JPH0643388B2 - ３―フェノキシ―１―アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる抗痙れん剤 - Google Patents
３―フェノキシ―１―アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる抗痙れん剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、動物で抗痙れん活性を示し、人間のてんかん
の治療に有効な新規３−フエノキシ−１−アゼチジンカ
ルボキサミドに関する。
の治療に有効な新規３−フエノキシ−１−アゼチジンカ
ルボキサミドに関する。
従来技術 Ｎ−低級アルキル−３−フエノキシ−１−アゼチジンカ
ルボキサミドは抗痙れん活性を有し、てんかん治療に役
立つとアメリカ特許４２２６８６１号公報に開示されて
いる。
ルボキサミドは抗痙れん活性を有し、てんかん治療に役
立つとアメリカ特許４２２６８６１号公報に開示されて
いる。
本発明の化合物は上記Ｎ−低級アルキル類似体で処理さ
れた動物の血流中に代謝産物として発見され、対応Ｎ−
低級アルキル類似体より血流中での存在時間が長く、か
つ、持続性が高いことが発見された。
れた動物の血流中に代謝産物として発見され、対応Ｎ−
低級アルキル類似体より血流中での存在時間が長く、か
つ、持続性が高いことが発見された。
更に、本発明の化合物は、有効抗痙れん量で筋弛緩性を
示すＮ−低級アルキル類似体に比べ、抗抑制有効量で副
作用としての筋弛緩作用を示さない。
示すＮ−低級アルキル類似体に比べ、抗抑制有効量で副
作用としての筋弛緩作用を示さない。
本発明の目的 本発明の３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミ
ドは次式で示される。
ドは次式で示される。
（R1はトリフルオロメチルを表し、ｎは１を意味する） 式Ｉの化合物は中枢神経系に薬理作用を持つので役立
つ。
つ。
それらの抗痙れん活性をテストし、従来化合物と比較す
る方法は、追つて詳述する通り、Swinyand,E.A.によりE
PILEPSIA１０：１０７〜１９(1069),J.PHARMAC.EXPTL.T
HERAP.106：319〜30(1952)に発表された評価法に基づ
く。筋弛緩活性の観察はテスト開始時に、痙れん誘発剤
の投与に先立つて行つた。
る方法は、追つて詳述する通り、Swinyand,E.A.によりE
PILEPSIA１０：１０７〜１９(1069),J.PHARMAC.EXPTL.T
HERAP.106：319〜30(1952)に発表された評価法に基づ
く。筋弛緩活性の観察はテスト開始時に、痙れん誘発剤
の投与に先立つて行つた。
式Ｉの化合物の製造反応順位は第Ｉ図に示す。式IIの化
合物のうちの特定のものの製造はアメリカ特許出願No.3
12046号明細書に開示されている。式IIIでR2がα−メチ
ルベンジルかジフエニルメチルである化合物は、式IV、
Ｖの化合物を約８０〜１００℃迄の温度で２〜５時間、
ジメリルホルムアミド中で反応させることにより製造さ
れる。式IIの化合物は、式IIIの化合物を、普通、低級
アルカノール系溶媒（エタノールが好ましい）の存在下
で水添分解することにより製造される。
合物のうちの特定のものの製造はアメリカ特許出願No.3
12046号明細書に開示されている。式IIIでR2がα−メチ
ルベンジルかジフエニルメチルである化合物は、式IV、
Ｖの化合物を約８０〜１００℃迄の温度で２〜５時間、
ジメリルホルムアミド中で反応させることにより製造さ
れる。式IIの化合物は、式IIIの化合物を、普通、低級
アルカノール系溶媒（エタノールが好ましい）の存在下
で水添分解することにより製造される。
水添分解速度は時間と温度に幾分依存し、完全水添分解
には一般に、温度上昇につれて所要時間は減少する。典
型的時間は５０〜９０℃の温度で約３〜２４時間であ
る。
には一般に、温度上昇につれて所要時間は減少する。典
型的時間は５０〜９０℃の温度で約３〜２４時間であ
る。
R2＝αメチルベンジル又はジフエニルメチル R1＝トリフルオロメチル ｎ＝１ 最終工程で式IIの化合物をニトロ尿素と溶液中で反応さ
せて生成物(I)を得る。例えば室温のエタノールとメチ
レンクロリドとの混合物かアセトン中で、普通、分析に
より実質的反応の発生が示される迄行うと便利である。
生成物を、反応溶媒を蒸発させ、水と、生成物のための
有機溶媒とに分配し、有機溶媒層を蒸発し、再結晶させ
ることで単離する。
せて生成物(I)を得る。例えば室温のエタノールとメチ
レンクロリドとの混合物かアセトン中で、普通、分析に
より実質的反応の発生が示される迄行うと便利である。
生成物を、反応溶媒を蒸発させ、水と、生成物のための
有機溶媒とに分配し、有機溶媒層を蒸発し、再結晶させ
ることで単離する。
式II、IIIの化合物を合成法で酸付加塩として単離し、
遊離塩基を得ることが望ましい時には、塩を希塩基水溶
液と、遊離塩基のための適当な有機溶媒とに分配し、つ
いで遊離塩基を乾燥、有機溶媒蒸発により単離する。
遊離塩基を得ることが望ましい時には、塩を希塩基水溶
液と、遊離塩基のための適当な有機溶媒とに分配し、つ
いで遊離塩基を乾燥、有機溶媒蒸発により単離する。
製造例１〜１８は式IIの化合物、それらの前駆体の製造
の例示であり、実施例は最後の式Ｉの化合物への転化の
例示である。本発明の目的から離れることなく変更、修
正をなし得ることは当業者に明白である。
の例示であり、実施例は最後の式Ｉの化合物への転化の
例示である。本発明の目的から離れることなく変更、修
正をなし得ることは当業者に明白である。
製造例１ ３−（３−クロロフエノキシ）−１−（α−メチルベン
ジル）アゼチジン酸塩 １−（α−メチルベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジ
ンマレイン酸塩（３９３ｇ、1.3モル）を希KOH−ベンゼ
ンに分配した。分離乾燥ベンゼン溶液を濃縮し、残留油
状物を２５０mlジメチルホルムアミドに溶かし、９０℃
のジメチルホルムアミド（７５０ml）中５０％NaH〔５
３ｇ（1.1モル）〕の攪拌サスペンシヨンに滴下した。
９０℃で１時間加熱し、130.5ｇ（１モル）の３−クロ
ロフルオロベンゼンを９０℃で滴下した。３時間還流
し、冷却し、イソプロピルエーテルと希NaOHに分配し
た。イソプロピルエーテル溶液を乾燥し、濃縮し、残渣
を、９０ｇ（１モル）の酸を含む１２００mlのイソプ
ロピルアルコールに加えた。酸塩をエタノールから再
結晶させた。
ジル）アゼチジン酸塩 １−（α−メチルベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジ
ンマレイン酸塩（３９３ｇ、1.3モル）を希KOH−ベンゼ
ンに分配した。分離乾燥ベンゼン溶液を濃縮し、残留油
状物を２５０mlジメチルホルムアミドに溶かし、９０℃
のジメチルホルムアミド（７５０ml）中５０％NaH〔５
３ｇ（1.1モル）〕の攪拌サスペンシヨンに滴下した。
９０℃で１時間加熱し、130.5ｇ（１モル）の３−クロ
ロフルオロベンゼンを９０℃で滴下した。３時間還流
し、冷却し、イソプロピルエーテルと希NaOHに分配し
た。イソプロピルエーテル溶液を乾燥し、濃縮し、残渣
を、９０ｇ（１モル）の酸を含む１２００mlのイソプ
ロピルアルコールに加えた。酸塩をエタノールから再
結晶させた。
収量：２６３ｇ（６９％）；m.p.１４１〜１４４℃。
分析：計算値(C19H20ClNO5) ：C,60.40；H,5.34；N,3.71 測定値：C,60.19；H,5.55；N,3.60 製造例２ １−（α−メチルベンジル）−３−（４−トリフルオロ
メチルフエノキシ）アゼチジン １−（α−メチルベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジ
ンのマレイン酸塩（78.6ｇ、0.20モル）をベンゼンと希
NaOHに分配し、ベンゼン層を乾燥し、過し、減圧濃縮
した。残渣を１００mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶
かし、９０℃の１５０mlの乾燥ジメチルホルムアミド中
の10.1ｇ（0.22モル）のNaH（鉱油中５０％）の攪拌サ
スペンシヨンに急速滴下した。９０℃で１時間加熱し、
ついで32.0ｇ（0.20モル）の４−トリフルオロメチルフ
ルオロベンゼンで滴下処理した。３時間還流した。冷却
し、水とイソプロピルエーテルに分配し、エーテル層を
希塩酸で抽出した。この酸水溶液層を濃NaOHと氷で塩基
性にし、イソプロピルエーテルで抽出した。エーテル層
を濃縮し、残渣を１５０〜１６０℃10.2mmで蒸留して2
5.6ｇの生成物を得た。
メチルフエノキシ）アゼチジン １−（α−メチルベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジ
ンのマレイン酸塩（78.6ｇ、0.20モル）をベンゼンと希
NaOHに分配し、ベンゼン層を乾燥し、過し、減圧濃縮
した。残渣を１００mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶
かし、９０℃の１５０mlの乾燥ジメチルホルムアミド中
の10.1ｇ（0.22モル）のNaH（鉱油中５０％）の攪拌サ
スペンシヨンに急速滴下した。９０℃で１時間加熱し、
ついで32.0ｇ（0.20モル）の４−トリフルオロメチルフ
ルオロベンゼンで滴下処理した。３時間還流した。冷却
し、水とイソプロピルエーテルに分配し、エーテル層を
希塩酸で抽出した。この酸水溶液層を濃NaOHと氷で塩基
性にし、イソプロピルエーテルで抽出した。エーテル層
を濃縮し、残渣を１５０〜１６０℃10.2mmで蒸留して2
5.6ｇの生成物を得た。
分析：計算値(C18H18F3NO) ：C,67.28；H,5.65；N,4.36 測定値：C,67.27；H,5.84；N,4.34 製造例３〜７の化合物は、製造例１、２の方法で１−
（α−メチルベンジル）−３−アゼチジノールを適当に
置換されたフルオロベンゼンと反応させて製造した。物
理定数は表Ｉに示す。
（α−メチルベンジル）−３−アゼチジノールを適当に
置換されたフルオロベンゼンと反応させて製造した。物
理定数は表Ｉに示す。
製造例３〜７の化合物の分析データを表IIに示す 製造例８ ３−〔１−（α−メチルベンジル）−３−アゼチジニル
オキシ〕ベンズアミド酸塩 ５００mlのｔ−ブチルアルコール中の３−〔１−（α−
メチルベンジル）−３−アゼチジニルオキシ〕ベンゾニ
トリル（50.0ｇ、10.18モル）を50.0ｇの微粉KOHで処理
した。３０分還流攪拌した。氷と水を加え、有機層を分
離し、硫酸Naで乾燥した。過し、減圧濃縮した。残渣
をメタノールに溶かし、同当量の酸で処理し、生成
酸をエターノールから再結晶させて11.4ｇ（１６％）の
生成物（mp１４５℃）を得た。
オキシ〕ベンズアミド酸塩 ５００mlのｔ−ブチルアルコール中の３−〔１−（α−
メチルベンジル）−３−アゼチジニルオキシ〕ベンゾニ
トリル（50.0ｇ、10.18モル）を50.0ｇの微粉KOHで処理
した。３０分還流攪拌した。氷と水を加え、有機層を分
離し、硫酸Naで乾燥した。過し、減圧濃縮した。残渣
をメタノールに溶かし、同当量の酸で処理し、生成
酸をエターノールから再結晶させて11.4ｇ（１６％）の
生成物（mp１４５℃）を得た。
分析：計算値(C20H22N2O6) ：C,62.17；H,5.74；N,7.25 測定値：C,62.17；H,5.80；N,7.20 製造例９ ４−〔１−（α−メチルベンジル）−３−アゼチジニル
オキシ〕ベンズアミド ５００mlのｔ−ブチルアルコール中の45.0ｇ（0.16モ
ル）の４−〔１−（α−メチルベンジル）−３−アゼチ
ジニルオキシ〕ベンゾニトリルに40.5ｇの微粉KOHを加
えた。３０分攪拌、還流した。氷と水を加え、厚い白色
固体を分離した。この固体をトルエンから再結晶させて
30.0ｇ（６３％）のmpが１７４〜１７８℃の生成物を得
た。
オキシ〕ベンズアミド ５００mlのｔ−ブチルアルコール中の45.0ｇ（0.16モ
ル）の４−〔１−（α−メチルベンジル）−３−アゼチ
ジニルオキシ〕ベンゾニトリルに40.5ｇの微粉KOHを加
えた。３０分攪拌、還流した。氷と水を加え、厚い白色
固体を分離した。この固体をトルエンから再結晶させて
30.0ｇ（６３％）のmpが１７４〜１７８℃の生成物を得
た。
分析：計算値(C18H20N2O2 ：C,72.05；H,6.80；N,9.45 測定値：C,73.06；H,6.79；N,9.44 製造例１０ １−ジフエニルメチル−３−フエノキシアゼチジン １００mlの乾燥トルエン中の8.6ｇ（0.22モル）のナト
リウムアミドの攪拌サスペンシヨンに18.2ｇ（0.2モ
ル）のフエノール（５０mlの乾燥トルエン中）を加え
た。６０℃で２時間攪拌後にポツト温度を８０℃に上
げ、１−ジフエニルメチル−３−メチルスルホニルアキ
シアゼチジン（63.4ｇ、0.2モル）の乾燥トルエン（２
００ml）溶液を滴下した。８０℃で更に２時間経過後に
冷却混合物を水で処理し、トルエン層を希NaOH溶液で抽
出し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を水−イソプロパノ
ール混合物から２度晶出させた。遊離塩基は８３〜８５
℃で溶融した。
リウムアミドの攪拌サスペンシヨンに18.2ｇ（0.2モ
ル）のフエノール（５０mlの乾燥トルエン中）を加え
た。６０℃で２時間攪拌後にポツト温度を８０℃に上
げ、１−ジフエニルメチル−３−メチルスルホニルアキ
シアゼチジン（63.4ｇ、0.2モル）の乾燥トルエン（２
００ml）溶液を滴下した。８０℃で更に２時間経過後に
冷却混合物を水で処理し、トルエン層を希NaOH溶液で抽
出し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を水−イソプロパノ
ール混合物から２度晶出させた。遊離塩基は８３〜８５
℃で溶融した。
分析：計算値(C22H21NO) ：C,83.78；H,6.71；N,4.44 測定値：C,83.69；H,6.81；N,4.41 製造例１１ ３−（フエノキシ）アゼチジンメタンスルホン酸塩 １−ジフエニルメチル−３−フエノキシアゼチジン（7.
8ｇ0.025モル）のエタノール溶液２００mlを２０％pd(O
H)2/Cで処理し、約3.15kg/cm2（４５psi）、８０℃で２
３時間水素添加した。過し、液を濃縮した。残渣を
エタノールで希釈して３０mlとし、2.5ｇのメタンスル
ホン酸を加えた。単離したメタンスルホン酸塩をエタノ
ールから再結晶した。2.3ｇ（37.5%）あり、mpは１２８
〜１３０℃だつた。
8ｇ0.025モル）のエタノール溶液２００mlを２０％pd(O
H)2/Cで処理し、約3.15kg/cm2（４５psi）、８０℃で２
３時間水素添加した。過し、液を濃縮した。残渣を
エタノールで希釈して３０mlとし、2.5ｇのメタンスル
ホン酸を加えた。単離したメタンスルホン酸塩をエタノ
ールから再結晶した。2.3ｇ（37.5%）あり、mpは１２８
〜１３０℃だつた。
分析：計算値(C10H15NO4S) ：C,48.97；H,6.16；N,5.71 測定値：C,48.40；H,6.19；N,5.63 イソプロピルアルコール中で同タイプの触媒、条件を使
い１−（α−メチルベンジル）−３−（３−クロロフエ
ノキシ）アゼチジンの水添分解でも製造した。
い１−（α−メチルベンジル）−３−（３−クロロフエ
ノキシ）アゼチジンの水添分解でも製造した。
製造例１２ ３−〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕アゼチ
ジン酸塩 １５０mlのエタノール中の24.0ｇ（0.075モル）の３−
〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕−１−（α
−メチルベンジル）アゼチジンに0.5ｇの２０％pd(OH)2
/Cを加え、８０℃、3.15kg/cm2（４５psi）で５時間水
添した。冷却し、過し、液を減圧濃縮した。残渣を
エタノールに溶かし、酸処理し、生成酸塩をエタノ
ールで３度再結晶した。収量3.0ｇ（１３％）mp１７６
〜１７８℃。
ジン酸塩 １５０mlのエタノール中の24.0ｇ（0.075モル）の３−
〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕−１−（α
−メチルベンジル）アゼチジンに0.5ｇの２０％pd(OH)2
/Cを加え、８０℃、3.15kg/cm2（４５psi）で５時間水
添した。冷却し、過し、液を減圧濃縮した。残渣を
エタノールに溶かし、酸処理し、生成酸塩をエタノ
ールで３度再結晶した。収量3.0ｇ（１３％）mp１７６
〜１７８℃。
分析：計算値(C12H12F3NO3) ：C,46.91；H,3.94；N,4.56 測定値：C,47.07；H,3.96；N,4.59 製造例１１〜１２の方法で、アゼチジンＮに付いたα−
メチルベンジルを水添分解して製造例１３〜１７の化合
物を製造した。物理定数を表１に示す。
メチルベンジルを水添分解して製造例１３〜１７の化合
物を製造した。物理定数を表１に示す。
製造例１３〜１７の分析データを表２に示す。
製造例１８ 製造例１２の方法で３−〔４−（トリフルオロメチル）
フエノキシ〕−１（α−メチルベンジル）アゼチジンの
介わりに ３−〔４−（メチル）フエノキシ〕−１−（α−メチル
ベンジル）アゼチジン、 ３−〔４−（メトキシ）フエノキシ〕−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 ３−〔3,5−（ジメトキシ）フエノキシ〕−１−（α−
メチルベンジル）アゼチジン、 ３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 ３−〔４−（アセチル）フエノキシ〕−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 を使い ３−〔４−（メチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩、 ３−〔４−（メトキシ）フエノキシ〕アゼチジン酸
塩、 ３−〔3,5−（ジメトキシ）フエノキシ〕アゼチジン
酸塩、 ３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕アゼチジン酸
塩、 ３−〔４−（アセチル）フエノキシ〕アゼチジン酸
塩、 を得た。
フエノキシ〕−１（α−メチルベンジル）アゼチジンの
介わりに ３−〔４−（メチル）フエノキシ〕−１−（α−メチル
ベンジル）アゼチジン、 ３−〔４−（メトキシ）フエノキシ〕−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 ３−〔3,5−（ジメトキシ）フエノキシ〕−１−（α−
メチルベンジル）アゼチジン、 ３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 ３−〔４−（アセチル）フエノキシ〕−１−（α−メチ
ルベンジル）アゼチジン、 を使い ３−〔４−（メチル）フエノキシ〕アゼチジン酸塩、 ３−〔４−（メトキシ）フエノキシ〕アゼチジン酸
塩、 ３−〔3,5−（ジメトキシ）フエノキシ〕アゼチジン
酸塩、 ３−〔３−（フルオロ）フエノキシ〕アゼチジン酸
塩、 ３−〔４−（アセチル）フエノキシ〕アゼチジン酸
塩、 を得た。
実施例１ ３−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕−１−
アゼチジンカルボキサミド 2.2ｇ（0.01モル）の３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジンを４５mlのメチレンクロリ
ドと４５mlの無水エチルアルコールとに溶かし、７ｇ
（0.066モル）のニトロ尿素を加え、室温で４８時間攪
拌した。過した。液を蒸発乾燥し、残渣を７５mlの
メチレンクロリドと７５mlの水とに分配した。水層を５
０mlのメチレンクロリドで３度抽出した。抽出液をあわ
せ、蒸発乾燥した。残渣を１mlのメチレンクロリドと２
０mlのトルエンとの混液で処理（洗滌）し、過した。
沈殿物をエタノール−水から再結晶させて薄黄色結晶を
得た。２mlのメチレンクロリド、２０mlのトルエンと混
合し、蒸気浴で２時間加熱した。冷蔵庫に約７２時間貯
え、過して1.2ｇの生成物を白色針晶、mp１５１〜１
５２℃、として得た。
アゼチジンカルボキサミド 2.2ｇ（0.01モル）の３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジンを４５mlのメチレンクロリ
ドと４５mlの無水エチルアルコールとに溶かし、７ｇ
（0.066モル）のニトロ尿素を加え、室温で４８時間攪
拌した。過した。液を蒸発乾燥し、残渣を７５mlの
メチレンクロリドと７５mlの水とに分配した。水層を５
０mlのメチレンクロリドで３度抽出した。抽出液をあわ
せ、蒸発乾燥した。残渣を１mlのメチレンクロリドと２
０mlのトルエンとの混液で処理（洗滌）し、過した。
沈殿物をエタノール−水から再結晶させて薄黄色結晶を
得た。２mlのメチレンクロリド、２０mlのトルエンと混
合し、蒸気浴で２時間加熱した。冷蔵庫に約７２時間貯
え、過して1.2ｇの生成物を白色針晶、mp１５１〜１
５２℃、として得た。
分析：計算値(C11H11N2O2F3) ：C,50.77；H,4.26；N,10.77 測定値：C,50.72；H,4.25；N,10.74 実施例２ ３−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕−１−
アゼチジンカルボキサミド 30.6ｇ（0.141モル）の３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジンと４２ｇ（0.321モル）の
ニトロ尿素（８０％）を５００mlのアセトンに入れ、室
温で５日間（５日間の必要はないが便宜上）攪拌した。
過し、液を真空濃縮した。残渣を１５０mlの水と１
００mlの酢酸エチルに分配し、層を分けた。水層を１０
０mlの酢酸エチルで洗つた。酢酸エチル層を７５mlのNa
OH5%水溶液ついで７５mlの水で洗い、硫酸Naで乾燥し、
真空濃縮した。残留油状物をエチルアルコール−酢酸エ
チルから晶出させて２２ｇ（６０％）の題記化合物を得
た。エチルアルコールから２度再結晶させて9.9ｇの白
色針結晶固体を得た。mp１５１〜152.5℃。
アゼチジンカルボキサミド 30.6ｇ（0.141モル）の３−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕アゼチジンと４２ｇ（0.321モル）の
ニトロ尿素（８０％）を５００mlのアセトンに入れ、室
温で５日間（５日間の必要はないが便宜上）攪拌した。
過し、液を真空濃縮した。残渣を１５０mlの水と１
００mlの酢酸エチルに分配し、層を分けた。水層を１０
０mlの酢酸エチルで洗つた。酢酸エチル層を７５mlのNa
OH5%水溶液ついで７５mlの水で洗い、硫酸Naで乾燥し、
真空濃縮した。残留油状物をエチルアルコール−酢酸エ
チルから晶出させて２２ｇ（６０％）の題記化合物を得
た。エチルアルコールから２度再結晶させて9.9ｇの白
色針結晶固体を得た。mp１５１〜152.5℃。
分析：計算値(C11H11N2O2F3) ：C,50.77；H,4.26；N,10.76 測定値：C,50.90；H,4.29；N,10.71 薬理 実施例１の化合物と従来のメチル類似体（アメリカ特許
４２２６８６１号明細書、実施例４）の抗痙れん活性を
痙れん誘発剤としてメトラゾールを使いSwinyardの方法
（前記引用文献）で比較した。本発明の化合物の投与後
でメトラゾール投与前にIrwin,S.(1962)Science136：12
3記載通りにして筋弛緩性（正向反射喪失）を観察し
た。
４２２６８６１号明細書、実施例４）の抗痙れん活性を
痙れん誘発剤としてメトラゾールを使いSwinyardの方法
（前記引用文献）で比較した。本発明の化合物の投与後
でメトラゾール投与前にIrwin,S.(1962)Science136：12
3記載通りにして筋弛緩性（正向反射喪失）を観察し
た。
“Principles and Procedures of Statistics”，McGra
m-Hill Book Company,Inc.,９９〜１００頁，４２８〜
３１頁に記載のSteel,R.G.D.,Torric,J.H.(1960)の方法
で２４〜３２ｇの９６匹の成長雌マウスをランダムに投
薬群とした。各マウスの尾にカラーコードで印をつけ
た。テスト化合物は、体重１kg当たり１０mlのメチルセ
ルロース0.5％水溶液のサスペンシヨンとしてその調製
後１５分以内に投与した。メトラゾール（ペンチレンテ
トラゾール）は生理的食塩水溶液として調製した。テス
ト前にマウスは絶食させなかつた。８匹のマウスを各投
薬量でテストした。
m-Hill Book Company,Inc.,９９〜１００頁，４２８〜
３１頁に記載のSteel,R.G.D.,Torric,J.H.(1960)の方法
で２４〜３２ｇの９６匹の成長雌マウスをランダムに投
薬群とした。各マウスの尾にカラーコードで印をつけ
た。テスト化合物は、体重１kg当たり１０mlのメチルセ
ルロース0.5％水溶液のサスペンシヨンとしてその調製
後１５分以内に投与した。メトラゾール（ペンチレンテ
トラゾール）は生理的食塩水溶液として調製した。テス
ト前にマウスは絶食させなかつた。８匹のマウスを各投
薬量でテストした。
各マウスにテスト薬を0.5％メチルセルロース水溶液に
入れ、或はコントロール（0.5％メチルセルロース水溶
液のみ）を腹腔内に一度に投与した。テスト薬投与の1/
2時間後に正向反射喪失の観察を行なつた。結果は表Ａ
に示す。ついでメトラゾール（８０mg/kg皮下）を頸背
部のゆるい肉ひだ中に投与した（テスト化合物かコント
ロールの投与の1/2後に投与した）。適当サイズの皮下
用針（溶液で２７ゲージ；サスペンシヨンで２３ゲー
ジ）の備わつた１mlのガラス製ツベルクリン注射器で注
射した。全て、マウスの体重１kg当たり１０mlの量を注
射した。メトラゾール注射後３０分間各マウスを観察し
た。マウスが最小発作（少くとも５秒間持続する間代性
痙れん）も示さなければ“保護”と定義した。抗痙れん
データは保護率、即ち として示した。ED50,９５％信頼限界、効力比は、Finne
y,D.J.がStatistical Method in Biological Assay,第
２版、ニユーヨークのHafner出版社(1964)に記載のコン
ピユータベースのプロビツト分析で確めた。このデータ
を統計分析したら２つの化合物の抗痙れん力に差はなか
つた。本発明の実施例１の化合物は２２５mg/kg迄の量
(i.p.)では正向反射の損失を誘発せず（但し、該量で手
足の弱化は観察された）、それ故、抗痙れん有効量（ED
50＝99.2）で筋弛緩性は観察できなかつた。これは、抗
痙れん有効量で正向反射を実質上喪失させる（筋弛緩
性）該従来化合物と対照的である。
入れ、或はコントロール（0.5％メチルセルロース水溶
液のみ）を腹腔内に一度に投与した。テスト薬投与の1/
2時間後に正向反射喪失の観察を行なつた。結果は表Ａ
に示す。ついでメトラゾール（８０mg/kg皮下）を頸背
部のゆるい肉ひだ中に投与した（テスト化合物かコント
ロールの投与の1/2後に投与した）。適当サイズの皮下
用針（溶液で２７ゲージ；サスペンシヨンで２３ゲー
ジ）の備わつた１mlのガラス製ツベルクリン注射器で注
射した。全て、マウスの体重１kg当たり１０mlの量を注
射した。メトラゾール注射後３０分間各マウスを観察し
た。マウスが最小発作（少くとも５秒間持続する間代性
痙れん）も示さなければ“保護”と定義した。抗痙れん
データは保護率、即ち として示した。ED50,９５％信頼限界、効力比は、Finne
y,D.J.がStatistical Method in Biological Assay,第
２版、ニユーヨークのHafner出版社(1964)に記載のコン
ピユータベースのプロビツト分析で確めた。このデータ
を統計分析したら２つの化合物の抗痙れん力に差はなか
つた。本発明の実施例１の化合物は２２５mg/kg迄の量
(i.p.)では正向反射の損失を誘発せず（但し、該量で手
足の弱化は観察された）、それ故、抗痙れん有効量（ED
50＝99.2）で筋弛緩性は観察できなかつた。これは、抗
痙れん有効量で正向反射を実質上喪失させる（筋弛緩
性）該従来化合物と対照的である。
毒性試験 実施例１の化合物と従来のメチル類似体（アメリカ特許
４２２６８６１号明細書、実施例４）のマウスに対する
急性毒性を調べた。結果を表Ｃに示す。
４２２６８６１号明細書、実施例４）のマウスに対する
急性毒性を調べた。結果を表Ｃに示す。
上記表Ｃによれば、本発明化合物は従来の対応化合物よ
りも急性毒性の点で優れていることが示された。
りも急性毒性の点で優れていることが示された。
更に、犬を用いて１３週間にわたる亜急性毒性を調べた
ところ、上記実施例１の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日
及び２０ｍｇ／ｋｇ／日投与した際に最初の２，３週間
の間に見られた唾液分泌過多(salivation)を除いて、１
００ｍｇ／ｋｇ／日までの投与量では全く悪影響を示さ
なかった。１２０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量において初め
て、犬は運動失調、活動低下、明白な衰弱、食欲低下及
び体重の減少を示したが、実験に供された犬は一匹も死
に至らなかった。
ところ、上記実施例１の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日
及び２０ｍｇ／ｋｇ／日投与した際に最初の２，３週間
の間に見られた唾液分泌過多(salivation)を除いて、１
００ｍｇ／ｋｇ／日までの投与量では全く悪影響を示さ
なかった。１２０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量において初め
て、犬は運動失調、活動低下、明白な衰弱、食欲低下及
び体重の減少を示したが、実験に供された犬は一匹も死
に至らなかった。
これに対して、アメリカ特許４２２６８６１号明細書の
実施例４の化合物を用いて同様の亜急性毒性を調べたと
ころ、５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で実験に供された犬
は立っていることが不可能となり、縮瞳（miosis）、眼
振（nystagmus）、鼻及び口からの粘液状物質の排泄及
び四肢の伸長・硬直を示した。これらの犬は実験開始後
７週間目に食物と水を全く受けつけなくなったが、上記
化合物の投与中止後に栄養物を与えたところ食欲が回復
した。
実施例４の化合物を用いて同様の亜急性毒性を調べたと
ころ、５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で実験に供された犬
は立っていることが不可能となり、縮瞳（miosis）、眼
振（nystagmus）、鼻及び口からの粘液状物質の排泄及
び四肢の伸長・硬直を示した。これらの犬は実験開始後
７週間目に食物と水を全く受けつけなくなったが、上記
化合物の投与中止後に栄養物を与えたところ食欲が回復
した。
薬物動力学(pharmacokinetics)試験 本発明化合物（実施例１の化合物）と従来化合物（アメ
リカ特許４２２６８６１号明細書の実施例４の化合物）
の血流中における放出の見かけ上の半減期を比較するた
めに、以下に述べるテストを行なった。
リカ特許４２２６８６１号明細書の実施例４の化合物）
の血流中における放出の見かけ上の半減期を比較するた
めに、以下に述べるテストを行なった。
雌雄の雑種の成犬を用いて、二面的な交差試験(two-way
crossover study)を行なった。各々の犬を一夜絶食さ
せた後に、７５％ＰＥＧ水溶液に溶解したテスト薬剤を
１０ｍｇ／ｋｇの濃度で各々の犬に経口投与又は静脈内
投与のいずれかで投与した（これは体重１ｋｇ当り１ｍ
ｌの薬剤溶液を各々の犬に投与する濃度であった）。経
口投与は、胃管として使えるレビン管(Levintube；サ
イズ１８フレンチ(French))につないだガラスの注射器
を用いて行なった。静脈投与は、犬の前肢の橈側皮静脈
(cephalic vein)に挿入したイントラカット・プレース
メント器具(IntracathPlacement Unit；Deseret社(Ut
ah州,Sandy)製）を通して行なった。
crossover study)を行なった。各々の犬を一夜絶食さ
せた後に、７５％ＰＥＧ水溶液に溶解したテスト薬剤を
１０ｍｇ／ｋｇの濃度で各々の犬に経口投与又は静脈内
投与のいずれかで投与した（これは体重１ｋｇ当り１ｍ
ｌの薬剤溶液を各々の犬に投与する濃度であった）。経
口投与は、胃管として使えるレビン管(Levintube；サ
イズ１８フレンチ(French))につないだガラスの注射器
を用いて行なった。静脈投与は、犬の前肢の橈側皮静脈
(cephalic vein)に挿入したイントラカット・プレース
メント器具(IntracathPlacement Unit；Deseret社(Ut
ah州,Sandy)製）を通して行なった。
血液サンプルは次のようにして集めた。各試験時間ごと
に、薬剤投与前、すなわち０時間（試験開始時）に各々
の犬から全血(whole blood)の６ｍｌをサンプルとして
採取した。れらのサンプルは対照として用いた。次い
で、各試験時間ごとに、薬剤投与後それぞれ1/4,1/2,1.
0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0及び２４時間経過し
た時点で全血の５ｍｌをサンプルとして採取した。血液
サンプルを遠心分離機にかけ、血漿を貯蔵管(storege t
ube)に移し替えて分析に供した。サンプル中のテスト薬
剤の血漿中濃度は、Osman,M.A.；Pinchbeck,F.M.；Chen
g,L.K.及びWright,G.J.がJournal of Chromatography,
３３６（１９８１）に記載したＨＰＬＣ法によって測定
した。測定に際して波長２２０ｎｍの紫外線検出を用い
た。内部標準を血漿に加えた。次に測定すべきテスト薬
剤とこの内部標準を血漿から抽出して、ヘキサン、メチ
レンクロライド及びブタノールの混合液中に加えた。こ
の有機層を移し替えて蒸発させ、残渣を８％テトラヒド
ロフラン−２７％アセトニトリル−６５％リン酸緩衝液
（0.05モル；ｐＨ4.2）からなる移動相に溶解した。こ
のようにして得られた溶液をウォータースカラムC18
（WaterscolummC18）逆相クロマトグラフにかけた。
サンプルは順を追って分析し、同じ動物について０時間
サンプル（対照）から始めて２４時間サンプルまで続け
て行なった。各サンプルについて２回分析を行なってそ
の平均値を記録した。もし、２回の個々の分析値が平均
値±１２％の範囲を越えていた場合は、そのサンプルを
再度分析してその平均値を記録した。
に、薬剤投与前、すなわち０時間（試験開始時）に各々
の犬から全血(whole blood)の６ｍｌをサンプルとして
採取した。れらのサンプルは対照として用いた。次い
で、各試験時間ごとに、薬剤投与後それぞれ1/4,1/2,1.
0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0及び２４時間経過し
た時点で全血の５ｍｌをサンプルとして採取した。血液
サンプルを遠心分離機にかけ、血漿を貯蔵管(storege t
ube)に移し替えて分析に供した。サンプル中のテスト薬
剤の血漿中濃度は、Osman,M.A.；Pinchbeck,F.M.；Chen
g,L.K.及びWright,G.J.がJournal of Chromatography,
３３６（１９８１）に記載したＨＰＬＣ法によって測定
した。測定に際して波長２２０ｎｍの紫外線検出を用い
た。内部標準を血漿に加えた。次に測定すべきテスト薬
剤とこの内部標準を血漿から抽出して、ヘキサン、メチ
レンクロライド及びブタノールの混合液中に加えた。こ
の有機層を移し替えて蒸発させ、残渣を８％テトラヒド
ロフラン−２７％アセトニトリル−６５％リン酸緩衝液
（0.05モル；ｐＨ4.2）からなる移動相に溶解した。こ
のようにして得られた溶液をウォータースカラムC18
（WaterscolummC18）逆相クロマトグラフにかけた。
サンプルは順を追って分析し、同じ動物について０時間
サンプル（対照）から始めて２４時間サンプルまで続け
て行なった。各サンプルについて２回分析を行なってそ
の平均値を記録した。もし、２回の個々の分析値が平均
値±１２％の範囲を越えていた場合は、そのサンプルを
再度分析してその平均値を記録した。
前記の経口投与試験及び静脈内投与試験の平均値から求
めた供試化合物の見かけ上の放出半減期は以下の通りで
あった。
めた供試化合物の見かけ上の放出半減期は以下の通りで
あった。
３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−
アゼチジンカルボキサミド（実施例１の化合物）
2.4±0.4時間 Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］−１−アゼチジンカルボキサミド（アメリカ特許
4226861号明細書の実施例４の化合物） 1.3±0.4
時間 上記の結果から明らかなように、本発明化合物（Ｎ−非
置換−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］
−１−アゼチジンカルボキサミド）は公知化合物（Ｎ−
メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］−１−アゼチジンカルボキサミド）に比べて、血中
の薬剤放出半減期が長く、より優れた持続的効果を有す
ることが裏付けられた。
アゼチジンカルボキサミド（実施例１の化合物）
2.4±0.4時間 Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］−１−アゼチジンカルボキサミド（アメリカ特許
4226861号明細書の実施例４の化合物） 1.3±0.4
時間 上記の結果から明らかなように、本発明化合物（Ｎ−非
置換−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］
−１−アゼチジンカルボキサミド）は公知化合物（Ｎ−
メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ］−１−アゼチジンカルボキサミド）に比べて、血中
の薬剤放出半減期が長く、より優れた持続的効果を有す
ることが裏付けられた。
処方と投与 本発明の薬理学的に活性な３−フエノキシ−１−アゼチ
ジンカルボキサミドは小発作の治療にも大発作の治療に
も有効である。有効量のこれら化合物はカプセル、錠
剤、エリキシル剤として経口投与できる。活性成分が有
効量であること、即ち、用いられる投薬体にマツチした
適当な有効量が得られることのみが必要である。正確な
各量及び日用量は当蒸、医者の指示の下、標準の医薬原
理により決定される。
ジンカルボキサミドは小発作の治療にも大発作の治療に
も有効である。有効量のこれら化合物はカプセル、錠
剤、エリキシル剤として経口投与できる。活性成分が有
効量であること、即ち、用いられる投薬体にマツチした
適当な有効量が得られることのみが必要である。正確な
各量及び日用量は当蒸、医者の指示の下、標準の医薬原
理により決定される。
既知抗痙れん化合物との比較に基づくと、日用量は体重
１kg当たり、小発作の処置で約0.5〜1.5mg、大発作の処
置で約２５〜３５mgが好ましい。小発作ならば0.1mgと
いう非常に小量でも有効である。単位量は普通５mg以
上、好ましくは２５、５０、１００mgである。本発明の
活性成分は前述通り、他の薬理学的に活性な薬剤と、或
は緩衝剤、制酸薬等と併用して投与でき、組成物の活性
成分の割合は幅広く変動できる。
１kg当たり、小発作の処置で約0.5〜1.5mg、大発作の処
置で約２５〜３５mgが好ましい。小発作ならば0.1mgと
いう非常に小量でも有効である。単位量は普通５mg以
上、好ましくは２５、５０、１００mgである。本発明の
活性成分は前述通り、他の薬理学的に活性な薬剤と、或
は緩衝剤、制酸薬等と併用して投与でき、組成物の活性
成分の割合は幅広く変動できる。
カプセル 活性成分量が５、２５、５０mgのカプセルを作つた。活
性成分の増量分はラクトース量を減らすことで調整し
た。
性成分の増量分はラクトース量を減らすことで調整し
た。
選んだ活性成分をラクトース、スターチ、ステアリン酸
Mgと均一ブレンドし、カプセル充填する。
Mgと均一ブレンドし、カプセル充填する。
他例は次の通りである。
錠剤 5.0mgの活性成分を含む錠剤の典型的処方は次の通りで
ある。この処方は、リン酸＝カルシウム量の調整により
他割合の活性成分にも使用できる。
ある。この処方は、リン酸＝カルシウム量の調整により
他割合の活性成分にも使用できる。
成分１、２、４、５を均一ブレンドする。水中１０％ペ
ーストとして(3)を調製する。このスターチペーストと
共に顆粒化し、No.８メツシユスクリーンを通過させ
る。乾燥し、No.１２メツシユスクリーンを通過させ
る。乾燥させ、ステアリン酸Caとブレンドし、打錠す
る。
ーストとして(3)を調製する。このスターチペーストと
共に顆粒化し、No.８メツシユスクリーンを通過させ
る。乾燥し、No.１２メツシユスクリーンを通過させ
る。乾燥させ、ステアリン酸Caとブレンドし、打錠す
る。
他例は次の通りである。
活性成分、ラクトース、ミロスターチ、コーンスターチ
を均一ブレンドする。造粒媒体として水を使い顆粒化す
る。湿時８メツシユスクリーンを通過させ、１４０〜１
６０゜F（６０〜７１℃）で乾燥させた。No.１０メツシ
ユスクリーンを通過させ、適量のステアリン酸Caとブレ
ンドし、ついで適当な打錠機で錠剤とする。
を均一ブレンドする。造粒媒体として水を使い顆粒化す
る。湿時８メツシユスクリーンを通過させ、１４０〜１
６０゜F（６０〜７１℃）で乾燥させた。No.１０メツシ
ユスクリーンを通過させ、適量のステアリン酸Caとブレ
ンドし、ついで適当な打錠機で錠剤とする。
Claims (5)
- 【請求項１】次式で示される化合物。 （式中、R1はトリフルオロメチルを表し、ｎは１を意味
する） - 【請求項２】３−［３−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ］−１−アゼチジンカルボキサミドである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】式： （式中、R1はトリフルオロメチルを表し、ｎは１を意味
する） の化合物の製造方法において、 式： （式中、R1、ｎは前記定義通りである） の化合物をニトロ尿素と反応させることからなる製造方
法。 - 【請求項４】製造物が３−［３−（トリフロオロメチ
ル）フェノキシ］−１−アゼチジンカルボキサミドであ
る、請求項３記載の製造方法。 - 【請求項５】次式の化合物からなる抗痙れん剤。 （式中、R1はトリフルオロメチルを表し、ｎは１を意味
する）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40947682A | 1982-08-19 | 1982-08-19 | |
| US409476 | 1982-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5980657A JPS5980657A (ja) | 1984-05-10 |
| JPH0643388B2 true JPH0643388B2 (ja) | 1994-06-08 |
Family
ID=23620657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58141815A Expired - Lifetime JPH0643388B2 (ja) | 1982-08-19 | 1983-08-02 | ３―フェノキシ―１―アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる抗痙れん剤 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0102194B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0643388B2 (ja) |
| KR (1) | KR900001210B1 (ja) |
| AU (1) | AU553528B2 (ja) |
| CA (1) | CA1173841A (ja) |
| CS (1) | CS236796B2 (ja) |
| DE (1) | DE3367089D1 (ja) |
| DK (1) | DK165741C (ja) |
| EG (1) | EG16472A (ja) |
| ES (1) | ES8500225A1 (ja) |
| FI (1) | FI77225C (ja) |
| GR (1) | GR79634B (ja) |
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