JPS597684B2 - コラ−ゲンを用いた眼用徐放性制御医薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、コラーゲン含有眼用徐放性制御医薬剤に関す
る。

更に詳しくは、本発明は、可溶化コラーゲンと眼用薬剤
の１又は２以上を含有することを特徴とする眼用徐放性
制御医薬剤に関する。

本発明は、生体高分子である前記のコラーゲンに医薬品
を混入し結合させ局所に投与することにより薬剤の最小
必要量を有効に、また、安定に長時間にわたり薬効を持
続的に放出させると共に、一方、コラーゲンは分散溶解
して局所から消失させるという特徴を持つ眼科治療剤に
関する。

疾病の治療に於ける医薬品の役割は大きい一方医薬品に
よる副作用も問題となっている。

医薬品を有効にしかも副作用を少なく作用させるには、
目的とする組織や臓器（ターゲットと呼称する）に無駄
なく到達させなければならない。

しかし、経口投与のような投与方法では、医薬品がター
ゲットに到達するには、胃や腸から吸収され血液に入る
わけであるが、この間に分解されたり代謝されたりする
。

また、血液中に入った医薬品は全身の血管から吸収され
ターゲット以外の全身の組織や臓器にも到達し、しばし
ば副作用を生じ、且つ、夕一ゲットに到達する医薬品の
量は投与量に対して微量である。

したがって、経口投与ではターゲットに於いて必要とさ
れる医薬品より遥かに大量の医薬品が投与されなげれば
ならない。

若し、ターゲットに対してだけ直接投与が可能となり、
また、必要投与医薬品が一定期間持続出来れば医薬品に
よる副作用が避けられ理想的な薬剤を得ることが可能と
なる。

目の疾病の治療剤としては一般に点眼液又は軟膏の形態
で使用されるものが多い。

このような治療法は一回又は数回のみの医薬の適用が必
要な場合における目の疾病に対しては満足であるがより
以上の頻度の使用を必要とする目の病気の治療には患者
に対して不便である。

また、これまでの点眼薬の場合涙液として流出する方が
多く、医薬品として実際に有効に作用するのは点眼量の
一部に過ぎなかった。

本発明の如くコラーゲンを医薬品の支持体として用い眼
用薬剤として目の盲の５（ ｃｕｌ −ｄｅ − ｓａ
ｃ ）に挿入して医薬品の放出を徐々に行なえば医薬品
の有効利用と相俟って持続的薬効が得られ、更に、鼻涙
管への薬剤の流失を最小にすることが出来る。

尚、コラーゲンは涙液によって完全に溶解され流失する
ので取り出す必要がないことも本発明の特徴である。

コラーゲンは動物の結合組織の主要蛋白質であり、その
ほとんど（坏溶性コラーゲンである。

本発明に使用されるコラーゲンは前記のように可溶化コ
ラーゲンであり、これはコラーゲンより次のようにして
作られる。

前記不溶性コラーゲンを蛋白質分解酵素によりコラーゲ
ン本来の分子構造を保持したまま水中に可溶化する方法
があり（特公昭３７−１３８７１、３７’−１４４２６
及び４４−１１７５号公報記載）、また、アミン、アル
カリ及び硫酸ソーダ共存下で不溶性コラーゲンを酵素法
（前記）と全く同様に可溶化する方法（特公昭４６−１
５０３３号記載）等がある。

いずれの方法に於いても、その分子の末端にあるテロペ
プタイド鎖を切断することによってコラーゲン分子がそ
の構造を保ったまま水中に可溶化される。

この様なコラーゲンはそのテロペプタイド部分が存在し
ないため人工臓器材料として免疫活性が低く生体組織と
のなじみが良好で炎症反応もなく徐々に組織に吸収され
るのが特徴である。

また、コラーゲンは蛋白質であるので各種医薬品の保持
力があり徐放性制御投与に於ける医薬品の支持剤として
免疫活性の低いことと相俟って良好な性質を有している
。

本発明に使用する医薬品は水溶性、非水溶性いずれでも
良い。

眼用薬剤としては、散瞳剤、例えばアトロピン、ホマト
ロピン、スコポラミン、ヒドロオキシアンフエタミン、
フエニレフリン、サイフレジン、ラケシン、シクロペン
トレート、トロピカマイドなど。

縮瞳剤、例えばピロカルピン、フイゾスチグミン、カル
バミルコリン、デメカリウム、フオスフオリンアイオダ
イドなど。

抗生物ｆ製剤のβ−ラクタム系抗生物質、例えばセファ
レキシン、セファロチン。

テトラサイクリン系抗生物質、例えばテトラサイクリン
。

アミノグルコシド系抗生物質、例えばストレプトマイシ
ン、カナマイシン、リボスタマイシン、ジベカシン、ア
ミノデオキシカナマイシン。

マクロライド系抗生物質、例えばミデカマイシンなど。

副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、例えばコーチゾン、ヒ
ドロコーチゾン、ベータメサゾン、デキサメタゾン、グ
レドニゾロン、フルオロコルトロン、トリアムシノロン
など。

β一受容体遮断剤、例えばグロプラノロール、ビンドロ
ール、アルプレノロール、フフエトロール、フフラノロ
ール、フニトロロール、プラクトロール、オキシプレノ
ロールなど及びイドクスウリジン、エピネフリン、グリ
チルリチン酸、ビダラビンなどの医薬品又はその誘導体
、例えば塩、共有誘導体、例えばエステル又はアミド、
又は他の治療的に活性な形態の医薬品が用いられる。

コラーゲンを用いた医薬品制御剤に関しては、先行技術
として特開昭５０−４２０２５が開示されている。

その内容は、テロペプタイドの存在しない分子構造のコ
ラーゲンと眼圧降下剤であるピロカルピンとを接して両
者を混合することを特徴とするゲル状若しくはフイルム
状のピロカルピン含有医薬品制御剤の製造に関するもの
である。

コラーゲンは溶液とすると最高２０％程度の濃度が限度
であるがコラーゲン溶液の粘度が非常に高いので特開昭
５０−４２０２５におけるフイルム状若しくはゲル状の
形態を製造するには高々５％が使用限界濃度である。

更に、前記の製造方法中、ゲルの形態ではガンマー線又
は紫外線による架橋、次いで水洗等の工程が必要であり
、また、風乾法によるフイルムタイプの形態においては
、乾燥するのに長時間を要する等犬量生産を考える時経
済性に難点がある。

本発明では前記酵素法又はアルカリ法によって溶解した
コラーゲンの等イオン点における沈澱物、即ち、酵素法
可溶化コラーゲンではｐＨ７〜９で、また、アルカリ法
可溶化コラーゲンではｐＨ４．８でのコラーゲン沈澱物
を遠心又は加圧沢過により濃縮して得られたコラーゲン
濃度３０〜７０重量％の沈澱物を使用するものである。

一方、このコラーゲンと医薬品の混合物に、更に、成形
性を良くするために、例えばポリエチレンクリコール、
グロピレングリコール、又はエチルアルコールを５〜２
０重量％加えて押出成形してロンド状にするか、又は打
錠機により錠剤トし必要により乾燥して使用する。

本発明の医薬剤は、製造に際し、薬品混入後の工程が簡
略であり、また、水分含量が少なくコラーゲンは高濃度
であるため乾燥も容易であり、薬剤の量も一定にしやす
い特徴を持っている。

更に、本発明の医薬剤は、前述の特開昭５０−４２０２
５記載のものに比し顕著に優れた持続効果を有する。

以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明
する。

実施例 １ 酵素処理による不溶性コラーゲンの溶解法、例えば特公
昭４４−１１７５号公報記載の方法により調製されたテ
ロペプタイドが存在しない可溶化コラーゲンをｐＨ８に
於て遠心濃縮し得られたコラーゲン含量３０％の沈澱物
１００グにピロカルピン塩酸塩４１を２５ＩｒＬｌの水
に溶かした液と更にコラーゲン沈澱物の粘着性を低くす
る事により成形を容易にするためと、乾燥後に柔軟性を
保たせるためにポリエチレングリコール４００を３１加
え、良く練り合せた。

この混合物を内径２ｍｒｌＬのノズルより押出し乾燥さ
せた。

乾燥後のロンドの径は１ｍｍであった。

このロンドを６ｍｍの長さに切り（重さ６η、ピロカル
ピン含量０．７〜）その５本をリンガー液２００ｄ中に
入れ３７℃で溶液中に溶出するピロカルピンの量を測定
した。

結果を第１図に示した。

第１図に見るとおり、ピロカルピン放出パーセントを時
間に対してプロットした曲線は、積分型指数関数曲線と
なり放出パーセントをＹ、時間をｔとすると（１）式で
表わすことができる。

ｋは放出定数で製剤固有の値であり、第１図に示す実験
値から計算すると０．０３５ｍ’になった。

また、なる式で計算できる。

Ｔ＋は製剤中の薬物の％が放出される時間であり、以降
「放出の半減期」と呼称する。

Ｔ＋もまた製剤固有の値である。本実施例における「放
出の半減期」は１９．８分であ℃た。

ビロカルピン塩酸塩は水に非常に溶解しやすく粉末のピ
ロカルピン塩酸３．５〜を用いて第１図の実験を行えば
、瞬時に１００％溶解する。

従って第１図の結果からコラーゲンロツドはピロカルピ
ンの溶出を良好にコントロールしていることが分る。

この６關の長さのロンド１個を兎の下まぶたの内側に挿
入した所７分後に瞳孔の収縮を開始し、収縮は６時間継
続した。

また、兎に０．６％のピロカルピン点眼液を点眼した時
の瞳孔の収縮の様子とともに第２図に示した。

点眼では瞳孔の収縮が２０分で最大となり８０分で元に
戻っているのに対し、コラーゲンロツドを挿入したもの
では２時間で最大となり６時間まで収縮が継続していた
。

また、このピロカルピン人りコラーゲンロツドの６ｍｍ
の長さのものを緑内障の患者に応用した所、１回の挿入
で１日以上眼圧の低下が持続した。

前述の第１図に示した製剤からリンガー液２００ＩｒＬ
ｌへのピロカルピン放出性試験の結果と、以上述べた動
物及び患者に対する薬効持続性試験の結果を合わせて考
察すると、「放出の半減期」Ｔ＋を２０分程度にすれば
、生体において充分な作用持続性を有し、本発明の目的
を充分達成した製剤となり得ることがわから。

なお、コラーゲンロツドは１日で溶解消失していた。

実施例 ２ 特公昭４６−１５０３３号記載のアルカリ法により作ら
れたテロペプタイドの存在しない可溶化コラーゲンをｐ
Ｈ４．８において２００００〜３００００ｒ．ｐ．ｍ．
で遠心し、得られたコラーゲン濃度５０％の沈澱物１０
０１にピロカルピン塩酸塩７グを１０ｍｌの水に溶かし
更に成形性を良くするためにエチルアルコール５グを加
えて良《練り合せた。

これを長さ８ｍｍ巾２ｍｍ厚さｌｍｒｎＯ型で圧着成形
し乾燥した。

乾燥後の長さ７ｍｍ巾Ｌ２ｍｍ厚さ０． ５ ｍｍで重
さは６ｍ９であった。

この成形物のリンガー液２００ｍｌへのピロカルピン放
出定数ｋは０．０２８ｍｍ ”テア’）、マタ、放出
ノ半減期ハ２４．７５分であり、実施例ｌで得られたも
のと全く同様の効果があり緑内障の患者に適用した所、
この成形物１個で１日以上眼圧の低下が持続した。

なお、コラーゲン成形物は６時間で溶解消失した。

実施例 ３ 特公昭４６−１５０３３号記載のアルカリ法で得られた
可溶化コラーゲンのｐＨ４．８におけるコラーゲン含量
３０％の沈澱物１００グにデキサメタゾン硫酸ソーダの
粉末０．６１を２０ｍｌの水に懸濁させたものを加え良
く練り混合した。

この混合物を実施例１と同じく内径２ｍｍのノズルから
押出し乾燥した。

乾燥後のロンドの径は１ｍｒｌＬであった。また、この
ロンドの長さ６ｍｍのもの１個の重さは５− ５ １ｎ
９であり、デキサメタゾン硫酸ソーダ０．１ｍＩ？を含
んでいた。

このロンドからのデキサメタゾンＭソーダの放出性を上
記各実施例と同様に、２００ｍｌリンガー液を使用して
測定した結果、放出定数ｋは０．０２１ｍか−１であり
、放出の半減期は３３分であって生体において作用持続
性を示すに充分であった。

実施例 ４ 特公昭４ ６−１ ５ ０ ３ ３号公報記載のアルカ
リ法で得られた可溶化コラーゲンのｐＨ４．８における
コラーゲン含量３０％の沈澱物１００ｆＩにイドクスウ
リジン１グを２０ｒＩｌｌの水に懸濁させたものを加え
良《練り混合した。

この混合物を実施例１と同じ《内径２ｍｍのノズルから
押出し乾燥した。

乾燥後の径は１ｍｒｎであった。

また、６ｍｍの長さの重さは５．５■であり、イドクス
ウリジン０．１７ηを含んでいた。

この混合物からのイドクスウリジンの放出性を２００ｍ
ｌリンガー液を使用して測定した結果、放出定数ｋは０
．００８ｍｉ！Ｌ ”であり、放出の半減期は８６．６
分であって、生体において作用持続性を示すに充分な結
果であった。

参考例 １ 原発開放隅角緑内障患者７例の１眼を無作為に選び実施
例１によって作成したピロカルピンを含有するコラーゲ
ンロツド（１０ｉｍ長）を下結膜嚢に挿入し、眼圧瞳孔
径の経時変動を観察した。

更に、２週間後に４％ピロカルピン１００μｔを点眼し
、各々眼圧、瞳孔径の終時変動を観察した。

無処理眼を対照として実験眼の眼圧及び瞳孔径の経時変
動を示すと、第３，４図の如くであった。

コラーゲンに封入して投与された場合、ピロカルピンは
点眼投与時に比し著しい効果の延長を示し、投与後８時
間並びに２４時間後に両者の効果の間には統計学的に有
意差が認められた（Ｐ＜０．０５）。

特に点眼投与２４時間後には、ピロカルピンの瞳孔及び
眼圧に対する効果が消失しているのに対し、コラーゲン
に封入投与時には２４時間後も有意の縮瞳眼圧下降が認
められた。

参考例 ２ 開放隅角緑内障患者７例に、実施例１によって作成した
ピロカルピンを含有するコラーゲンロツド（径１．４ｍ
ｍ、長さ１０間、ピロカルピン塩酸塩１．２〜、コラー
ゲン５．ＯｒＩＩＩ？）（以下「ロンド」と略称する）
、特開昭５０−４２０２５に従って作成したピロカルピ
ンを含有するコラーゲンフイルム（厚さ０．４６ｍｍ、
面積０．３２ｃｒＡ、ピロカルピン塩酸塩１２．８〜、
コラーゲン５．１η）（以下「フイルム」と略称する）
次いで４％ピロカルピン点眼液１００μｔ（ピロカルピ
ン塩酸塩４ヤ）（以下「点眼液」と略称する）を２週間
間隔のクロス・オーバー法に従い、夫々の１眼に投与し
、他眼を対照として、眼圧の経時変動をシュバルツアー
（ Ｓｃｈｗａｒｚｅｒ ）電気眼圧計で測定し記録し
た。

ロンド及びフイルムは、下結膜嚢に挿入し、点眼液は点
眼した。

それぞれの薬剤の投与によるピロカルピンの影響は、投
与２週間後には完全に消失していた。

結果を第５図に示す。第５図から、本発明のコラーゲン
ロンドは、点眼液及び特開昭５０−４２０２５記載のフ
ィルムに比し、顕著に優れた持続効果を示すことがわか
る。

【図面の簡単な説明】

第１図はピロカルピンの放出曲線、第２図はコラーゲン
ロツドによる縮瞳曲線、第３図及び第５図は眼圧の、第
４図は縮瞳率の比較実験結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 等イオン点における沈澱物のコラーゲン含量が３０
   〜７０重量％である可溶化コラーゲンと服用薬剤の１又
   は２以上を含有し、かつ、成形形態にあることを特徴と
   する眼用徐放性制御医薬剤。 ２ 成形補助剤として低級又は高級多価アルコールをコ
   ラーゲンに対し５〜２０重量％添加する特許請求の範囲
   第１項記載の医薬剤。 ３ 眼用薬剤が散瞳剤、縮瞳剤、抗生物質製剤、副腎皮
   質ステロイド系抗炎症剤、β一受容体遮断剤、イドクス
   ウリジン、エピネフリン、グリチルリチン酸及びビダラ
   ビンのうちから選ばれた１つあるいは２つ以上を含有し
   ている特許請求の範囲第１〜２項記載の医薬剤。 ４ ロンド形態にある巷許請求の範囲第１〜３項記載の
   医薬剤。