ES2325046T3 - Formulacion farmaceutica extruible por fusion en caliente. - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica de liberación controlada extruible por fusión en caliente que comprende una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico, un poli(óxido de etileno) de alto peso molecular, en la que el poli(óxido de etileno) presenta un peso molecular medio de más de 5.000.000 hasta 10.000.000 de Daltons; y un poli(óxido de etileno) que presenta un peso molecular medio inferior a 500.000 Daltons como plastificante, en la que la cantidad de plastificante no excede la cantidad de poli(óxido de etileno) de alto peso molecular.
Description
Formulación farmacéutica extruible por fusión en
caliente.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas extruibles por fusión en caliente a base de
poli(óxido de etileno) (PEO). La invención se refiere más
específicamente a formulaciones que se han preparado por extrusión
por fusión en caliente de mezclas que contienen PEO de alto peso
molecular y un compuesto terapéutico para su utilización en la
administración del fármaco de liberación controlada.
Las formulaciones farmacéuticas de liberación
controlada que comprenden PEO y un compuesto terapéutico son
conocidas en la técnica. Estas formulaciones generalmente presentan
PEO como componente minoritario y requieren otros compuestos con el
fin de convertir la formulación en una de liberación controlada.
Es conocida la extrusión por fusión en caliente
como procedimiento para producir formulaciones farmacéuticas de
liberación controlada a base de polímeros, tales como la celulosa
modificada, derivado de poli(metacrilato)
poli(etileno-co-acetato de
vinilo), poli(etileno), poli(acetato de
vinilo-co-ácido metacrilico), resinas epoxi y
caprolactonas. Estos procedimientos no dan a conocer la utilización
de poli(óxido de etileno).
Se ha dado a conocer la extrusión por fusión en
caliente como procedimiento para producir formulaciones
farmacéuticas a base de poli(etilenglicol) que comprende un
"modificador de velocidad de erosión". Estas composiciones
específicas se ha descrito que contienen además vestigios de PEO de
alto peso molecular, y el procedimiento de extrusión por fusión
caliente utilizado para prepararlas requiere varias etapas. Estas
composiciones específicas están basadas también en un sistema de
administración de fármacos de matriz de bajo punto de fusión, son
principalmente para administración sublingual y transdérmica en
lugar de oral y no son formulaciones de liberación lenta de
actuación prolongada.
El documento
US-A-4.713.243 da a conocer una
película fina de una o múltiples capas extruidas que contiene un
medicamento de liberación controlada que comprende una capa
bioadhesiva, capa bioadhesiva que comprende un polímero de óxido
etileno que contiene un peso molecular entre 3.000.000 hasta
5.000.000, un plastificante y más constituyentes. Los
plastificantes adecuados se seleccionan de entre glicoles tales como
propilenglicoles y polietilenglicol; alcoholes polihídricos tales
como glicerina y sorbitol; ésteres de glicerol tales como
triacetato de glicerol; triglicéridos de ácido graso tal como
NEOBEE* M-5 y MYVEROLS*; aceite mineral; aceites
vegetales tales como aceite de ricino, etc.
El documento
EP-A-0 008 131 da a conocer una
composición soluble en agua, no tóxica de poli(óxido de etileno) de
alto peso molecular, propilenglicol agua y un estabilizante que
permite que el tratamiento termoplástico del poli(óxido de etileno)
de alto peso molecular proceda más fácilmente sin descomposición
extensa de polímero. Las composiciones pueden utilizarse para
producir artículos modelados tales como películas y tubos; pueden
también utilizarse como adhesivos para la dentadura.
Apicella, et al.: "Poly(ethylene
oxide) (PEO) and different molecular weight PEO blends monolithic
device for dug release", "Biomaterials", vol. 14, nº
2, 1993, páginas 83-90, xp002344055) da a conocer
una interpretación de una liberación del fármaco de comprimidos de
polímero hinchable en agua monolítico y soluble. El articulo da a
conocer poli(óxido de etileno) (PEO) y dispositivos monolíticos de
mezclas de PEO de diferentes pesos moleculares para la liberación
del fármaco que utiliza tecnología de liberación controlada por
difusión.
El documento WO 90/03776 da a conocer un
excipiente para un compuesto farmacéutico que funde a la temperatura
del cuerpo pero que no se deforma espontáneamente a temperaturas
más elevadas encontradas en el transporte y almacenamiento, y que
comprende: 75-90% de polietilenglicol de bajo P.M.
(P.M. aproximadamente 37ºC); 0-4% de
polietilenglicol de medio a alto P.M.; 0-4% de ácido
carboxílico saturado de cadena larga; 0-4% de óxido
de polietileno (P.M 100.000 - 5.000.000); 10-20% de
sílice coloidal. El excipiente es particularmente ventajoso para la
preparación de formas farmacéuticas para administración bucal de
compuestos farmacéuticos.
El documento
EP-A-232 877 da a conocer formas
farmacéuticas bucales para la administración a través de las
mucosas de fármacos que comprenden un compuesto farmacéutico
dispersado en una matriz desgastable que comprende desde
aproximadamente 20 hasta aproximadamente 75 por ciento en peso de un
componente de polietilenglicol de bajo peso molecular, desde
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 65 por ciento en peso de un
componente de polietilenglicol de medio o alto peso molecular,
forman aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso de un
polímero auxiliar de alto peso molecular.
Alderman et al. (documento EP 0 177 893
A2) dan a conocer "una matriz de liberación lenta termoformable
para la liberación prolongada de un material orgánico" activo que
comprende "un gel termoplástico soluble en agua que tiene
hidroxipropilmetilcelulosa, soluble en agua", un plastificante y
"una cantidad eficaz de un material orgánico activo dispersado en
un gel". El plastificante puede ser un poli(etilenglicol)
de bajo peso molecular.
Mooney et al. (documento EP 0 598 606 A1)
se refieren a "composiciones que comprenden un polímero
termoplástico soluble en agua; un polímero soluble en agua derivado
de un ácido carboxílico o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable; y un plastificante". El polímero termoplástico soluble
en agua puede ser poli(óxido de etileno) y las composiciones pueden
prepararse a medida que funde en caliente.
El inconveniente principal de estos diversos
procedimientos ha sido el requisito de varios componentes que
consiste en conseguir el perfil de liberación controlada deseado y
el potencial para la pérdida de actividad farmacológica del agente
terapéutico incluido.
Los procesos de extrusión por fusión en caliente
en la técnica generalmente han requerido temperaturas elevadas y
por esta razón, podrían producir descomposición del agente
terapéutico o de la matriz polimérica utilizada en la formulación.
La extrusión por fusión en caliente de PEO de alto peso molecular
mezclado con un compuesto terapéutico no es conocida en la
técnica.
No se ha apreciado que un compuesto terapéutico
a base de PEO de alto peso molecular que contiene la composición
puede ser extruido por fusión en caliente sin degradación o
descomposición significativa del PEO o del compuesto
terapéutico.
Aunque son conocidas varias formulaciones
farmacéuticas por extrusión por fusión en caliente y procedimientos
para prepararlas, el desarrollo de formulaciones sencillas para la
administración del fármaco y procedimientos para producirlos
continúan siendo un problema para la industria farmacéutica.
Por consiguiente, existe la necesidad de
desarrollar formulaciones farmacéuticas sencillas de liberación
controlada y procedimientos sencillos para su preparación.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una formulación farmacéutica de liberación controlada
extruible por fusión en caliente que comprende poli(óxido de
etileno) de alto peso molecular y una cantidad eficaz de un
compuesto terapéutico.
El objetivo se consigue mediante la formulación
según la reivindicación 1. Las formas de reivindicación de la
invención se reivindican en las reivindicaciones subordinadas.
Está comprendido en el alcance de la presente
invención que la formulación farmacéutica puede administrarse a un
paciente por alguno de los diversos procedimientos conocidos por el
especialista.
Está asimismo comprendido en el alcance de la
presente invención que la formulación farmacéutica pueda comprender
otros componentes.
Está asimismo comprendido en el alcance de la
presente invención que los procedimientos para preparar la
formulación farmacéutica pueden comprender múltiples etapas.
La presente invención en algunas formas de
realización comprende una formulación farmacéutica de liberación
controlada extruible por fusión en caliente. Esta formulación está
descrita con mayor detalle comprendiendo una cantidad eficaz de
compuesto terapéutico y un homopolímero de poli(óxido de etileno) de
alto peso molecular. El PEO de bajo peso molecular está contenido
como plastificante.
Debe sobreentenderse que las combinaciones
específicas de compuesto terapéutico y PEO (de peso molecular dado)
producirán varias formulaciones, que presentan cada una su
combinación específica de propiedades. Como resultado, una
combinación específica puede ser la más aconsejable para un primer
compuesto terapéutico mientras que otra combinación puede ser más
adecuada para un segundo compuesto terapéutico. Los procedimientos
para la selección de un compuesto terapéutico específico/PEO (de un
peso molecular dado) se exponen a continuación.
Otras formas de realización de la presente
invención comprenden además PEG como plastificantes. Las
combinaciones específicas de compuesto terapéutico/
plastificante/PEO (de peso molecular dado) producirán varias
formulaciones que presentan cada una su particular combinación de
propiedades físicas. Como resultado, una combinación específica
puede ser la más idónea para un primer compuesto terapéutico
mientras que otra combinación puedes ser la más idónea para un
segundo compuesto terapéutico. Los procedimientos para la selección
de una combinación específica de compuesto
terapéutico/plastificante/PEO de un peso molecular siguen a
continuación.
Haciendo referencia a otra forma de realización
de la presente invención, se da a conocer un procedimiento para
preparar una formulación farmacéutica de liberación controlada que
comprende un compuesto terapéutico y un homopolímero de poli(óxido
de etileno) de alto peso molecular. El procedimiento en algunas
formas de realización comprende extruir por fusión en caliente una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto terapéutico y
un homopolímero de poli(óxido de etileno) de alto peso
molecular.
Otras formas de realización de las presentes
formulaciones farmacéuticas de liberación controlada comprenden un
compuesto terapéutico y un homopolímero de poli(óxido de etileno) de
alto peso molecular, en el que se prepara la formulación, por
extrusión, por fusión en caliente de una mezcla de sus
componentes.
En algunas formas de realización, la formulación
farmacéutica de la invención puede contener más de un compuesto
terapéutico así como otros componentes. Estas formulaciones
farmacéuticas pueden utilizarse en una forma farmacéutica de
liberación mantenida, prolongada, controlada, retardada u otra
equivalente.
Otras propiedades, ventajas y formas de
realización de la invención resultarán evidentes para los expertos
en la materia a partir de la siguiente descripción, de los datos
adjuntos y de las reivindicaciones adjuntas.
Fig. 1. Perfil de liberación del maleato de
clofeniramina de granulados extruidos a base de poli(óxido de
etileno) de diferentes pesos moleculares.
Fig. 2. Perfil de liberación de maleato de
clorfeniramina a partir de granulados extruidos a base de poli(óxido
de etileno) (P.M. medio 1.000.000) y diferentes cantidades de
plastificante poli(etilenglicol).
Fig. 3. Perfil de liberación de maleato de
clorfeniramina a partir de 300 mg de granulados extruidos que
contienen poli(óxido de etileno) (80-94% en peso,
P.M. medio 1.000.000) y maleato de clorfenidamina
(6-20% en peso).
La utilización de PEO de alto peso molecular
extruible por fusión en caliente para la preparación de
formulaciones farmacéuticas presenta varias ventajas. El
procedimiento en una etapa presentado como parte de la invención
proporciona también formulaciones terapéuticas con degradación
térmica mínima del compuesto terapéutico o de
PEO.
PEO.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "poli(óxido de etileno)" incluye todos los polímeros
que están compuestos por unidades repetidas de óxido de etileno. La
formulación de la invención comprende PEO de alto peso molecular
("PEO") y PEO ("plastificante") de bajo peso molecular.
PEO de alto peso molecular se describe generalmente como que tiene
un peso molecular medio desde aproximadamente 1.000.000 a
aproximadamente 10.000.000 y la presente invención utiliza PEO con
un peso molecular medio de mas de 5.000.000 a 10.000.000 D. Los
poli(óxidos de etileno) que comprende la presente formulación están
comercializados por proveedores tales como Union Carbide
Corporation. La cantidad de PEO utilizada en la formulación
dependerá de su peso molecular medio, de las propiedades físicas,
de la interacción con otros componentes de la formulación, de la
capacidad para disolver el compuesto terapéutico, de la capacidad de
extrusión de la formulación, de la actividad farmacológica del
compuesto terapéutico, de la indicación que se trate, del régimen de
dosificación objetivo, del procedimiento de administración
proyectado, de la integridad o estabilidad de la formulación
final, del perfil de liberación deseado u otras de dichas razones.
Generalmente, el contenido de PEO no excederá aproximadamente de
99,99% en peso de la formulación.
El peso molecular medio del PEO utilizado
afectará generalmente las condiciones del tratamiento seleccionadas.
Un peso molecular medio muy alto de PEO tal como superior a
5.000.000 como el utilizado en la presente invención requerirá
generalmente mayor temperatura de tratamiento, par de torsión y/o
presión que un PEO que tiene un peso molecular igual o inferior
igual a aproximadamente 5.000.000. La formulación de la invención
contiene también un plastificante, a saber PEO de bajo peso
molecular. Además de esto, pueden utilizarse ventajosamente
antioxidantes y/o plastificantes al preparar la formulación de la
invención. Por lo tanto, aunque no se requiere para obtener una
formulación extruible por fusión en caliente, la adición de uno o
más plastificantes y/o antioxidantes a la formulación generalmente
facilitará el procedimiento de preparación.
Tal como se muestra en la Figura 1, el peso
molecular medio de PEO afecta también las características de
liberación de la formulación. Generalmente, aumentando el peso
molecular medio disminuye la velocidad de liberación del compuesto
terapéutico.
El plastificante debería poder aumentar el
espacio entre las cadenas y la movilidad de la cadena de la fusión
del polímero PEO con el fin de que permita reducir la temperatura de
tratamiento, el par de torsión y la presión del extrusor durante el
proceso de extrusión por fusión en caliente. En una forma de
realización se utilizan PEG y PEO de bajo peso molecular. Éstos
pueden ayudar al tratamiento ampliando la distribución del peso
molecular de la mezcla de polímero. Los plastificantes generalmente
reducen también la viscosidad de una fusión del polímero
permitiendo de este modo reducir la temperatura del tratamiento y el
par de torsión del extrusor durante la extrusión por fusión en
caliente. Es posible que el plastificante comunique algunas
propiedades físicas particularmente ventajosas a la formulación
farmacéutica de PEO.
Tal como se utiliza en la presente memoria la
expresión "PEO de bajo peso molecular" hace referencia al
homopolímero de poli(óxido de etileno) con un peso molecular medio
inferior a 500.000.
Se incluyen convenientemente plastificantes ya
que se utiliza PEO de peso molecular muy alto (superior a
5.000.000).
5.000.000).
Tal como se muestra en la Figura 2, es posible
que incluyendo un plastificante en la presente formulación altere
su perfil de liberación. Generalmente, al aumentar la cantidad de
plastificante presente aumentará la velocidad de liberación del
compuesto terapéutico.
Está comprendido dentro del alcance de la
invención, que una combinación de plastificantes puede utilizarse
en la presente formulación, a saber poli(etilenglicol) y
poli(óxido de etileno) de bajo peso molecular.
El plastificante utilizado en la presente
memoria puede ser un disolvente del PEO a una temperatura a la que
se prepara la formulación. Dicho plastificante, cuando se mezcla con
el PEO por encima de una temperatura característica a la que el PEO
se vuelve soluble en ésta, puede disolver el PEO. En el
enfriamiento, la mezcla forma una matriz que tiene propiedades
especialmente útiles para su utilización en una forma farmacéutica
de liberación mantenida.
Los plastificantes útiles en la invención
incluyen, poli(óxido de etileno) de bajo peso molecular (peso
molecular medio inferior a aproximadamente 500.000) y
poli(etilenglicol). La presente invención reivindica una
combinación de PEO de bajo peso molecular y plastificante PEG.
Todos estos plastificantes están comercializados por proveedores
tales como Aldrich o Sigma Chemical Co.
Los plastificantes a base de PEG están
comercializados o pueden prepararse por una variedad de
procedimientos, tales como los dados a conocer en
poli(etilenglicol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical
Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press NY).
La cantidad de plastificante utilizada en la
formulación dependerá de su composición, de las propiedades
físicas, del efecto en el PEO, de la integración con otros
componentes de la formulación, de la capacidad para solubilizar el
compuesto terapéutico u otras de dichas razones. La cantidad de
plastificante presente en la formulación afecta sus propiedades.
Generalmente, cuando el plastificante es PEG, su contenido
generalmente no excede de aproximadamente 40% en peso de la
formulación.
La cantidad relativa de plastificante utilizada
puede expresarse mediante la relación de % en peso de PEO de alto
peso molecular: % en peso de plastificante y generalmente está
comprendida en el intervalo de aproximadamente 100:0 a
aproximadamente 60:40. La cantidad de plastificante no excede de la
cantidad de PEO.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "compuesto terapéutico" hace referencia a una
sustancia química orgánica con los efectos beneficiosos y
terapéuticos deseados en mamíferos. Dichos compuestos se clasifican
generalmente como productos farmacéuticos o productos biológicos.
Siempre que el compuesto terapéutico pueda difundirse en la
formulación cuando se expone a un fluido biológico, su estructura no
es específicamente
crítica.
crítica.
Los compuestos terapéuticos comprendidos dentro
del alcance de la invención incluyen compuestos hidrófobos,
hidrófilos, y anfóteros. Pueden estar en su forma de ácido libre, de
base libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Pueden ser
derivados o profármacos de un compuesto farmacéutico dado.
Se valorará que determinados compuestos
terapéuticos utilizados en la presente invención puedan contener un
átomo de carbono asimétricamente sustituido, y pueden aislarse en
formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la
técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por
resolución de las formas racémicas o por síntesis, a partir de
materiales de partida ópticamente activos. Así mismo, se piensa que
los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos terapéuticos
están descritos y pueden aislarse como mezcla de isómeros o como
formas isómeras separadas. Todas las formas virales,
diastereoméricas, racémicas y todas las formas isométricas
geométricas de una estructura se desean, a menos que la
estereoquímica especifica o la forma del isómero se indique
específicamente.
No es necesario que el compuesto terapéutico sea
soluble en cualquier componente dado de la formulación. El
compuesto terapéutico puede estar disuelto, parcialmente disuelto, o
en suspensión en la matriz del polímero de la formulación. Es
necesario que el compuesto terapéutico sea estable en las
condiciones utilizadas para el proceso de extrusión por fusión en
caliente. Estable significa que una porción significativa de un
compuesto terapéutico no se degradará o descompondrá durante todo
el proceso de extrusión por fusión en caliente.
Los compuestos terapéuticos que pueden extruirse
por fusión en caliente en la formulación de la invención pueden
utilizarse para tratar indicaciones tales como, a modo de ejemplo y
sin limitación, inflamación, gota, hipercolesterolemía, infección
microbiana, SIDA, tuberculosis, infección micótica, infección
amebiana, infección parasitaria, cáncer, tumor, rechazo de órganos,
diabetes, insuficiencia cardíaca, artritis, asma, dolor, congestión,
infecciones del aparato urinario, infección vaginal, trastorno
relacionado con la crisis epiléptica, depresión, psicosis,
convulsión, diabetes, coagulación sanguínea, hipertensión y control
de la natalidad.
Los compuestos terapéuticos siguientes pueden
administrarse mediante la formulación farmacéutica de la presente
invención:
- (1)
- analgésicos tales como aspirina, acetaminofeno, deflunisal y similares;
- (2)
- anestésicos tales como lidocaína, procaína, benzocaína, xilocaína y similares;
- (3)
- agentes antiartríticos y antiinflamatorios tales como fenilbutazona, indometazina, sulindac, dexametasona, ibuprofeno, alopurinol, oxifembutazona, provenecid, cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluorcortolona, prednisolona, triamcinolona, indometacina, sulindac y sus sales y sulfuro correspondiente y similares;
- (4)
- fármacos contra el asma, tales como teofilina, efedrina, dipropionato de declometazona, epinefrina y similares;
- (5)
- desinfectantes del aparato urinario tales como sulfametoxazol, trimetoprim, nitrofurantoína, norfloxicina y similares;
- (6)
- anticoagulantes tales como heparina, bixhidroxi cumarina, warfarina, y similares;
- (7)
- anticonvulsionantes tales como difenilhidantoína, diazepam y similares;
- (8)
- antidepresivos tales como amitriptilina, clordiazepóxido, perfenazina, protriptilina, imipramina doxepina y similares;
- (9)
- antidiabéticos tales como insulina, tolbutamida tolazamida, somatotropina, acetohexamida, clorpopamida y similares;
- (10)
- antineoplásicos tales como adriamicina, fluoracilo, metotrexato, asparaginasa y similares;
- (11)
- antipsicóticos tales como procorperazina, carbonato de litio, citrato de litio, tioridazina, molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina, triflutromazina y similares;
- (12)
- antihipertensores tales como espironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clototiazida, deserpidina, timolol, propranolol, metaprotol, hidrocloruro de prazosina, reserpina y similares;
- (13)
- relajantes musculares tales como mefalán, dambroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol, diazepam, cloruro de succinoílo y similares;
- (14)
- antiprotozoarios tales como cloranfenicol, cloroquina, trimetopim y sulfametoxazol;
- (15)
- espermicidas tal como nonoxinol;
- (16)
- sustancias antibacterianas tales como antibióticos beta-lactama, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, cefoxitina, tienamicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, antibióticos de aminoglucósido, tobramicina, nitrofuraxona, ácido nalidíxico y análogos y la combinación antimicrobiana de fludalanina/pentizidona;
- (17)
- antihistaminas y descongestionantes tales como perilamina, clorfenidamina, tetrahidrozolina y antazolina
- (18)
- compuestos antiparasitarios tal como ivermectina; y
- (19)
- compuestos antivíricos tales como aciclovir e interferón. Para el tratamiento de las afecciones vaginales y uretrales que requieren agentes antimicóticos, amebicidas tricomonacidarios o antiprotozoarios, pueden utilizarse los agentes siguientes: polioxetileno nonilfenol, sulfonato de alquilarilo, sulfato de oxiquinolina, nitrato de miconazol, silfanilamida, candicidina, sulfisoxazol, nixatitina, clotrimazol, metronidazol y similares.
La carga de los compuestos terapéuticos en la
formulación final puede realizarse siguiendo las técnicas
mencionadas a continuación. Generalmente, el compuesto terapéutico,
se carga mezclándolo previamente con PEO y cualquier otro
componente de la formulación y extruyendo la mezcla por fusión en
caliente. La mezcla puede ser una solución, lechada, suspensión o
sólido. Cuando los sólidos están presentes en la mezcla, pueden
estar a título de ejemplo no limitativo, en polvo, cristalinos,
amorfos, granulados, en forma de perlas, esferonizados, granulares o
similares.
Debe sobreentenderse que la cantidad de
compuesto terapéutico cargado en la formulación puede variarse,
según por ejemplo, las relaciones de PEO de alto peso
molecular:compuesto terapéutico o de PEO de alto peso
molecular:plastificante: compuesto terapéutico, utilizadas en la
mezcla previamente extruida. Aunque puede ser óptimo un
procedimiento de carga dado para una combinación especifica de PEO
de alto peso molecular:compuesto terapéutico, todos los
procedimientos descritos darán como resultado generalmente la carga
del compuesto en algún grado.
La cantidad terapéutica de compuesto cargado en
la formulación oscilará según la actividad farmacológica del
compuesto, la indicación que se está tratando, el régimen de
dosificación objetivo, el método de administración proyectado, la
integridad y estabilidad de la formulación final u otras de dichas
razones.
Como se representa en la Figura 3, la cantidad
de compuesto terapéutico cargado en la formulación generalmente
tendrá solamente un efecto marginal en las características de
liberación del compuesto terapéutico. En esta forma de realización
de referencia específica (no reivindicada) un comprimido de 300 mg
contenía PEO de alto peso molecular (aproximadamente 60 o
aproximadamente 80 a aproximadamente 90 o aproximadamente 94% en
peso; P.M. 1.000.000) y maleato de clorfenidamina (aproximadamente
5, o aproximadamente 6 a aproximadamente 20% en peso) la
formulación se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo de Referencia 3, y se determinó la característica de
liberación siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de
Referencia 1. En algunas formas de realización, la carga del
compuesto en la formulación de la invención no excederá de
aproximadamente 20% en peso de la formulación final.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "extruible por fusión en caliente" se refiere a un
compuesto o formulación que puede extruirse por fusión en caliente.
Un polímero extruible por fusión en caliente es el suficientemente
rígido a la temperatura y presión ambientes habituales pero que
puede deformarse o formar un estado semilíquido bajo calor o
presión elevados. Aunque la formulación de la invención no necesita
contener un plastificante además de PEO de bajo peso molecular para
hacerlo extruible por fusión en caliente, los plastificantes del
tipo descrito en la presente memoria pueden incluirse y permanecer
todavía dentro del alcance de la invención.
Aunque, el proceso al que se hace referencia
anteriormente se ha denominado extrusión por fusión en caliente,
pueden utilizarse otros procesos equivalentes tales como moldeo por
inyección, inmersión en caliente, moldeo por fusión y moldeo por
compresión. Utilizando uno de estos procedimientos, la formulación
puede formularse tal como se necesita según el modo deseado de
administración, por ejemplo, comprimidos, píldoras, pastillas,
supositorios y similares.
El proceso de extrusión por fusión en caliente
utilizado preferentemente se realiza a temperatura elevada, es
decir, la(s) zona(s) de calentamiento del extrusor
está(n) por encima de la temperatura ambiente (aproximadamente
20ºC). Es importante seleccionar un intervalo de temperatura de
funcionamiento que minimice la degradación o descomposición del
compuesto terapéutico durante el tratamiento. El intervalo de
temperatura de funcionamiento está comprendido generalmente en el
intervalo entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 160ºC,
determinado por la fijación de la(s) zona(s) de
calentamiento del extrusor.
En algunas formas de realización de la
invención, la extrusión por fusión en caliente puede realizarse
utilizando una lechada, solido, suspensión, liquido, en polvo u
otra dicha alimentación que comprende PEO de un compuesto
terapéutico. En la presente invención se utiliza ventajosamente la
alimentación en seco.
El procedimiento de extrusión por fusión en
caliente se describe generalmente de la forma siguiente. Una
cantidad eficaz de un compuesto terapéutico en polvo se mezcla con
un PEO de alto peso molecular, un PEO de bajo peso molecular como
plastificante y en algunas formas de realización con PEG como
plastificante adicional. En varias formas de realización de la
invención pueden añadirse otros componentes. En algunas formas de
realización, la relación compuesto terapéutico:PEO es generalmente
de aproximadamente 0,01:aproximadamente 99,99 a aproximadamente
20:aproximadamente 80% en peso dependiendo del perfil de liberación
deseado, de la actividad farmacológica y de la toxicidad del
compuesto terapéutico y otras de dichas consideraciones. La mezcla
se coloca a continuación en la tolva del extrusor y se pasa a
través del área calentada del extrusor a una temperatura que fundirá
o ablandará el PEO y/o el plastificante, para formar una matriz
mediante la cual se dispersa el compuesto terapéutico. La mezcla
fundida o derretida a continuación sale a través de un troquel u
otro elemento, en cuyo momento la mezcla (denominada extruido)
inicia su endurecimiento. Como el extruido está todavía algo
caliente o caliente en el momento de salir del troquel, puede
conformarse fácilmente, moldearse, picarse, molerse, moldearse,
esferonizarse en perlas, cortarse en hebras, comprimirse o sino
procesarse en la forma física deseada.
El extrusor utilizado para poner en práctica la
invención puede ser cualquier modelo comercializado para manipular
el alimento seco y con una zona transportadora de sólidos, una o
múltiples zonas de calentamiento y un troquel de extrusión. Uno de
dichos aparatos es un extrusor de tornillo de una sola etapa tal
como el fabricado por C.W. Brabender Instruments Incorporated (NJ).
Resulta particularmente ventajoso que el extrusor presente múltiples
zonas de calentamiento controlables de temperatura por
separado.
Muchas condiciones pueden modificarse durante el
proceso de extrusión para conseguir una formulación particularmente
ventajosa. Dichas condiciones incluyen, a título de ejemplo, la
composición de la formulación, la velocidad de la alimentación, la
temperatura de funcionamiento, RPM del tornillo del extrusor, tiempo
de residencia, configuración del troquel, longitud de la zona de
calentamiento y par de torsión y/o presión del extrusor. Los
procedimientos para la optimización de dichas condiciones son
conocidos por el experto en la materia.
Dado que se utiliza PEO de peso molecular muy
alto (5.000.000), la extrusión por fusión en caliente puede
requerir temperatura, presión y/o par de torsión del tratamiento
mayor que cuando se utiliza PEO que tiene un peso molecular
inferior o igual a aproximadamente 5.000.000. Incluyendo un
plastificante, y opcionalmente, un antioxidante, en una formulación
que comprende PEO de peso molecular muy alto, pueden reducirse la
temperatura, la presión y/o el par de torsión del tratamiento.
En la descripción de la invención se utilizan
las abreviaturas siguientes:
- EO
- óxido de etileno
- GPC
- cromatografía por permeación en gel
- PM
- peso molecular
- PEO
- poli(óxido de etileno)
- PEG
- poli(etilenglicol)
De acuerdo a lo convenido en la ley de patentes,
los términos "un" y "una" significan "uno, una o más"
cuando se utilizan en esta solicitud, incluyendo las
reivindicaciones.
La formulación farmacéutica de la presente
invención puede administrarse por varios procedimientos. Dichos
procedimientos incluyen, a título de ejemplo no limitativo:
Administración de dosis oral, bucal, nasal, rectal, oftálmica,
ótica, uretral, vaginal o sublingual. Dichos procedimientos de
administración y otros contemplados dentro del alcance de la
presente invención son conocidos por el experto en la materia.
La estabilidad in vivo de la presente
formulación puede variar según el medio fisiológico al que está
expuesta y el compuesto terapéutico especifico, PEO y el
plastificante utilizados. Por consiguiente, la necesidad de
readministración o la frecuencia de la misma pueden ser diferentes
para varias formulaciones.
La formulación farmacéutica de la presente
invención puede suministrarse de varias maneras. Los componentes
adicionales que no prohibirían de manera significativa el proceso de
extrusión por fusión en caliente pueden añadirse a la formulación
antes de la extrusión por fusión en caliente. Los componentes
adicionales permitirán todavía la mezcla PEO de alto peso
molecular:compuesto terapéutico que se formula utilizando proceso de
extrusión por fusión en caliente.
Para la administración nasal, la formulación
farmacéutica puede ser una pasta, crema o pomada que contiene los
disolventes apropiados (tales como agua, y/o combinaciones acuosas,
no acuosas, polares, no polares, hidrópicas, hidrófilas de los
mismos) y opcionalmente otros compuestos (estabilizantes, perfumes,
agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH,
tensioactivos y/o modificadores de biodisponibilidad). Se contempla
que pueden ser necesarios potenciadores de biodisponibilidad tales
como alcoholes u otros compuestos que potencian la penetración del
compuesto terapéutico desde la formulación farmacéutica en la mucosa
nasal para preparar formulaciones adecuadas para administración
nasal.
Para la administración bucal, oral y sublingual,
la formulación farmacéutica puede estar en forma de una cápsula de
gel, comprimido oblongo, comprimido, cápsula suspensión o polvo.
Para la administración rectal, la formulación farmacéutica puede
estar en forma de supositorio, pomada, enema, comprimido o crema
para liberación del compuesto en los intestinos, colon sigmoide
y/o recto.
En las formas de dosificación sólidas unitarias,
los compuestos pueden combinarse con vehículos convencionales, por
ejemplo: aglutinantes, tales como acacia, almidón de maíz o
gelatina; agentes disgregadores, tales como, almidón de maíz, goma
guar, almidón de patata o ácido algínico; lubricantes tales como,
ácido esteárico o estearato de magnesio, y cargas inertes tales
como lactosa, sacarosa o almidón de maíz.
En algunas formas de realización de la
invención, la expresión "formas de dosificación unitaria" se
utiliza en la presente memoria para hacer referencia a una forma
farmacéutica individual o múltiple que contiene una cantidad del
compuesto terapéutico que contiene la formulación, siendo dicha
cantidad tal que una o más unidades predeterminadas pueden
suministrarse como una sola administración terapéutica. En el caso
de múltiples formas farmacéuticas, tales como suspensiones o
comprimidos ranurados dicha unidad predeterminada será una fracción
de un régimen prescrito de dosis completa, es decir, una cantidad de
5 ml (cucharilla de té) de una suspensión prescrita de 100 ml.
\newpage
Las formulaciones farmacéuticas pueden también
administrarse como soluciones o suspensiones liquidas que comprenden
PEO de alto peso molecular, un compuesto terapéutico y un líquido
estéril, tal como un aceite, agua, un alcohol, o mezclas de los
mismos, con o sin la adición de tensioactivos, agentes de suspensión
o agente emulsionante farmacéuticamente adecuados para la
administración oral o parenteral.
Para las preparaciones en suspensión, la
formulación farmacéutica puede incluir aceites, por ejemplo, aceites
fijados, tales como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite
de semillas de maíz, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos
grasos, tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoteárico;
y ésteres de ácidos grasos, tal como, oleoato de etilo, miristato
de isopropilo, glicéridos de ácido graso y glicéridos de ácido
graso acetilados. Pueden también mezclarse con alcoholes, tal como
etanol, isopropanol, alcohol hexadecílico, glicerol y
propilenglicol, con glicerol cetales, tal como
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol;
con éteres, tal como poli(etilenglicol) 450, con
hidrocarburos del petróleo, tal como el aceite mineral y la
vaselina; con agua o con mezclas de la misma; con o sin la adición
de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante,
farmacéuticamente adecuado.
Pueden utilizarse también aceites en la
preparación de las formulaciones de tipo gelatina blanda y
supositorios. Pueden ser utilizados agua, solución salina, dextrosa
acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y pueden emplearse
gliceroles para la preparación de las formulaciones que pueden
contener adecuadamente agentes de suspensión, tales como pectina,
carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o
carboximetilcelulosa, así como tampones y conservantes. Los jabones
y los detergentes sintéticos pueden utilizarse como tensioactivos y
como vehículos para las composiciones de detergentes. Los jabones
adecuados incluyen metal alcalino de ácido graso, amoniaco y sales
de trietanolamina. Los detergentes adecuados incluyen detergentes
catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros
de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes
aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina,
sulfatos de alquilo, olefina, éter y sulfatos de monoglicérido, y
sulfosucinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina
grasa, alcanolamidas de ácido graso y copolímeros del bloque
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) y
detergentes anfóteros, por ejemplo, sales de amonio cuaternario de
alquil-aminopropionatos y de
2-alquilimidazolina; y mezclas de los mismos.
Se contempla que en la presente invención pueden
utilizarse 1 o una combinación de formas de dosificación de
liberación de actuación prolongada, liberación mantenida, liberación
controlada o de liberación lenta. El transcurso y la duración de la
administración y los requisitos de dosificación para la formulación
de la presente invención variarán según el paciente que se esté
tratando, el compuesto que se esté administrando, la formulación
utilizada, el método de administración utilizado, la gravedad y el
tipo de indicación que se trate, la administración conjunta de
otros fármacos y otros factores.
Los compuestos terapéuticos contenidos en la
formulación pueden formularse como sus sales farmacéuticamente
aceptables. Tal como se utiliza en la presente memoria, "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los
compuestos dados a conocer en los que el compuesto terapéutico
precursor se modifica preparando sales ácidas o básicas del mismo.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero
no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de restos básicos
tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos
tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas
convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto
precursor formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos
no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no toxicas
incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y
similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales
como aminoácidos, acético, propiónico, succínico, glicólico,
esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico,
maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico,
salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico,
fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico,
oxálico, isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto
terapéutico precursor que contiene un resto básico o ácido por
procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales
pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base
libres de estos compuestos con una cantidad predeterminada de la
base o ácido apropiadas en agua o en un disolvente orgánico, en una
mezcla de los dos. Generalmente, resultan preferidos los medios no
acuosos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remintong's
Pharmaceutical Sciences, 17º ed., Mack Publishing Company, Easton,
PA, 1985, pág. 1418.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se utiliza en la presente memoria para referirse a estos compuestos,
materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro
del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para su
utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro
problema o complicación, correspondiente a una relación
beneficio/riesgo razonable.
Algunas formas de realización de la invención
comprenden una formulación farmacéutica de liberación controlada
extruible por fusión en caliente que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto terapéutico, poli(óxido de etileno) de alto peso
molecular y un PEO de bajo peso molecular como plastificante,
presentando el poli(óxido de etileno) de alto
peso molecular un peso molecular medio comprendido en el intervalo
desde más de 5.000.000 hasta 10.000.000,
presentando PEO de bajo peso molecular un peso
molecular medio inferior a 500.000 Daltons y la cantidad de
plastificante no excede la cantidad de PEO de alto peso
molecular.
En otras formas de realización la invención
proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada
extruible por fusión en caliente que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto terapéutico, poli(óxido de etileno) de alto peso
molecular, un PEO de bajo peso molecular como plastificante y un
plastificante adicional,
presentando el poli(óxido de etileno) de alto
peso molecular un peso molecular medio comprendido en el intervalo
desde más de 5.000.000 hasta 10.000.000;
presentando el PEO de bajo peso molecular un
peso molecular medio inferior a 500.000 Daltons y la cantidad de
plastificante no excede la cantidad de PEO de alto peso
molecular;
estando la relación poli(óxido de etileno) de
alto peso molecular:compuesto terapéutico comprendida en el
intervalo desde 99,99:0,01 hasta aproximadamente 80:20% en peso;
y
siendo el plastificante adicional
poli(etilenglicol).
En otras formas de realización la invención
proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada
extruible por fusión en caliente que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto terapéutico, poli(óxido de etileno) de bajo peso
molecular, un PEO de bajo peso molecular como plastificante y un
plastificante adicional,
presentando el poli(óxido de etileno) de alto
peso molecular un peso molecular medio comprendido en el intervalo
desde más de 5.000.000 hasta 7.000.000;
presentando el PEO de bajo peso molecular un
peso molecular medio inferior a 500.000 Daltons y la cantidad de
plastificante no excede la cantidad de PEO de alto peso
molecular;
estando la relación poli(óxido de etileno) de
alto peso molecular:compuesto terapéutico comprendida en el
intervalo desde aproximadamente 99,99:0,01 hasta aproximadamente
80:20% en peso;
siendo el plastificante adicional
poli(etilenglicol); y
estando la relación poli(óxido de etileno) de
alto peso molecular:poli(etilenglicol) comprendida en el
intervalo desde aproximadamente 99,99:0,01 hasta aproximadamente
60:40% en peso.
En otras formas de realización la invención
proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada
extruible por fusión en caliente que comprende una cantidad eficaz
de un compuesto terapéutico, poli(óxido de etileno) de alto peso
molecular y un PEO de bajo peso molecular como plastificante,
presentando el poli(óxido de etileno) de alto
peso molecular un peso molecular medio comprendido en el intervalo
desde más de 5.000.000 hasta 10.000.000; teniendo el PEO de bajo
peso molecular un peso molecular medio inferior a 500.000 Daltons
y la cantidad de plastificante no excediendo la cantidad de PEO de
alto peso molecular, y
preparándose la formulación extruyendo por
fusión en caliente el compuesto terapéutico, el poli(óxido de
etileno) de alto peso molecular y el plastificante PEO.
A menos que se indique de otra manera, todos los
productos químicos se adquirieron en Aldrich Chemicals (Milwaukee,
WI).
Ejemplo de referencia
1
La velocidad de liberación del compuesto
terapéutico se determinó generalmente de la forma siguiente y como
se describe en el documento USP 23 NF18 (páginas
1791-1792), procedimiento 711, apartado II. La
formulación se colocó en agua (100 ml a 37ºC) en un matraz en
agitación para formar una suspensión diluida. Se extrajeron del
matraz a intervalos alícuotas de la solución de suspensión y se
filtraron para eliminar los sólidos en suspensión. Se analizó a
continuación el sobrenadante por HPLC y se cuantificó la
concentración del compuesto terapéutico en solución. Repitiendo
este procedimiento, se determinó la curva de liberación de varias
formulaciones.
Ejemplo de referencia
2
Se mezcla una cantidad conocida de losoxantrona
con una cantidad conocida de polímero PEO. La relación en peso de
losoxantrona:polímero es 5:95% en peso. La mezcla sólida se coloca
en una tolva del extrusor. El extrusor presenta un mecanismo de
transporte de células que se extiende desde la tolva a través de una
zona de calentamiento al troquel de extrusión. La mezcla sólida se
hace pasar a través del extrusor a un intervalo de temperatura
comprendido entre aproximadamente 100ºC y aproximadamente 140ºC,
determinado por el equipo de temperatura de la zona de
calentamiento del extrusor de modo que se produce la fusión o
ablandamiento del PEO. A la salida del troquel, el extruido
(PEO/losoxantrona), se pica a la longitud deseada. El extruido se
muele a continuación hasta un polvo o se moldea hasta un comprimido
oblongo antes de la formulación final.
Ejemplo de referencia
3
Se mezcla maleato de clorfeniramina (9,6 g) con
poli(etilenglicol) (32,0 g, peso molecular medio 3.350) en
un mezclador de doble carcasa durante cinco minutos. Se añadió a
continuación poli(óxido de etileno) (118,4 g, peso molecular medio
1.000.000) y se agitó la mezcla completa durante 10 minutos. Se
colocó la mezcla sólida en una tolva del extrusor. El extrusor
presentaba un mecanismo de transporte de sólidos de un solo
tornillo que se extendía desde la tolva a través de las zonas de
calentamiento múltiples hasta el troquel de extrusión, presentando
el troquel un diámetro de 1 cm. La mezcla sólida se hizo pasar a
través del extrusor calentado a un intervalo de temperatura
comprendida entre aproximadamente 75 y aproximadamente 130ºC,
determinado por el equipo de temperatura de las zonas de
calentamiento del extrusor de modo que se produjo la fusión o el
ablandamiento del PEO. Se utilizaron un par de torsión del extrusor
de 34 (Nm) y una velocidad de tornillo de 25 r.p.m. A la salida del
troquel, el extruido se picó para formar comprimidos de 0,6 cm de
espesor. Se determinó la curva de velocidad de liberación de cpm
para la formulación que utiliza el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1.
Ejemplo de referencia
4
Se prepararon varias otras formulaciones
utilizando el procedimiento del Ejemplo de Referencia 3. La
composición y las condiciones de tratamiento utilizadas para estas
formulaciones se resumen en la tabla siguiente. La concentración de
maleato de clorfelarmina se mantuvo constante a 6% en peso para los
ejemplos siguientes. Se modificaron las cantidades de PEO y PEG.
El peso molecular medio de PEG se mantuvo constante a 3.350. El
peso molecular medio de PEO fue modificado.
1) G. Bechmann, Ueber die verzögerte
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1964);
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Goodman, T.W. Rall & F. Murad Ed.s, MacMillan Publishing Co., NY, 1985).
Goodman, T.W. Rall & F. Murad Ed.s, MacMillan Publishing Co., NY, 1985).
Claims (4)
1. Formulación farmacéutica de liberación
controlada extruible por fusión en caliente que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto
terapéutico,
un poli(óxido de etileno) de alto peso
molecular, en la que el poli(óxido de etileno) presenta un peso
molecular medio de más de 5.000.000 hasta 10.000.000 de Daltons;
y
un poli(óxido de etileno) que presenta un peso
molecular medio inferior a 500.000 Daltons como plastificante, en
la que la cantidad de plastificante no excede la cantidad de
poli(óxido de etileno) de alto peso molecular.
2. Formulación farmacéutica de liberación
controlada extruible por fusión en caliente según la reivindicación
1, que comprende además poli(etilenglicol) como plastificante
adicional.
3. Formulación farmacéutica de liberación
controlada extruible por fusión en caliente según la reivindicación
1 ó 2, en la que dicha formulación se prepara por un procedimiento
de extrusión por fusión en caliente.
4. Formulación farmacéutica de liberación
controlada extruible por fusión en caliente según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha formulación está en forma de
perla, hebra, comprimido, píldora, pastilla o supositorio.
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