JPS597132A - ３−メチル−３−ヒドロキシグルタル酸の製造法及びその製造用中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 を有する３−メチル−６−ヒドロキシグルタル酸の製造
法に関する。

この化合物の治療薬への用途は既知である。さらに、米
国特許第３．６２９．４４９号には、３−メチル−３−
ヒドロキシグルタル酸の血中コレステ四−ル減少剤及び
血中脂肪減少剤としての用途が記載されている。また、
米国特許第４，１０５，７９４号は、この酸の胆石治療
への使用を記載して（する。

また、この化合物のいくつかの製造法が文献に。

記載されている。

７ランス国特許第２．４１１．８２２号には、次式（） ％式％（） ： の化合物の界面触媒による酸化法が記載されて（する。

しかし、この方法は満足できる収率を与えるものとは思
われない。

特に、化合物Ａの酸化的解裂が文献「Ｂｉｏｅｈ。

Ｐｒ＠ｐａｒａｔ１ｏｎｓＪ　６．２５（１９５Ｂ）に
記載されている。

しかしながら、オゾンの使用は、それが工業的規模での
応用にあたって困難を常に与えるので、特に危険である
と思われる。［Ｃｈｅｍ、　Ｅｎｇ　、　Ｎ５ｖｒｓ　
Ｊ５１（６）、２９において、Ｍｌｌｌｅｓ博士は、事
実、この方法を用いたときに起る爆発に言及して（・る
。

最後に、１９８１年１０月発行の［８ｙｎｔｈ＠５ｉＪ
１０、ｐ、７９１に報告された最近の方法をあげること
ができる。この方法は次の通りである。

しかしながら、この方法は、用いる薬剤及び得られる平
均収率の故に全く高価であると思われる。

本発明の主題である方法は、次式（Ｉｆ）ＣＨ，−ＣＯ
−ＲＩｆ （ここでＲは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
基、ホルミルオキシ基、２〜１８個の炭素原子を有する
アシルオキシ基又はハ四ゲン原子を表わす） の化合物に少なくとも２当量の次式（ＩＩＩ）Ｘ−ＣＨ
寓−ＣＯ雪−ＲｌＩＩＩ （ここでＸはアルカリ金属原子を表わし、Ｒ１は１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物を
反応させて次式（ｆＶ） ＣＨ１ Ｒ１−０，Ｃ−ＨＩＣ−Ｃ−ＣＨｌ−Ｃ０！−Ｒ１ｒＪ
Ｈ の化合物を得、これをけん化又は熱分解（接触的であっ
てもよい）により酸に変換することを特徴とする。

式（ＩＦ）において、Ｒが表わし得るアルコキシ基は、
特に、下記のアルキル基、即ちメチル、エチル、ブリビ
ル、イソプルピル、ブチル、イソブチル、ＩＩＩｅ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルＳｓ＠ｅ−
ペンチル、ｔ−アミル、ネオペンチル、ヘキシルから選
ぶことができる。

また、Ｒが表わし得るアシルオキシ基は、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、インブチリ
ルオキシ、ビバｐイルオ午シ、ウンデカノイルオキシ、
アクリロイルオキシ、クロドゾイルオキシ、シクロプロ
ピルカルボニルオキシ、シタ四ブチルカルボニルオキシ
、シクＵペンチルカルボニルオキシ、シクロへキシルア
セチルオキシ、シクロヘキシルプロピオニルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、７エエルアセチルオキシ、フェニルブ
四ピオニルオキシ基であってよい。

ハ四ゲン原子は、塩素、臭素又はよう素原子であってよ
い。

式（ＩＩＩ）の化合物において基Ｘが表わし得るアルカ
リ金属としては、リチウム、ナトリウム又はカリウム原
子が好ましい。Ｒ１の意味は上記のアルキル基の列挙か
ら選ぶことができる。

式（ｍＶ）の化合物のけん化は、好ましくは、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム又はバリタのような塩基によ
り行われる。そして、もちろん、けん化に続いて塩酸又
は硫酸のような酸を用いて再酸性化が行われる。

熱分解は、１５０〜２５０℃、好ましくは１８０℃附近
の温度に加熱することによって行われる。

熱分解は、好ましくは塩酸のような酸で接触させること
ができ、次いで好ましくは水溶液の還流温度に加熱され
る。

本発明は、特に、次式（Ｉ［ａ） ＣＨ３−ＣＯ−Ｒ，ＩＩａ （ここでＲ１は１−４１の炭素原子を有するアル。

コキシ基、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルオ
キシ基又はハロゲン原子を表わす）の化合物に少なくと
も２当量の次式（ｍ＆）Ｘ’−ＣＨｔ−Ｃ（ｈ−、Ｒ１
，ＬＩＩ［ａ（ここでＸ′はリチウム原子を表わし、Ｒ
１，は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
）の化合物を反応させて次式（ｆＶａ） ＣＨ。

Ｒ−０鵞Ｃ−ＣＨｓ　−Ｃ−ＣＨｚ　−ＣＯｚ　−Ｒ１
，ＩＶ　ａａ Ｈ の化合物を得、これをけん化又は酸接触熱分解により式
（１）の酸に変換することを特徴とする３−メチル−３
−ヒトルキシゲルタン酸のｖｉ造法を主題とする。

そして、特に、本発明の主題である３−メチル−５−と
ドルキシグルタル酸の製造法は、Ｒａがメトキシ、エト
キシ若しくはアセチルオキシ基又は塩素原子を表わす式
１１ａの化合物及びＸ′がリチウム原子を表わし且つＲ
ｌａがメチル、エチル又はｔ−ブチル基を表わす式（Ｉ
ｉａ　）の化合物を用いて方法を実施し、そして得られ
た式（■亀）の化合物のけん化を水酸化ナトリウム水溶
液の存在下に実施することを特徴とする。

Ｒａがアセチルオキシ基又は塩素原子を表わす式（Ｉｌ
ａ）の化合物及びＸ′がリチウム原子を表わし且つＲｌ
ａがｔ−ブチル基を表わす式（ＩＩＩ）の化合物を用い
る方法が特に好ましい。

本発明方法を実施するのに必要な実施条件は、特に実施
例により例示される。

しかし、本発明方法は、好ましくは下記の条件実施例 式（ｌ１ｍ）の化合物と式（ＩＩＩｓ）の化合物との反
応は、０℃〜−８０℃の温度で、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホトリアミド
及びメチルシクロヘキすンよりなる群から選ばれる溶媒
又は溶媒混合物中で実施される。

また、好ましい実施法においては、次式（Ｉｎｆ）Ｘ−
ＣＨｚ−Ｃ（ｈ　　−Ｒｔ　　　　　　ｍ（ここでＸ及
びＲ１は前記の意味を有する）の化合物又は次式（ｕｌ
ａ） Ｘ’　−ＣＨ！−Ｃｏｔ　−Ｒｌａｍａ（ここでＸ′及
びＲｌａは前記の意味を有する）の化合物が、対応する
酢酸アルキルに溶接中で強塩基を作用させることにより
製造され、そして溶液状で得られた式（ＩＩＩ）又Ｌｔ
（Ｉｌｌａ）の化合物が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化
合物の存在下に直接反応される。

用いられる強塩基は、ジアルキルアミンにブチルリチウ
ムに作用させることによりその場で製造されるリチウム
ジアルキルアミドであるのが最も好ましい。シイラブル
ピルアミンにブチルリチウムのシフ田ヘキサン溶液を作
用させることによりその場で製造されるリチウムジイソ
プロピルアミドが好ましい。

しかしながら、カリウムｔ−ブチラード又はナトリウム
アミドのような他の強塩基も用いることができる。

本発明の方法の好ましい実施方法は、式（１）又Ｇ；！
（Ｉｌｌｍ）の化合物をテトラヒドロフランジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホトリアミド及びメチル
シフ党ヘキサンよりなる群から選ばれる溶媒又は溶媒混
合物に溶解してなる溶液に式（■゛）又は（Ｉｌａ）の
化合物を添加することからなる。

好ましい温度条件は、上に示したものであるが、さらに
好ましいのは一４０℃程度の温度での実施である。

式（ＩＴＩ）又は（Ｉｌｌｍ）の化合物の溶液への式（
ＩＩ）又は（■＆）の化合物の導入は、好ましくはゆっ
くりと行われる。２時間までの期間が可能である。それ
でも、導入は約５０分まで短縮できると思われる。化合
物の間の反応自体は、用いた条件に応じて、約１０〜１
５時間の接触を必要としよう。上述の好ましい温度条件
では、一般に約２時間の期間が十分であると思われる。

最後に、本発明は、新規な工業用化合物としての、特に
前述の製造法′を実施するのに必要な新規工業用化合物
としての３−メチル−３−とド四キシグルタル酸のジ−
ｔ−ブチルエステルを主題とする。

下記の例°は、本発明を例示するもので、これを何ら制
限しない。

アルゴン雰囲気下に５ｏｏｃｃのテトラヒドロフランに
一４０℃に冷却し、次いで５分間で１８７２のブチルリ
チウムの１９５％９５％シフサン溶液（即ち、Ｓ６．４
ｔのブチルリチウム）を導入する。この温度で５７．５
　ｆのシイラブルピルアミンを５分間で加えた後、全体
を一４０℃で１５分間かきまぜ、次いで同じ温度で６６
りの酢酸ｔ−ブチルを５０分間で加える。この混合物を
一４０℃でさら゛に３０分間かきまぜ、次いでこの温度
で２７、５　ｔの酢酸エチル（酢酸ｔ−ブチル１モルに
つき約α５５モル）を３０分間で導入する。同じ温度で
２時間かきまぜ、温度を減圧下に２０℃に戻した後、こ
の温度で蒸留を行い、混合物を乾固させる。

その残留物を２００ｃｃの塩化メチレンで溶解し、０℃
に冷却し、この温度で１００ＣＣの水を加える。

デカンテーションし、水性相を塩化メチレンで抽出し、
有機相を一緒にし、２２°Ｂ＠塩酸によりｐＨ１となし
、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、明色液体
を得、これをｉ　ｍｍＨｇで精留する。

所期生成物よりなる両分、即ち２５　ｆ　（ＢＰ１ｍｍ
Ｈｇ９５℃±２℃）を集めた。

分析’　Ｃ１４Ｈ！＠０５ 計算＝Ｃ％６１２９　　　Ｈ％９５５ 実測：　　　６１５　　　　　９．５ 例１に示した条件と同じ条件で実施し、そして酢酸エチ
ルを０．５５モルの酢酸メチルで置き換えることにより
、例１とほとんど同じ結果を得た。

操作は例１に示した条件と同じ条件で行うが、下記の操
作条件の変更を行った。

Ａ）酢酸エチルの導入、次いで攪拌を一７０℃で行う。

Ｂ）酢酸工・チルの導入、次いで攪拌を一２０℃で行う
。

Ｃ）酢酸エチルの導入、次いで攪拌を０℃で行う。

Ｄ）　　反応開始時で用いたテトラヒドロフランをイ）
テトラヒト四７ランーヘキサメチルホスホトリアミ　ド
混合物、 ０）テトラヒドロ７ランージメチルホルムアミド混合物
、 ハ）メチルシクロヘキサン、 二）テトラヒドロ７ランーメチルシクロヘキサン混合物 で置き変える。

Ｅ）酢酸ｔ−ブチルを１時間３０分で導入し、続いて１
時間かきまぜる。酢酸エチルを２時間導入し、続いて１
５時間かきまぜる。

例１とほとんど同じ結果が得られた。

酢酸エチルの代りに Ａ）酢酸ｔ−ブチル、 Ｂ）無水酢酸 を用いて、例１に示した条件と同じ条件で実施し、例１
とほぼ同じ結果が得られた。

酢酸ｔ−ブチルに代えて酢酸エチルを用いて例１に記載
の条件で実施する。また、例１において二番目に用いた
酢酸エチルに代えて Ａ）無水酢酸 Ｂ）塩化アセチル を用いる。

所期生成物を得た。

酢酸ｔ−ブチルに代えて酢酸メチルを、そして酢酸エチ
ルに代えて塩化アセチルを用いて、例１に記載の条件で
実施する。

所期生成物を得た。

ジ−ｔ−ブチルエステル 窒素下に２４０℃に冷却した２、　５００　ＣＣのテト
ラヒドロ７ランに９３５２のブチルリチウムの１９５％
ヘキサン溶液（即ち１８２．５　Ｆのブチルリチウム）
を−ＡＯ℃で１５分間で導入する。同じ温度で２８７．
５　ｆのジイソプロピルアミンを２０分間で加え、この
混合物を一４０℃で１５分間接触さぜ、次いで同じ温度
で３５０２の酢酸ｔ−ブチルを５０分間で導入し、３０
分間接触させ、その後−４０℃で１２２．６ｆの塩化ア
セチルを３０分間で導入する。

全体を一４０℃で２時間かきまぜ、次いで温度を＋２０
℃とする。温度を２５℃を越えないようにして、混合物
を真空下に蒸留乾固する。２０℃でかきまぜながらｔ　
ＯＤ　Ｏｃｃの塩化メチレンを添加した後、２０℃を越
えないようにして、５００ＣＣの冷水、次いで２００　
ＣＣの２２°Ｂｅ塩酸を加えてｐＨ１とする。デカンテ
ーションし、水性相を１５ｏｃｃの塩化メチレンで２回
抽出し、有機相を一緒にし、５００ＣＣの脱塩水で３回
洗い、乾燥し、濾過し、塩化メチレンで洗い、真空下に
濃縮乾固することによって、３３７．７ｇの生成物を得
た。

６．４２の３−メチル−３−とド四キシグルタル酸のジ
−ｔ−ブチルエステルを１８０℃に５０分間加熱し、次
いで２０℃に冷却すると生じたジ酸が結晶化する。３．
４５９の生成物を得、これを酢酸エチルより再結晶する
。純生成物を得た。ＭＰ＝１０８℃。

３５３、７　Ｆの３−メチル−３−ヒドロキシグルタル
酸のジ−ブチルエステル、６７０ＣＣの脱塩水及び６．
７ＣＣの２２°Ｂｅ塩酸よりなるエマルジョンを激しく
かきまぜながら５時間加熱還流する。

次に、１６６ＣＣの水を常圧蒸留し、次いで残留物を約
４０℃で真空蒸留する。得られた生成物を４０℃に乾燥
し、１４４．８　Ｆの所期生成物を得た。

この生成物は次のように精製することができる。

上で得た１　４４．８　ｆと６００ｃｃの酢°酸エチル
よりなる混合物を還流させ、１４ｆの活性炭を加える。

１０分間還流させた後、混合物を熱濾過し、２００ＣＣ
の°沸騰酢酸エチルで洗う。

ろ液をかきまぜながら一１０℃に冷却し、この温度で３
０分間保ち、次いで分離し、−１０℃の１００ｃｃの酢
酸エチルで洗い、４０℃のオーブンで乾燥する。１１２
ｔの精製された生成物を得た。

ＭＰ−１０８℃。

母液を約１００℃に濃；縮し、−１０℃で３０分間かき
まぜ、分離し、四じ温度の２０ＣＣの酢酸エチルで洗い
、４０℃で乾燥することにより二次収量として９７２Ｆ
の生成物を得た。

この生成物を４８ＣＣの酢酸エチルに還流溶解し、−１
０℃に冷却し、３０分間かきまぜ、分離し、１ｏｃｃの
酢酸エチル（いずれも−１０℃で）で洗い、４０℃で乾
燥し、二次収量として７．６８９の純生成物を得た。Ｍ
Ｐ−１０８℃。

５３１７９の３−メチル−３−ヒドロキシグルタル酸の
ジ−ｔ−ブチルエステルと２．０ＯＯｃｃの水の混合物
に１４６１の７レーク状のか性ソーダを２０℃で１回で
加え、次いで得られたエマルジョンを激しくかきまぜな
がら５時間還流させる。

次いでＪＯＯＣＣの溶媒を常圧蒸留する。約５０℃に冷
却した後、１４００ＣＣの水を減圧蒸留し、残留物を約
２０℃に冷却し、２９２ＣＣの２２°Ｂｅ塩酸を加えて
ｐ　Ｉ（０，５となす。減圧下に濃縮乾固させた後、塩
化ナトリウムを含む３２７．２　ｔの生成物を得た。

３２７、２　ｔの上記生成物と８００ＣＣの酢酸エチル
からなり、１２ｆの活性炭を加えた混合物を１５分間還
流し、次いで熱濾過し、２００ｃｃの沸騰酢酸エチルで
２回すり砕く。ろ液を減圧下に４０℃の外部浴で加熱す
ることによって６００ＣＣの容積まで濃縮する。

一１０℃に冷却し、この温度で３０分間かきまぜ、分離
し、２００ｃｃの酢酸エチル（−１０℃）で洗い、約４
０℃のオープンで乾燥した後、１０４ｔの生成物を得た
。ＭＰ−１０９℃。

二次収量の生成物を次のように実施することにより得た
。

酢酸エチル母液を約６０ＣＣに濃縮し、−１０℃に冷却
し、この温度で３０分間かきまぜ、次いで分離し、−１
０°ＣのｊＯｃｃの酢酸エチルで洗う。

４０℃のオープンで乾燥することによって１２．８２の
生成物を得、これを６４ＣＣの酢酸エチルに再溶解する
。−１０℃に冷却し、この温度で５０分間かきまぜ、分
離し、−１０℃の１２．８　ＣＣの酢酸エチルで洗い、
４０℃のオーブンで乾燥した後、１０Ｆの追加のれ生成
物を得た。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　次式（ＩＩ） ＣＨ，−Ｃｏ　−Ｒ［ （ここでＲは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
   基、ホルミルオキシ基、２〜１８個の炭素原子を有する
   アシルオキシ基又はハロゲン原子を表わす） の化合物に少なくとも２当量の次式（Ｉｌｌ）Ｘ　−Ｃ
   Ｈ！　−Ｃｏ、−ＲＩ　　　ＩＩＩ（ここでＸはアルカ
   リ金属原子を表オ）Ｌ／、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を
   有するアルキル基を表わす）の化合物を反応させて次式
   （ＩＶ） の化合物を得、これをけん化又は熱分解（接触的であっ
   ても゛よい）により酸に変換することを特徴とする次式
   （ｒ） ＣＩＯ。 ＨＯ鵞Ｃ−ＣＩ（、Ｃ−ＣＨ鵞−ＣＯ鵞Ｈ１Ｈ の３−メチル−３−とドルキシグルタル酸の製造法。
2. （２）次式（■龜） ＣＩｌｌｌ−Ｃｏ　−Ｒ，ＩＩ　ａ （ここでＲ１は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   基、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基
   又はハロゲン原子を表わす）の化合物に少なくとも２当
   量の次式（ＩＴ［ａ）ＸＩ−ＣＨ！−ＣＯ！−Ｒ１，■
   ａ （ここでＸ′はリチウム原子を表わし’　”ｌａは１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物
   を反応させて次式（Ｆ／ａ） Ｈ の化合物を得、これをけん化又は酸接触熱分解により３
   −メチル−３−とド四キシグルタル酸に変換することを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）　　Ｒ，がメトキシ、エトキシ若しくはアセチル
   オキシ基又は塩素原子を表わす式（Ｈａ）の化合物及び
   Ｘ′がリチウム原子を表わし且つＲｌｍがメチル、エチ
   ル又はｔ−ブチル基を表わす式（Ｉｔｍ　）の化合物を
   用いて方法を実施し、そして得られた式（ＩＶａ　）の
   化合物のけん化を水酸化ナトリウム水溶液の存在下に実
   施することを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の方
   法。
4. （４）　　Ｒ，がアセチルオキシ基又は塩素原子を表わ
   す式（Ｉｌａ）の化合物及びＸ′がリチウム原子を表わ
   し且つＲｌｍがｔ−ブチル基を表わす式（■＆）の化合
   物を用いて方法を実施することを特徴とする特許請求の
   範囲第２又は３項記載の方法。
5. （５）式（■＆）の化合物と式（■ａ　）の化合物との
   反応を０℃〜−８０℃の温度で、テトラヒドロ７ラン、
   ジメチルホルムアミド、へ午サメチルホスホトリアミド
   及びメチルシクロヘキサンよりなる群から選ばれる゛溶
   媒又は溶媒混合物中で実施することを特徴とする特許請
   求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の方法。
6. （６）次式（ｆｉｔ） Ｘ−ＣＭ冨−ＣＯ，−ＲＩ　　　　　ＩＩＩ（ここでＸ
   及びＲ１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する） の化合物又は次式（ＩＩＩｓ　） Ｘ　’　−ＣＨ雪−ＣＯｘ　−Ｒ１ａ　　　　ＩＩ　ｍ
   （ここでＸ′及びＲｌｍは特許請求の範囲第２項記載の
   意味を有する） の化合物が、対応する酢酸アルキルに溶媒中で強塩基を
   作用させることにより製造され、そして溶液状で得られ
   た式（１）又は（Ｉｌｌａ）の化合物が式（ＩＩ）又は
   （Ｈａ）の化合物の存在下に直接反応されることを特徴
   とする特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方
   法。
7. （７）　　式（ＩＩＩ）又は（Ｉｌｌｍ）の化合物をテ
   トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
   ルホスホトリアミド及びメチルシクロヘキサンよりなる
   群から選ばれる溶媒又は溶媒混合物に溶解してなる溶液
   に式（ＩＩ）又は（ｎａ）の化合物を添加することを特
   徴とする特許請求の範囲第１〜６項の−１ずれかに記載
   の方法。
8. （８）　　新規な工業用化合物としての３−メチル−３
   −とドｉキシグルタル酸のジ−ｔ−ブチルエステルＯ 本発明は、次式（１）