）の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩は、式！ａの化合物を溶媒例えばエタノール等中で触媒例えば白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等、酸例えば塩酸等の存在下での鉄の存在の下において約０℃から溶媒の約還流温度で水素と反応させて式Ｉｂの化合物を得ることからなる。

好ましくは、式Ｉｃ〔式中ｎは２．３または４の整数でありそしてＡｒＩｃはルオロメチルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のへテロ原子を含有する５−または６−員へテロ芳香族環である）、 −Ｎｉｌ−３Ｏ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ（ＳＯ！Ｒ）ｚ　（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されているアリール；または−Ｎｆｌ−Ｃ−１？　（ここでＲは前述の定義を有する）−ＮＨ−ＳＯ！Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｉｌｌ−（ＳＯＪ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−１３−または４−ピリジニルである〕の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩は、式Ｉｂの化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中で塩基例えばトリエチルアミン等および場合により触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下において約０℃から溶媒の約還流温度で式Ｘ■ Ｒ’−Ｘ　Ｘｍ定義を有する）の化合物と反応させて式１ｃの化合物を得ることからなる。好ましくは、この反応は触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含有するジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下において約室温で行うのがよい。式Ｉｃの化合物中のＡｒＩＣにおける置換基がＲ−３ｏ□ＮＨ−である場合には、それは式Ｉｂの化合物を溶媒例えばジクロロメタン等中で塩基例えばトリエチルアミン等の存在下において約−７８℃で式ＸＩＶ（Ｒ−ＳＯ□）２０　ｘｒｖの化合物と反応させて式Ｉｃの化合物を得ることにより製造される。好ましくは、この反応はジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下において約−７８℃ で行うのがよい。

好ましくは、式Ｉｄ（式中ｎは２．３または４の整数でありそしてＡｒ　ｌ　ｄは低級アルキルアミノで置換されているアリールであるか、または低級アルキルアミノで置換されている２−１３−または４−ピリジニルである）の化合物またはその医薬的に許容しつる酸付加塩は、式Ｉｂの化合物を溶媒例えばジクロロエタン、ジクロロメタン等中で金属水素化物例えばナトリウムシアノポロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシポロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド等および場合により酸例えば酢酸等の存在下において約Ｏ℃から約室温で式ＸＶ１［１？”−ＣＩ’ｌ　ＸＶ（式中Ｒ２は低級アルキルである）の化合物と反応させて式Ｉｄの化合物を得ることからなる。好ましくは、この反応はジクロロエタン中で酢酸の存在下において約室温でナトリウムトリアセトキシポロヒドリドを用いて行うのがよい。

あるいはまた、式Ｉｄの化合物中のＪ　ｒ　ｌ　ｄにおける置換基がメチルアミノである場合には、それは式Ｉｂの化合物を溶媒例えばテトラヒドロフラン等中で無水酢酸とギ酸との混合物と反応させ、次に金属水素化物試薬例えばリチウムアルミニウムヒドリド等と反応させて式１ｄの化合物を得ることによって製造される。

式Ｘの化合物は溶媒例えばジクロロメタン等中で酸スカベンジヤー例えばトリエチルアミン等の存在下において式■の化合物および式ＭＸ’−（ＣＬ）ｎ−Ｘ’　ＸＩ（式中ＸＩおよびｎは前述の定義を有する）の化合物から式Ｘの化合物を得ることによって製造される。好ましくは、この反応はジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下において行うのがよい。

式店の化合物は、式Ｖａまたはｖｂおよび■の化合物から式■の化合物を製造するのに用いた手法で、式Ｘ■ １１ｃ＝ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ　Ｘ　ＶＩ（式中りはハロゲン原子またはアルキルもしくはアリールスルホニルオキシでありモしてｎは前述の定義を有する）の化合物から式Ｘ■ の化合物を用いて製造される。

式ＸＶＩの化合物は、式■の化合物から式Ｖａおよびｖｂの化合物を製造するのに用いた手法で、式■の化合物から製造される。

式■、ｎａ、ＩＩＩ、■、■、■、ｘｍ、ＸｒＶ、ＸＶおよびＸ■の化合物は知られているか、または本技術分野で知られている手法によって製造することができるかのいずれかである。

本発明化合物は多種の経口および非経口剤形で調製および投与され得る。当業者にとっては、下記の剤形が活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩のいずれかの１種を含有し得ることは明白であろ本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、医薬的に許容し得る担体は固形物または液体のいずれかであることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、火剤、カプセル剤、カシェ剤、座薬および分散性顆粒剤がある。固形担体はさらに希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用し得る１種以上の物質であることができる。

粉剤の場合、担体は微粉化活性成分との混合物として存在する微粉化固形物である。

錠剤の場合、活性成分は必要な結合性質のある担体と適当な割合で混合され次いで所望の形および大きさに圧縮される。

粉剤および錠剤は５または１０〜７０％の活性化合物を含有するのが好ましい。

適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、カカオバター等である。“製剤”の用語は担体としてのカプセル化物質による活性化合物の製剤を包含することを意図するものであり、これは活性成分が他の担体を含有するかまたは含有しないで、担体により包囲され、それ故にその担体と結合しているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤および糖衣錠も包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、火剤、カシェ剤および糖衣錠は経口用に適した固形剤形として使用され得る。

座薬を調製するのは、例えば脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオバターのような低融解ワックスを最初に融解し次いでその中に活性成分を撹拌により均一に分散させる。次いでその溶融均一混合物を好都合な大きさの型の中に注ぎ、冷却させしめて固化させる。

液体製剤としては溶液、懸濁液および乳液例えば水溶液またはプロピレングリコール水溶液がある。非経口注射の場合、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液状態で調製され得る。

経口用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し次いで所望により、適当な香味剤、着色剤、安定剤および濃化剤を加えることにより調製され得る。

経口用に適した懸濁液は、粘ちょう性物質例えば天然ゴム、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のよく知られている懸濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製され得る。

また、使用直前に経口用の液体形態製剤に変換され得る固形形態製剤も包含される。このような液体形態の例としては溶液、懸濁液および乳液がある。これらの製剤は活性成分の外に着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等を含有することができる。

製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態において、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量に分けられる。この単位剤形はパッケージ製剤であることができ、そのパッケージは個別の量の製剤を含有しており、例えばバイアルまたはアンプル中にバックされた錠剤、カプセル剤または粉剤である。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤または糖衣錠それ自体であることもできるし、あるいは包装された形態でのこれらのいずれかの適当数であることもできる。

単位投与量の製剤中における活性成分の量は個々の適用および活性成分の効力によって１■す〜１０００ｍｇ、好適には１０ｍｇ〜１０（ｂｙで変えられるか、または調整され得る。

また所望により、該組成物はその他の混和性治療剤をも含有することができる。

抗精神病剤としての治療用の場合には、本発明の製薬手法で用いられる化合物は１日当たり１ｋｇにつき約ＩＷ１ｇ〜約５０１１ｇの初期用量で投与される。１７１９につき約５１〜約２５８９の１日当たり用量が好ましい。しかしながら、この用量は患者の要求、治療されている病状の重度および用いる化合物によって変更され得る。個々の状態に関する適性用量の決定は当業者に自明のことである。一般に、治療はその化合物の適性用量よりも少ない用量から開始される。その後、用量は一定の状況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加される。便宜上、１日当たりの全用量を分割して、所望に応じてその日のうちに幾つかの部分に分けて投与してもよい。

以下に実施例により本発明者等による本発明の好ましい化合物およびそれらの製造方法を説明するが、それらは本発明を限定するものではない。

実施例１トリエチルアミン４０ｍ１およびジクロロメタン７５ｘｌ中に溶解した３−ブロモキノリン（１３，５”１ｗｌ、０．１０モル）および３−ブチン−１−オール（９，ＯｍＣ０，１２モル）の溶液を乾燥窒素中で１５分泡立たせることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド０．７ｇ（０，０吋モル）およびヨウ化第１銅０．０１３９を加える。フラスコを窒素でフラッシュし、混合物を５時間加熱還流する。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、乾燥しく硫酸ナトリウム）次いで濃縮して油状物２７ｑを得る。この油状物をジエチルエーテルで摩砕すると標記化合物１８２ｇが黄褐色固形物として得られる。融点９５．７〜９６．７℃。

工程（ａ）で製造したアルコール（１，９８ｑ、０，０１モル）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３，５ｍｌ、　０．０２モル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンをジクロロメタン１００ｍｊ中に溶解した溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０，８麿Ｌ　０．０１０５モル）を滴加する。

溶液を０℃で１８時間撹拌し次いで減圧下で濃縮する。残留物をジメチルホルムアミド（２０１１１）中に取り入れ、この溶液に１−（２−ピリジニル）ピペラジン（２，４５９，０、０１５モル）および炭酸水素ナトリウム（３，４ｇ、０．０４モル）を加える。混合物を４０℃で５時間加熱し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル５０ｍＡと水５０ｍ１との間に分配する。水性層を酢酸エチル５０ｚｌで抽出し、合一した有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）次いで溶媒を真空中で除去する。残留物をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、２％メタノール／９８％ジクロロメタン）、水０．ｌＯモルを含有する標記化合物が得られる。融点７６．５〜７７．０℃。

実施例１の手法に従って下記の化合物が製造される。

実施例２ ℃。

実施例３１０５、５〜１０６．２℃。

実施例４１−ピペラジニル〕−ピリミジン、水０．４モルを含有：融点９６〜９７℃。

実施例５１−［４，−（５−ニトロル２−ピリジニル）−３−ブチニル］　−４−（２− ピリジニル）ビベラジン工程（ａ）＋４−　［：（２−ピリジル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチンの製造３−ブチニルトシレート（２５，０９，０，１１モル）、１−（２−ピリジニル）ピペラジン（１２，１ｇ１０．０７４モル）および炭酸水素ナトリウム（６，９ｑ、０．０８２モル）をジメチルホルムアミド２００璽１’中に溶解した溶液を８０℃で１８時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン２００＠ｊ！と水２００＋＋／との間に分配する。水性層をジクロロメタン１００ｔ７’で抽出し、合一した有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去する。残留物をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、２５％酢酸エチル／７５％ヘキサン）、標記化合物が白°色固形物として得られる。融点５７〜５８℃。

工程（ｂ）：　１−　［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）＝３−ブチニル］ −４−（２−ピリジニル）ピペラジンの製造２−ブロモ−５−二トロピリジン（３，１１９，０，０１５モル）および工程（ａ）で製造したアルキン（３，０９，００１４モル）をトリエチルアミン５．８麿ｌおよびアセトニトリル６０Ｒ１中に溶解した溶液を乾燥窒素中で１５分間泡立たせることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド０．２　ｑ　（０，０００３モル）およびヨウ化第１銅０．０５　ｑ　（０，０００３モル）を加える。フラスコを窒素でフラッシュし、混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン５０＊Ｉと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ１との間に分配する。水性層をジクロロメタン３０１１で抽出し、合一した有機層を水洗し、乾燥しく硫酸ナトリウム）次いで溶媒を真空中で除去する。残留物をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、１％メタノール／９９％ジクロロメタン）、標記化合物が茶色固形物として得られる。融点１２６〜１２６．５℃。

実施例５の手法に従って下記の化合物が製造される。

実施例６実施例７１−　Ｃ４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジン（実施例５）　（３，５９，０，０１モル）、還元鉄（４，０９）および濃塩酸（０，２（ＩＲｌ）を９０％：ｒ−９１−ル６０ｍ１および水１０諺Ａ’中に溶解した溶液を激しく撹拌しながら８０℃で３０分加熱する。熱溶液をケイソウ土（セライト）で濾過し、フィルタケーキを熱エタノール５００ｓ＋ｌで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン５０ｍ１と水５０ｍ１との間に分配する。水性層をジクロロメタン５Ｑ菖１で洗浄し、合一した有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）次いで溶媒を真空中で除去する。残留物をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、２％メタノール／９８％ジクロロメタン）、標記化合物が黄褐色固形物として得られる。融点１４０〜１４１．５℃。

実施例７の手法に従って下記の化合物が製造される。

実施例８４−　［４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕ペンゼナミン：融点１１９〜１２０．３°Ｃ０国際調査報告 −１ベゴｍ＾カｏ　ｌ−一一陶哨一１ｍ　＋２１１　・ＰＩ４１２１　＋１６１１国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２１３／７４　６７０１−４Ｃ４０１／１２　２１３　８８２９−４Ｃ２３９８８２９−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰＩ（７２）発明者　スミス、セアラ・ジェインアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０３．アンアーバー、ベミツジドライブ１４６８（７２）発明者　ワイズ、ロレンス・ディピッドアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０５．アンアーバー、バリスター１２４１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、ｎは２、３または４の整数であり；Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール｛ここで該置換基は下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環である）、 −ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）からなる群より選択される｝、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有する８−、９−または１０−員ヘテロ芳香族二環式環、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている８−、９−または１０− 員ヘテロ芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ａｒ２が３−ピリダジニルである式Ｉの化合物を除外する〕。
２．Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール｛ここで該置換基は下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾリルである）からなる群より選択される｝、２−、３−または４−ピリジニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−ピラジニル、２−または３−フラニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、４−または５−イミダゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、４−または５−チアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−（１，８）ナフチリジニルまたは下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、３−、４−、５−、６−または７−（１，８）ナフチリジニルである、請求項１記載の化合物。
３．Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール｛ここで該置換基は下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾリルである）からなる群より選択される｝、２−、３−または４−ピリジニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）、−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、４−または５−ピリミジーニル、２−または３−チエニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−または３−チエニル、４−または５−チアゾリル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている４−または５−チアゾリル、２−または３−インドリル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−または３インドリル、２−、３−または４−キノリニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている２−、３−または４−キノリニル、１−、３−または４−インキノリニル、下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている１−、３−または４−インキノリニルである、請求項２記載の化合物。
４．３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕−キノリン；１−（４−フルオロフェニル）−４−〔４−（３−ピリジニル） −３−ブチニル〕−ピペラジン；１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル〕−ピペラジン；２−〔４−〔４−（３−ピリジニル）−３−ブチニル〕−１−ピペラジニル〕−ピリミジン；１−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；１−〔４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；６−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１− ブチニル〕−３−ピリジンアミン；４−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１− ピペラジニル〕−１−ブチニル〕−ベンゼナミン；５−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕−２−チアゾールアミン；５− 〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕−２− ピリジナミン；および３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチニル〕− １Ｈ−インドール；からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
５．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を単位剤形でホストに投与することからなる精神病、うつ病、高血圧症、乳汁漏出症、無月経、月経疾患、性障害、パーキンソン病またはハンチングトン舞踏病の治療方法。
６．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を単位剤形でホストに投与することからなる精神分裂病の治療方法。
７．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を単位剤形でホストに投与することからなるうつ病の治療方法。
８．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を医薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体とともに含有する、ドーパミン作用性剤、抗精神病剤、抗高血圧剤または抗うつ病剤として投与するための医薬組成物。
９．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、ｎは２、３または４の整数であり；Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール｛ここで該置換基は下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環である）、 −ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）からなる群より選択される｝、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有する８−、９−または１０−員ヘテロ芳香族二環式環、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている８−、９−または１０− 員ヘテロ芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ａｒ２が３−ピリダジニルである式Ｉの化合物を除外する〕の製造において、ａ）式ＩＩＡｒ１−Ｘ　ＩＩ（式中ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてＡｒ１は前述の定義を有する）の化合物を溶媒中で酸スカベンジャーおよび触媒の存在下において式ＩＩＩＨＣ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎＯＨ　ＩＩＩ（式中ｎは２、３または４の整数である）の化合物と反応させて式ＩＶＡｒ１Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ　ＩＶ（式中Ａｒ１およびｎは前述の定義を有する）の化合物を得；ｂ）式ＩＶのアルコールを溶媒中で酸スカベンジャーの存在下においてアルキル −またはアリール−スルホニルハライドと反応させて式ＶａＡｒ１−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌａ　Ｖａ（式中Ｌａはアルキル−またはアリール−スルホニルオキシでありそしてＡｒ１およびｎは前述の定義を有する）の化合物を得るか；または別法として式ＩＶのアルコールをテトラハロメタンと一緒にしたトリアリールホスフィンと反応させて式ＶｂＡｒ１−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌｂ　Ｖｂ（式中Ｌｂはハロゲン原子でありそしてＡｒ１およびｎは前述の定義を有する）の化合物を得；ｃ）式ＶａまたはＶｂの化合物を溶媒中で塩基の存在下において式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中Ａｒ２は前述の定義を有する）の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物を得；そして所望により、式Ｉの化合物を慣用手法で対応する医薬的に許容しうる酸付加塩に変換し、そして所望により、対応する医薬的に許容しうる酸付加塩を慣用手法で式Ｉの化合物に変換することからなる前記の製造方法。
１０．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、ｎは２、３または４の整数であり；Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立してアリール、置換基１〜４個によって置換されているアリール｛ここで該置換基は下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環である）、 −ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）からなる群より選択される｝、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有する５−または６−員ヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている５−または６−員ヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有する８−、９−または１０−員ヘテロ芳香族二環式環、またはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子１個以上を含有しかつ下記の基；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲは前述の定義を有する）、−ＮＨ −ＳＯ２Ｒ（ここでＲは前述の定義を有する）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（ここでＲは前述の定義を有する）によって置換されている８−、９−または１０− 員ヘテロ芳香族二環式環である〕で表される化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩〔但し、Ａｒ２が３はピリダジニルである式Ｉの化合物を除外する〕の製造において、ａ）式ＩＩＡｒ１−Ｘ　ＩＩ（式中ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてＡｒ１は前述の定義を有する）の化合物を溶媒中で酸スカベンジャーおよび触媒の存在下において式ＶＩＩＨＣ≡ＣｉＭｅ３　ＶＩＩの化合物と反応させて式ＶＩＩＩＡｒ１−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３　ＶＩＩＩ（式中Ａｒ１は前述の定義を有する）の化合物を得；ｂ）そのトリメチルシリル基を塩基およびアルコーを用いて除去して、式ＩＸＡｒ１−Ｃ≡ＣＨ　ＩＸ（式中Ａｒ１は前述の定義を有する）の化合物を得；ｃ）式ＩＸの化合物を溶媒中で有機リチウム化合物および式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（式中Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてｎおよびＡｒ２は前述の定義を有する）の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物を得；そして所望により、式Ｉの化合物を慣用手法で対応する医薬的に許容しうる酸付加塩に変換し、そして所望により、対応する医薬的に許容しうる酸付加塩を慣用手法で式Ｉの化合物に変換することからなる前記の製造方法。