JPS5984870A - フエノ−ルマンニツヒ塩基のベンジルエ−テルおよびそれらの製造法 - Google Patents

フエノ−ルマンニツヒ塩基のベンジルエ−テルおよびそれらの製造法

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JPS5984870A
JPS5984870A JP58174430A JP17443083A JPS5984870A JP S5984870 A JPS5984870 A JP S5984870A JP 58174430 A JP58174430 A JP 58174430A JP 17443083 A JP17443083 A JP 17443083A JP S5984870 A JPS5984870 A JP S5984870A
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なフェノールマンニッヒ塩基のにンジルエ
ーテル、それらの製造法、これらの化合物を含有する医
薬剤および高脂肪血痕および動脈硬化症を治療するため
のそれらの使用に関する。
微生物に対する作用を有し、そしてトロンボキサン合成
酵累阻害剤であるベンジルエーテルはドイツ特許出願公
開第２，４１８，５０２号、同第２，５１０，１３０号
、同第２，５１０，７８１号および同第４００１，７６
２号各公報およびベルギー特許第８８３，６６５号明細
書に記載されている。
１−ベンジルイミダゾールの血中脂肪低下作用は［、Ｔ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ第１８゛巻第８３３〜８３６
頁（１９７５年）に報告されているが、その作用および
適合性は充分ではない。
本発・・明は高脂肪血症および動脈硬化症を治療するの
に適当であり、そして良好な活性に加えて良好な適合性
をも有する処方物を提供することを目的とする。驚くべ
きことには式！１ （ただし式中　ＨｌおよびＲ２は同一または異なシてそ
れぞれ水素、０１〜Ｃ４−アルキル、０５〜Ｃ６−７ク
ロアルキル、自〜Ｃ４−アルコキシ、アリルまたはハロ
ゲンを表わし　Ｒ３は水素またはＣ１〜Ｃ４−アにキル
を表わし、Ｄｉｊａ）式Ｄ　（ａ）〔ただし式中、Ｒ４
は水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アリル、ヒドロキシエ
チル、Ｃ１〜Ｃ５−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ルスルホニル、Ｃ１〜ｃ４−アルコキクカルボニル、ｕ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは場
合により１個または２個の置換基（−ｔ！−Ｅ、らの置
換基は同一または異なりてそれぞれハロゲン、０１〜Ｃ
４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシまたはトリフル
オロメチルを表わす）を有するフェニル基を表わす〕の
基またはｂ）ピロリジン−１−イル、ビはリジｙ−１−
イル、そルホリンー４−イル、ピラゾール−１−イル、
イミダゾール−１−イル、１．２．４ルキルである）を
表わし、そして２はａ）式Ｚ　（ａ）占Ｈ３ （ただし式中、Ｒ６は水素、０１〜Ｃ４−アルキル、・
・ロゲンまたは−ＣＨ２−）・ロゲンを表わす）の基を
表わすか、またはｂ）場合により１個または２個の置換
基（それらの置換基は同一または異なりてそれぞれ）−
ロゲン、ヒドロキシル、０１〜Ｃ４−アルキル、０１〜
Ｃ４−アルコキシまたはトリフルオロメチルである〕を
有するフェニル基を表わす）のフェノールマンニッヒ塩
基のベンジルエーテルおよびそれらの酸との生理学的に
許容しうる塩は、特にベンジルエーテル部分の置換基の
性質においてそれらとは異なる上記の１−ペンジルイミ
ダゾールよりもさらに良好な脂質低下作用および適合性
を有することが見い出された。
従って本発明は種々の立体異性構造で存在する式■の化
合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
上記および下記の記載において「０１〜Ｃ４−アルキル
」という用語ｔｉ１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状の炭化水素基たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピ
ルまたは１．１−ジメチルエチルを意味するものと理解
される。
「自〜Ｃ８−アルキル」という用語は１〜８個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基たとえば
上記の基またははメチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルまたは１，１−ジメチル−３，３−ジメチルブチル基
を意味するものと理解される。「０１〜Ｃ４−アルコキ
シ」という用語はその炭化水素基がｒ　ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル」という用語に対して示された意味を有するよう
なアルコキシ基を意味するものと理解される。「０１〜
Ｃ５−アルカノイル」という用語は１〜５個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基たとえ
ばホルミル、アセチル、ゾロノぞノイル、２−メチルプ
ロノ々ノイル、ブタノイル、２−メチルブタノイルおよ
び２，２−ジメチルプロパノイル基を意味するものと理
解され、そして「ハロゲン」という用語は沃素原子また
は好ましくは臭素、塩素または弗素原子を意味するもの
と理解される。
好ましい式■−の化合物はＤがピラゾール−１−イル、
イミダゾール−１−イル、１，２．４−　）リアゾール
−１−イルｔＸは式Ｄ　（ａ）　［：ただし式中、Ｒ４
は水素、メチル、アセチル、メトキシカルボニル、ジメ
チルアミノカルボニル、メチルスルホニルまたは場合に
よｐモノ置換されたフェニル基（ただしその置換基は特
にメチル、メトキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルを表わす〕を表わす〕の基を表わし、Ｒ１およびＲ２
が同一ま念は異なシてそれぞれメチル、エチル、イソプ
ロピル、アリル、シクロヘキシル、シクロズンチル、メ
トキシ、臭素または塩素を表わし、Ｒ３が水素またはメ
チルを表わし、Ｘが一〇−１ましくけメチルｔたはエチ
ルを表わす）を表わし、そして２が場合によりモノ置換
されたフェニル基（ｆｃだしその置換基は特にハロゲン
、メトキ′／またはトリフルオロメチルを表わす〕を表
わすか、ｔたは２が弐Ｚ　（ａ）　（ただし式中、Ｒ６
はメチル、エチル、プロピル、臭素、塩素またはハロゲ
ノメチルを表わす）の基を表わす場合の化合物である。
さらに好ましいのは式Ｉ中、Ｄはピラゾール−１−イル
またはイミダゾール−１−イルを表わし、Ｒ１およびＲ
２は同一または異なりてそれぞれメチル、エチル、イン
プロピル、アリル、メトキシまたは塩素を表わし、Ｒ３
は水素を表わＲ５は好ましくはメチルまたはエチルであ
る〕を表わしそして２は式Ｚ　（ａ）　（＊だし式中、
Ｒ６はメチル、クロロメチルまたはフルオロメチルを表
わす）の基を表わすような化合物である。
より一層好ましいのは式■中、Ｄはイミダゾール−１−
イルを表わし、Ｒ１およびＲ２は同一または異なシてそ
れぞれメチル、エチルまたは塩素を表わし、Ｒ５は水素
を表わし、Ｘけ−３−ま？Ｈ たけ−ＣＨ−を表わしそして２は第３級ブチルを表わす
化合物である。
本発明はまた式■の化合物およびその塩の製造法に関す
るものであ夕、それは式■ （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＤは式ｌに対し
て示された意味を有する〕の化合物を式■ｚ−ｘｏｃＨ
２−ｙｐ　　　　ｍ （ただし式中、Ｘおよび２は式ＩＫ対して示された意味
を有し、モしてＩはハロゲン好ましくは臭素または塩素
を表わす）の化合物と反応させ、所望によりある場合に
得られた化合物（ただし式中、又はδ基を表わす）を還
元して式Ｉるか、または所望によりこれらの化合物をそ
れそして適当な場合には酸を用いてその反応生成物を生
理学的に許容しうる酸付加塩に変換することからなる。
上記の反応ｉ不活性有機溶媒たとえばＮ、Ｎ　−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、４−メチル−２−ペンタ
ノン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、第２級ブタノール、シクロヘキサノール、プロパツ
ール、ブタノール、Ｒメタノール、第３級ブチルアルコ
ール、メチルグリコールメチレンクロリド、四塩化炭素
μたは芳香族炭化水素たとエバベンゼン、クロロベンゼ
ン、トルエン、またはキシレンｔ＊ｔｉ水中塩基の存在
下で３０〜１５０℃好ましくは４０〜１００℃の温度範
囲で行われる。Ｌまたたとえば上記の溶媒の混合物を使
用することもできる。
適当な塩基の例はアルカリ金ＦＡまたはアルカリ土類金
属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコレートまた
は水素化物たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチ
レートまたは水素化ナトリウムまたは有機塩基たとえば
第３級アミンたとえばトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、エチルモルホリンまたはピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン、キノリンまたは１，５−ジアザビシクロ（
５，４，０）ウンデカ−５−工：／　（ｉ、８−７　）
（ＤＢＵ）、１−Ｈ−１ミダゾール４たは１〜Ｈ−１，
２，４−トリアゾールである。
弐Ｈの化合物および弐■の化合物との反応はまたたとえ
ば相間移送反応の条件下で、すなわち上記の溶媒中相聞
移送触媒および粉末状のアルカリ金属水酸化物（たとえ
ば水酸化す）　ＩＪウムまたは水酸化カリウム）または
その濃厚な水性溶液の存在下で急激に攪拌しながら好ま
しくは２０〜１２０℃の温度で上記の反応成分を互いに
作用させることにより行われる。
適当な相間移送触媒の例は好ましくはアルキル基におい
て１〜１２個の炭素原子を有するトリアルキルベンジル
アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムのハラ
イド、水酸化物または硫酸水素塩、ｔｆｃはクラウンエ
ーテルたとえば１２−クラウン−４−１５−クラウン−
５，１８−クラウン−６またはジベンゾ−１８−クラウ
ン−６である。
Ｖ″一 式中Ｘが−ＣＨ−を表わす式ｌの化合物は有利には式中
Ｘがカルボニル基を表わす式Ｉの化合物を適当な還元剤
と反応させることにより製造される。
上記の還元は適当な場合にはオートクレーブ中１００気
圧までの水素圧下不活性溶媒（たとえば式■の化合物の
■との反応に対して上記に記載されたもの）ゝ中Ｏ〜１
００℃の温度で有利に行われる。適当な還元剤の例は金
属水素化物錯体たとえばＬｉＡＪ！ＪＪ４、ＮａＣＮＢ
Ｈ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド、アル２ニウムの第２級アルコール特にイ
ンプロパツール、第２級ブタノールまたはシクロヘキサ
ノールとのアルコレートまたは金属触媒たとえばパラジ
ウム−炭末またはラネーニッケルである。
出発物質の製造は以下のようにして行われる。
式■の出発化合物は既知であるか、またはそれ自体既知
の方法によりたとえば適当なフェノールを弐Ｒ５−ＣＨ
＝０　（ただし式中、Ｒ３は水素またハｃ１〜Ｃ４−ア
ルキルを表わす）のアルデヒドおよび式Ｈ−Ｄ（ただし
式中、Ｄは式Ｉに対して示された意味を有する）のアミ
ンと反応させることによシ得られる〔これに関してはＨ
，ＨｅｌｌｍａｎｎおよびＧ、０ｐｉｔｚ両氏著［ａ　
−Ａｍｉｎｏａｌｋｙｌｉｅｒｕｎｇ　Ｊ（１９６９年
）参照〕。
もう一つの方法は希釈剤を用いずにかまたは好ましくは
不活性有機溶媒中で好ましくは対応するジメチルアミン
フェノールまたはジエチルアミノフェノールマンニッヒ
塩基を式Ｈ−Ｄ（７ｊだし式中、ＤＩ／′ｉ上記の意味
を有する〕のアミン化合物とともに５０〜１８０℃に加
熱することからなる（これに関してはドイツ特許出願公
開第３．０３９，０８７号公報参照）。
式ＩＩ（ただし式中、Ｒ３ＦｉＣ１〜Ｃ４−アルキルを
表わし、そしてＲ１、Ｒ２およびＤは式夏に対して示さ
れた意味を有する）の化合物は好ましくは［Ｅｕｒ、、
Ｔ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２２７−２４５頁（１９
７９年）に記載された方法と同様にして製造される。
弐■（ただし式中、Ｘはカルボニル基を表わす）の化合
物は既知であるか、またはそれ自体既知の方法によシ得
られる。弐１１１（２だし式中、又はカルボニル基を表
わし、そして２は式Ｚ　（ａ）の基を表わす）の化合物
は好ましくはドイツ特許出願公開第２．５１４，９６０
号公報に記載された操作に従って製造される。式ｍ（た
だし式中、又はカルボニル基を表わす）の他の化合物は
有利には対応するメチルベンゾフェノンをノーロゲン化
会物は原則として対応するカルボニル化合物を還元する
かまたはケタール化することによυ製造できる。
式■′ 〔ただし式中、２は式■に対して示された意味Ｃ１〜Ｃ
４−アルキルである）を表わす〕の化合物は新規である
。従って本発明はまた式■′の化合物およびそれらの製
造法にも関する。それらの方法はａ）式■ （ただし式中、２は式Ｉに対して示された意味を有し、
そしてＸ′は弐■′に対して示された意味を有する）の
化合物をそれ自体既知の方法でハ　　　　□ロゲン化す
るか、またはｂ〕式■ ０ （ただし式中、２は式■に対して示された意味を有し、
そしてＥは式■に対して示された意味を有する）の化合
物をエチレングリコールまたはアルコールＲ５−ＯＨ（
友だし式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わす）と
反応させることからなる。
ａ）法によるハロゲン化は好ましくは臭素または塩素を
用いて不活性溶媒中でかまたは希釈剤を用いずに適当な
場合には照射しながら３０〜１７０℃の温度で行われる
〔たとえばｒｃｈｅｍ、Ａｂｅｔｒ、Ｊ第７０巻第１０
６，２１２ｆ負（１９６９年）参照〕。式■′の化合物
は好ましくは式■の化合物を不活性溶媒中遊離ラジカル
開始剤たとえばベンゾイルはルオキシドまたはアゾビス
イソブチロニトリルの存在下に４０〜１００℃の温度で
Ｎ−クロロサクシンイミドまたＦｉＮ−プロモサクシン
イミドを反応させることにより製造される。上記の反応
で使用される溶媒は式■の化合物の■との反応に対して
記載されたものである。
ｂ）法に従って式■の化合物をエチレングリコールと反
応させることによる弐■′の化合物の製造はｒｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　Ｊθ）第２３頁（１９７４年）に記載され
たのと同様の方法で行われるか、またはアル：ｆｆ　−
／Ｌ／　Ｒ５−ＯＨの場合にＦｉＯ，Ｅｘｎｅｒ氏によ
シｒ　Ｃｏ１１ｅｃｔ　、　Ｊ第１６７１７巻第２６５
頁（１９５１年）に記載されたのと同様の方法で行われ
る。
式Ｉｎ’の化合物はたとえば式Ｉ（ただし式中、ＸはＸ
′の意味を有する）の化合物を製造するために使用する
ことができる。
弐■（ただし式中、又はカルボニル基を表わす〕の化合
物においては、式■の化合物と反応？Ｈ させるまえにカルボニル基を還元して−Ｃ−基を占 得るのは有利ではない。
つぎの酸すなわちハロゲン化水素酸たとえば塩酸および
臭１し水素酸、および硝酸、燐酸″！！たけ硫酸は生理
学的に許容しうる付加塩を製造するのに特に適している
。好ましい有機酸はモノ官能性およびビ官能性のカルボ
ン酸°およびヒドロキシカルボン酸たとえば酢酸、マレ
イン酸、蓚酸、こはぐ酸、フマール酸、酒石酸、くえん
酸、サリチル酸、ンルビン酸および乳酸であり、そして
またスルホン酸たとえばｐ−）ルエンスルホン酸、メチ
ルスルホン酸、フェニルスルフｊ＝ン酸オよヒ１．５−
す７タレンジスルホン酸も適当である。
式（＋）の化合物の塩は通常の塩形成法により簡単な操
作でたとえば適当な不活性溶媒に式（１）の化合物を溶
解し、酸たとえば塩酸または硝酸を加えることにより得
られ、そして既知の方法でたとえば濾過により単離する
ことができ、そして適当な場合には不活性有機溶媒′ｔ
−使用して洗浄するかまた社再結晶することにより精製
できる。
本発明による化合物＃ｉ２個の不斉炭素原子を含有でき
ることが式ｌかられかる。Ｒ３がＣ１〜Ｃ４？Ｈ −アルキルを表わし、そしてＸが−ＣＨ−’ｉ表わＯＨ する。Ｘが−Ｃ’Ｈ−を表わし、そしてＲ３がＣ１〜ｃ
４−アルキルを表わす場合には２個の不斉中心が存在す
る。
式ｌの化合物のジアステレオマー性ラセミ化合物（２個
の不斉中心が存在する場合）は通常の方法でたとえば分
別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離すること
ができる。つぎにラセミ化合物は通常の方法でたとえば
に、Ｌ、Ｅｌｉθ１氏著ｒ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｅ
　ａｅｒ　Ｋｏｈｌｅｎｗａｓｓｅｒｓｔｏｆｆｖｅｒ
ｂｉｎｄ−ｕｎｇｅｎ　（炭１１Ｓ水素化合物の立体化
学）　Ｊ　（Ｖｅｒ１ａｇＣｈｅｍｉ０１９６６年発行
）に記載されれ方法によりそれらの対掌体に分割するこ
とができる。
本発明による式Ｉの化合物は有用な薬理学的特性を有す
る。特にそれらは血清リボ蛋白質に対して極めて強力で
且つ有利な作用を示す。従ってまた本発明はこれらの化
合物に基づいた薬学的処方物および特に血清リポ蛋白質
に影響を及ぼすための医薬としてのそれらの使用に関す
る。
一般的に高リポ蛋白血症は動脈硬化性の血管の変化特に
冠状動脈性心臓病を発現するかなり危険な因子であると
認められている。従って血清リポ蛋白質の増大せしめら
れたレベルを低下することは動脈硬化性の変化を予防し
且つ退行せしめるために極めて重要である。しかしなが
らこれに関しては極めて特定の種類の血清リポ蛋白質が
問題である。なぜならば低密度リボ蛋白質（Ｉ、ＤＬ）
および超低密度リボ蛋白質（ＶＬＤりは粥腫形成性の危
険因子を構成するが、他方高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ　
）は動脈硬化性の血管変化に対して保膜作用を及はすか
らである。従って血増大せしめるように血清中のＶＬＤ
Ｌ−コレステロールおよびＬＤＩ、−コレステロールの
濃度を低下せしめるべきでおるが、できる限りＨＤＬ−
コレステロ−、ルの濃度には影響を及ぼさないか、むし
ろその濃度を増大せしめるべきである。
本発明による化合物は有用な治療作用を有する。たとえ
ばそれらは特にＬＤＬおよびＶＬＤＬの濃度を低下せし
めるが、ＨＤＬ部分はほとんど低下せしめないし、多く
の場合にこの部分を増大せしめる。従って下記のデータ
かられかるようにこれらの化合物は比較化合物であるク
ロフィブレートに対してかなりの進歩を示している。従
ってそれらは原因となる危険因子を除去するので動脈硬
化性の変化を予防し且つ退行せしめるために使用するこ
とができる。この危険因子には一次的な型の高脂肪血症
ばかシでなく、たとえば糖尿病において生起するような
ある種の二次的な高脂肪血症が含まれる。肝臓の相対的
重量は有効量の本発明の化合物によりごくわすかに増加
するかまたは全く増加しないが、他方血中脂肪低下剤の
標準として使用されるクロフィブレートは肝臓の相対的
重量をかなり増大せしめる。血中脂肪低下作用と関連性
のある肝臓への望ましくない作用は比較化合物である１
−（４−メチルベンジル）−イミダゾールの場合にも極
めテＭ＋著に現われる（［Ｊ、Ｍｏ２．Ｃｈｅｍ、　Ｊ
　第１８巻第８３３〜８５６頁（１９７５年）参照〕。
高投与量における比較化合物の強力な血中脂肪低下作用
は粥腫形成性（ＶＬＤＬおよび／またはＬＤＬ　）およ
び抗粥腫形成性（ＨＤりの種類のリポ蛋白質に同等に影
響を及はすのであるが、それは中性脂肪およびコレステ
ロールの塊状の沈着（［肝臓の脂肪変性Ｊ）ｔ−含めて
充実肝腫と関連性がある。
本発明による化合物はこのような望ましくない挙動を示
さない。
上記の化合物の血清リポ蛋白質に及ばず作用はウィスタ
ー系雄性ラットにおいて研究された。
ポリエチレングリコール４００に懸濁した上記の化合物
でプロバングを使用してそれらの動物を７日間処理した
。溶媒であるポリエチレングリコール４００のみを投与
された対照群も保持され、そして大抵の試験において１
群のラットは標準的な血中脂肪低下剤であるクロフィブ
レートを投与された。原則として１群あたり１０匹の動
物を使用し、そして処理の終点で二一テルで弱く麻酔し
たのちにそれらの眼窩神経叢（ｏｒｂｉｔａｌ　ｐ’１
ｅｘｕｓ）から採血し′ｆｃ。得られたラットの血清か
ら調製的超遠心により血清リボ蛋白質をつぎのような密
度範囲に分離した。
ＶＬＤＬ＜　１．．００６、ＬＤＬ　１．００６〜１．
０４、ＨＤＬＬ０４〜１．２１ 人とは対照的にラットの血清リボ蛋白質にはＨＤＬ　−
ｉ　Ｌ／ステロールが約め含まれており、ＬＤＬ−コレ
ステロールはわずが１１５、そしてＶＬＤＬはごく少量
台まれているだけである（逆に人の場合にはＬＤＬおよ
びＶＬＤＬが約２／３含まれており、そしてＨＩ）Ｌは
わずか１／３〜１／４含まれているだけである〕ので、
ラットにおいて血中脂肪低下作用を評価する場合ラット
の血清をリボ蛋白質の種類に分別することが絶対に必要
である。なぜならばラット血清中のコレステロールの総
合有量を単に低減すること杜、ラットの場合に優位に含
まれている抗粥腫形成性ＨＤＬの望ましくない減少を示
すだけであるからである。しかしながら同時に、ＨＤＬ
の望ましい増加を伴つ７ｊＬＤＬの望ましくない減少は
ラット血清の総コレステロール含有量に〔実質的な〕影
響を与えないであろう。
超遠心により単離されたリボ蛋白質部分に存在スるコレ
ステロールはヘーリンガーーマンハイム試験を使用して
ＣＨＯＤ　−ＰＡＰ法により完全な酵素的方法で測定さ
れ、その値は血清１−あたりのμｇ数に変換された。以
下の表には同一条件下で保持された対照群のそれと比較
して、処理群におけるリボ蛋白質コレステロールの変化
が示されている。表かられかるようにクロフィブレート
はＬＤＩＪ部分よりもＨＤＬ部分を大きく減少せしめる
が、他方新規な化合物は粥腫形成性のリボ蛋白質部分（
ＶＬＤＬおよびＬＤＬ　）に選択的に強力な低下作用を
及はし、保眼的なＨＤＬ部分には本質的に影響を与えな
いかまたはそれを増加せしめることさえある。
化合物を７日間経ロ投与したのちのラ ット血清中のリポ蛋白質の変化率（チ）１　　　１０　
−１７　　０　−５２　−５１．９７　　＋３３　　−
１２　　　０　−４２　　＋３１．７７　　　＋９１　
　−　４　　　０　−４０　　＋８１．８１　　　＋４
３　　　１０　−　８　−５８　−４５　　＋２１．８
６　　＋６３　　−　２　　＋１７　−３６　　＋２　
１．／）０　　−４１　　＋　　２　　＋３０　−３３
　　＋５１．５８　−２１．２　　３０　−　７　−３
１　−３９　　＋９１．８２　＋２０１．６　　１０　
−　５　−２　−３２　　＋７１．５８　＋１６１．７
　　　２０　−１８　−６　−４５　−７１．６２　　
＋９１．８　　２０　−１９　−１９　−４３　−４１
．６９　　＋１１．１６　　１０　−１５　−２４　−
５２　−１２．０５　　＋６３　−　８　−３２　−３
２−１１１．．３２　　＋７１．１９　　１０　−ｉｌ
　　−３５−２９−１１，４０＋１１．２１　　　５０
　　　　０　−６２　−３５　　＋４１．５９　　−７
１．２７　　　　５　　−１１　　−５−５１　−３１
．７０　　−８１．２８　　　３０　　　　＋３　　−
９−３１　＋２１　１．７６０１．２９　　　２０　　
　−８　−３５−３２　　＋４１．５３　　　　＋７１
４６　　　１０　　　−５　−２９−３５　　＋４　１
．６１　　　　＋４１．５２　　　３０　　　＋１　−
５６−２３　　＋４１．３４　　＋１１５　　　１０　
−２３　−４６−５９　−６２．２４　　＋１２３　　
　＋４　−１０−４７　＋１８２．２５　　　＋１３１
　　−７　−１３−３９　−６１．５４　　　＋２２．
１　　　１０　−２２　−５４−６６　−３２．８５　
　　＋７１　　　−６　　＋１７−５３　＋１７２．４
７　　　＋１１２．２　　　３０　　−４　−３４−４
９　＋１４２．２６　　　＋１６２４　　　３０　−１
２　−５０−３８　−７１．５１　　　＋２３クロフイ
　　１００　　−２９　　−４８−１８−５４　０．７
０　　　＋５５プレート ゾール　　　３　　　＋１ｉ　　−ＮＯ−５−Ｈ８１，
２４０式ｌの化合物の適当な治療的処方物Ｆｉ、特に錠
剤、被伴錠剤、カプセル剤、全開およびエリキシール剤
である。これらの処方物においては新規な化合物は単独
でか、または薬理学的に許容しうる賦形剤と混合して使
用することができる。
経口的投与形態が好ましい。このためには好ましくは活
性化合物を既知の物質と混合し、そしてそれ自体既知の
方法により適当な投与形態たとえば錠剤、乾燥充填カプ
セル剤、水性ｔｈｅは油性懸濁物または水性または油性
溶液に変換する。使用するととができる不活性な賦形剤
の例は炭酸マグネシウム、乳糖″！たはトウモロコシ殿
粉であり、他の物質たとえばステアリン酸マグネシウム
を添加して使用される。処方は乾燥または湿潤顆粒を与
えるように行われる。適当な油性賦形剤まｆｃは溶液は
特に植物油および動物油たとえにヒマワリ油または肝油
である。適当な１日あたりの投与量は約５０η〜５２、
好ましくは１００〜５００ηである。薬量単位は好まし
くは１００〜３００りを含有する。
脂質代謝障害を治療するためには処方物はまた通常の充
填剤および賦形剤に加えて抗高血圧剤たとえば塩類利尿
剤、レセルピン、ヒドララジン、グアネチジ／、α−メ
チルドーパ、クロニジンまたはβ−交感神経遮断剤、抗
血栓作用を有する化合物たとえばア七チルサリチル酸、
スルフィンピラゾン、チクロピジンおよびヘパリノイド
または抗多尿酸血作用を有する薬剤・経口的抗糖尿病剤
、老人病薬剤または血流促進作用を有する薬剤を含有す
ることもできる。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。製造法の例は特許請求の範囲第２項に
記載されたとおシである。
実施例１　４−Ｃ２−クロロ−４−（イミダゾール−１
−イルメチル）−６−メチ ルフェノキシメチル〕−フェニル第 ６級ブチルケトン トルエン２〇−中４−ブロモメチルフェニル第６級ブチ
ルケトン５．１ｆ（２０ミリモル）の溶液を２−クロロ
−６−メチル−４−（イミタ゛ソ゛−ルー１−イルメチ
ル）−フェノール４．０５　ｆ（２０ミＩＪ　％Ａ、）
、トルエｙ３０ｍｌ、　　５０　％水酸化ナトリウム溶
液５−およびテトラブチルアンモニウムブロミｌ”　Ｏ
，′５ｆの混合物に９０℃テ急激に攪拌しながら３０分
間かけて満願し、攪拌を９０℃で４時間続行し、そして
その混合物を放冷する。つぎに６Ｎ水酸化す）　ＩＪウ
ム溶液２０ｍ１を加え、その混合物を短時間充分に攪拌
し、有機相を分離し、水洗し、硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥しそして真空下で蒸発させる。得られた残留物（６
，Ｏｆ）を移動相としてメチレンクロリドおよびエタノ
ール（２０：１）の混合物を使用してシリカゲル（シリ
カゲルＳ１　リーデルーデノ・エン社製品）のカラムク
ロマトグラフィーによυ精製する。このようにして得ら
れた油状物をエーテル／：）インプロピルエーテルに溶
解し、生成する沈殿を吸引濾過する。ｍ、ｐ、１００℃
の物質４２（理論値の５０％）が得られる。
ｃ２３Ｈ２５ｃｚＮ２ｏ２　（ＭＷ　：　３９６．９２
）としての元素分析結果は次のとおりである。
計算値：６９．６［］　　６．３５　　スＤ６実測値：
６９．Ｄ　　　６．４　　７．１上記と同一の操作にお
いてベンゼン、クロロベンゼンおよびキシレンを溶媒と
して使用することもできる。メチレンクロリドヲ溶媒と
して使用する場合には、その反応は還流温度で＜ｉ＃つ
れる。
実施例２　４−［２，５−ジメチル−４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−フェ ノキシメチル〕フェニル第３級ブチ ルケトン ａ）遊離塩基の製造 ジメチルホルムアミド１〇−中４−ブロモメチルフェニ
ル第６級ブチルケトン５．１Ｆ（２０ミリモル）の溶液
をジメチルホルムアミド２０ｍｊ中炭酸カリウム５．５
２ｆ（４０ミリモル）および２．５−ジメチル−４−（
イミダゾール−１−イル−メチル）フェノール４．０４
ｆ（２０ミリモル）の懸濁物に８０℃で攪拌しながら滴
加し、そして８０℃で５時間攪拌を続行する。この溶液
を冷却し、水２００−で希釈し、メチレンクロリドとと
もに振盪することにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そしてつぎに溶媒を真空下で除去する。
得られた残留物（７，５ｆ　）を実施例１に記載された
のと同様にしてカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。５．３ｆ（理論値の７０チ〕が得られる。Ｃ２４Ｈ
２８Ｎ２０２　（ＭＷ　：３７６．５０　）としての元
素分析結果は次の通シである・　　　　ＣＨＮ 計算値：　７６．５６　７．５０　７．４４実測値ニア
６．３　　７．４　　７．１ｂ〕塩酸塩の製造 メタノール５−中上記の化合物３．７６ｆＣ１０ミリモ
ル）の溶液に攪拌しながら１Ｎメタノール性塩酸１１−
を滴加し、つき゛に溶媒を真空下で除去し、残留物を酢
酸エチル２ｏ―に溶解し、そしてつぎに結晶を吸引ｐ遇
する。この操作により４−　［２，５−ジメチル−４−
（イミダゾ−に−１−イルメチル）フェノキシメチルク
ーフェニル第３級ブチルケトン５．８Ｆ（理論値の９２
チ、ｍ、ｐ、　１７７〜１７８℃）が塩酸塩の形態で得
られる。Ｃ２Ｃ２４Ｈ２９ＣｔＮ２０２（：　４１２．
９　ｂ）としての元素分析結果は次のとおりである。
ＣＨＮ 計算値：　６９．８０　７．０８　６．７８実測値：６
９．８　　７．０　　　＆６実施例５　４−（２，６−
シメチルー４−（イミダゾール−１−イルメチル）−フ
ェ ノキシメチル〕フェニル第３級ブチ ルケトン ａ）遊離塩基の製造 無水ジメチルホルムアミド３０　ｍｅ中水素化ナトリウ
ム（油状物中８０％分散物）　０．６９Ｃ２０ミリモル
）の懸濁物に２．６−シメチルー４−（イミダソール−
１−イルメチル）−７エノール４．０４ｆＣ２０ミ！Ｊ
モル）全攪拌し且つ水浴で冷却しながら、温度が３０℃
を越えないような速度で少量ずつ加え、水素の発生が完
了するまで攪拌を続行し、そして無水ジメチルホルムア
ミド１〇−中４−ブロモメチルフェニル第６級ブチルケ
トン５．１ｆ（２Ｑミリモル）の溶液を０℃で滴加する
。この混合物を放置して室温まで昇温せしめ、８０℃で
さらに６時間攪拌し、溶媒を真空下で除去し、そしてメ
チレンクロリド／水を使用して実施例２に示されたよう
にして後処理する。実施例１に記載されたようにしてカ
ラムクロマトグラフィーにより残留物（７，３ｆ　）を
精製する。この操作圧よシｍ、ｐ、５０〜５２℃の物’
！４．９２（理論値の６５％）が得られる。
Ｃ２４Ｈ２ＢＮ２０２としての元素分析結果は次の通り
で計算値ニア６．５ン６゛−、７，５０７，４４実測値
ニア６．４　　７．５　　７．４上記と同一の操作にお
いてジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまた
はＮ−メチル−２−ピロリドンおよびこれら溶媒のたと
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンまたはトルエンとの混合物を使用することもできる。
ｂ）塩酸塩の製造 酢酸エチル１０〇−中上記の化合物１１．３９（３０ミ
リモル）の溶液に飽和に達するまで２０℃で塩化水素を
通じ、つぎに溶媒を真空下で除去し、そして残留物をメ
チルイソブチルケトンから再結晶する。この操作によｆ
ｉ　４−　［２，６−シメチルー４−（イミダゾール−
１−イルメチル）−フエノキシメチル］−フェニル第３
級ブチルケトン１０．８Ｆ（理論値の８７チ、ｍ、ｐ、
　１７０℃）が塩酸塩の形態で得られる。Ｃ２４Ｈ２９
ＣｔＮ２０２　（ＭＷ　：４１２．９５）としての元素
分析結果は次のとおりである。
計算値：　６９．ＥＮ　　　７．０８　６．７８実測値
：６９．８　　７．０　　６．８実施例　４ 表１に記載された式Ｉを有するっぎの化合物は、式■お
よび■を有する当量の適当な化合物を使用して実施例３
に従って製造することができる。
鍔 １看　　第３Ｍブチル　　　−Ｃ−ＨＨＨｌ １．２　　　第３級ブチル−Ｃ−ＣＲ２７リルＨ１，３
第３級ブチル　　　−Ｃ−イソプロピル　インプロピル
　Ｈｌ、４　　　　第３級ブチル　　　−５−第３Ｍブ
チル　第３級ブチル　Ｈｌ １．５　　　第３Ｍブチ／Ｉ／　　　−Ｃ−Ｃ２Ｈ５Ｃ
２Ｈ５Ｈｌ １．６　　　第３級ブチル−Ｃ−ｃｔ　　　　　ｃｔ　
　　　Ｈｌ １．７　　　第３Ｒブチル−Ｃ−ＣＬ　　　　　７す／
ｌ／　　　Ｈ化合物Ｎｏ　　　　　Ｚ　　　　　　　Ｘ
　　　　　　ＲＩ　　　　　　Ｒ２化合物Ｎｏ　　　　
　Ｚ　　　　　　　Ｘ　　　　　　ＲＩ　　　　　　Ｒ
２… １．１８　第３級ブチル　　−Ｃ−ＣＨ３ＣＨ３劉 １．１９　第３級ブチル　　−Ｃ−ＣＬ　　　　　ＣＨ
３１，２０第３Ｒブチル　　−Ｃ−ＣＨ５ＣＨ３＋１ １．２１　　第３級ブチル　　−Ｃ−ＣＨ５ＣＨ５罰 １．２２　第３級ブチル　　−Ｃ−ＣＨ３ＣＨ３関 １．２３　第３ＲブチルーＣ−ＣＪ　　　　　ＣＨ３元
素分析 化合物ＭＩ　　　　　Ｚ　　　　　　　　Ｘ　　　　　
　ＲＩ　　　　　　Ｒ２１１ １，２４第３級ブチル　　　−Ｃ−ＣＥ５　　　　ＣＨ
５層１ １．２５　第３級ブｆ　ルー　Ｃ−ＣＨ３ＣＨ３Ｉ １．２６　第３級ブｆ　ｋ　　　−Ｃ−ＣＥ５　　　　
ＣＨ３Ｉ １．２７　　第３Ａ３）プｆ　ｋ　　　−Ｃ−ＣＥ５　
　　　ＣＨ５層 １．２８　　第３級ブチル　　　−Ｃ−ＣＪ　　　　Ｃ
Ｊｌ、２９　第３級ブチル　　−し ＣＥ（５ＣＨ３ １，３０第３級ブチル　　　−Ｃ−ＣＨ３ＣＨ３Ｉ １．３１　　第３級ブチル　　　−Ｃ−ＣＨ３ＣＨｘ。
■ １．６２　第３級ブチル　　　−Ｃ−ＣＪ　　　　ＣＨ
３元素分析 □ Ｈ−Ｎ　Ｎ−（ＣＨ２）７−ＣＨ５ １（−）′ 化合物Ｎｉｌ　　　　　Ｚ　　　　　　　　Ｘ　　　　
　　ＲＩ　　　　　　Ｒ２１，３３第３級ブチル　　−
Ｃ−ＣＥ５　　　　ＣＴ（。
１ １．３４　第３級ブチル　　−Ｃ−ＣＥ５　　　　ＣＨ
３利 １．３５　　第３級ブチル−Ｃ−ＣＥ５　　　　ＣＨ５
１，３６第３級ブチル　　−Ｃ−ＣＥ５　　　　ＣＨ３
１，３７第６級ブチル　　−Ｃ−ＣＨＣＩ（５■ １．３８　第３級ブチル　　−Ｃ−ＣＨ３ＣＨ５層 １．３９　　第３級ブチル　　　−Ｃ−ＣＥ５　　　　
ＣＨ５層１ １．４０　　第５級ブチル　　　−Ｃ−ＣＨ３ＣＨ３層 １．４１　第３級ブチル　　　−Ｃ−ＣＥ５　　　　Ｃ
Ｈ３化合物ｍ　　　　　　Ｚ　　　　　　　Ｘ　　　　
　　ＲＩ　　　　　　Ｒ２性 −，１，４，２第３級ブチル　　−Ｃ−ＣＨ３ＣＨ３化
合物ｔｌ　　　　　Ｚ　　　　　　　Ｘ　　　　　　Ｒ
Ｉ　　　　　　Ｒ２元素分析 化合物Ｈａ　　　　　Ｚ　　　　　　　Ｘ　　　　　　
　ＲＩ　　　　　　Ｒ２、Ｒ４０ＣＨ３ 宣 Ｃ２Ｈ５ ■ １．６０　第３Ｒブグル　　−Ｃ−−Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５
ＨＣ２Ｈ５ 元素分析 実施例５　α−第３級ブチル−４−〔２−クロロ−６−
メチル−４−（イミダゾー ル−１−イルメチル）−フェノキシ メチル〕−ヘンシルアルコール インプロパツール５０−中アルミニウムイソプロピレー
ト４．０４Ｆ（２０ミリモル）および４−〔２−クロロ
−６−メチル−４−（イミダゾール−１−イルメチル）
−フェノキシメチルツーフェニル第３級ブチルケトン〔
実施例１から〕７．９２ｆＣ２０ミリモル）の懸濁物を
約８０℃で１０時間加熱すると、１時間あたり約５−の
イソプロパツール／アセトン混合物がビグローカラムを
通して留去されるのでインプロパツールを加えることに
より溶媒の損失を補う。つぎに溶媒を真空下で除去し、
残留物を水５ｏ−に溶解し、２Ｎ硫酸３０−を加え、そ
してその混合物を室温でさらに３０分間攪拌する。この
溶液′ｆ２Ｎ炭酸ナトリウムでｐＨ３に調節し、その混
合物をメチレンクロリドとともに振盪することにより抽
出し、そして実施例２に指示されているようにして後処
理する。残留物をエーテル／ジインプロピルエーテルに
溶解し、そして結晶を吸引Ｆ遇する。この操作によｔ）
　ｍ、ｐ、１５０〜１５３℃の物質５．２　ｆ　（理論
値の６５９４）が得らレル。Ｃ２５Ｈ２７ＣｔＮ２０２
　（ＭＷ　：　３９　ａ　９３　）としての元素分析結
果は次のとおシである。
ＣＨＮ 計算値：　６９．２５　６．８２　７．０２実測値：６
ａ９　　７．０　　６．９ 実施例６　α−第、３級ブチルー４−　Ｃ２，５−ジメ
チル−４−（イミダゾール−１− イルメチル〕フェノキシメチル〕ベ ンジルアルコール 上記の表題化合物５ｓｔ＜理論値の７０％）は当量、の
実施例２から得られるケトンおよびアルミニウムイソプ
ロピレートを使用することにより、実施例５に従って得
られる。ＣＣ２４Ｈ３ＯＮ２０２（ｎ：３７ａ５２）と
しての元素分析結果は次の通りである。　　ＣＨＮ 計算値ニア６．１６　７，９９　７．４０実測値ニア６
．０　　７．８　　７．５実施例７　α−第３級ブチル
−４−（４−（イミダゾール−１−イルメチル）−フ ェノキシメチル〕ヘンシルアルコー ル メタノール４〇−中４−（４−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−フェノキシメチル〕−フェニル第３級ブチ
ルケトン５．５Ｆ（１０ミリモル）の溶液に水素化硼素
ナトリウム０．３８ｆ（１０ミリモル）を０℃で攪拌し
且つ冷却しながら少量ずつ加える。つぎにその混合物を
放置して室温まで昇温せしめ、そして１５時間放置する
。
そのｐＨを氷酢酸で６〜７に調節し、溶媒を真空下で除
去し、そして実施例２に記載されたようにしてその混合
物を水／メチレンクロリドで後処理する。残留物をエー
テルにとり、そして結晶を吸引濾過する。
この操作によ！７　ｍ、ｐ。１５０〜１３２℃の物質２
．６ｆＣＭ論値の７５チ〕が得られる。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ
２０２　（ＭＷ：３５０，４６）としての元素分析値は
次のとおシである。
Ｃ’ＨＮ 計算値：　７５．４０　７．４８　７．９９実測値ニア
５．２　　７．６　　７．９同一の操作においてエタノ
ール、インプロパツール、プロパツール、ｎ−ブタノー
ル、第３級ブタノールおよびメチルグリコールを溶媒ト
して使用することもできる。
実施例　８ 表２に記載された式ｌを有するつぎの化合物は当量の適
当な式Ｉの化合物（表１から）および水素化硼素ナトリ
ウムを使用することにより実施例７に従って製造するこ
とができる。
表 ２．１　　　第５級ブチル　　　ｃＴ（５０Ｈ５２，２
第３級ブチル　　　　ＣＩＴ３　　　’　　　アリル２
．３　　　第３緑ブチル　　　−Ｃ２Ｈ５−Ｃ２Ｈ５２
，４第３級ブチル　　　インプロピル　　　イソプロピ
ル２．５　　　第３級ブチル　　　Ｃｔ　　　　　プリ
ル２．６　　　第３級ブチル　　　−ＯＣＨｇ　　　　
−ｏｃ）ｌｑＣＨ己 鳳 元素分析 ３　　原料の実施例…　　Ｍ、ｐ−：（ｔ−）　　計算
値　　実測値Ｎ　６．９２　Ｎ　６．８ ２．１４　　第３級ブチル　　　ＣＲ２ＣＪ　　　ＣＨ
ｓｌ、１７ １．１２ １．１３ １．４５ １．４７ １．９ １．６１ １．４３ １．４４ 〔式ＩｌｌまたはＩＩＩ’の出発物質の製造〕実施例　
９ ａ）　　４−メチルフェニル（１−クロロ−２，２−ジ
メチル）−エチルケトン 無水テトラヒドロフラン２５０ｍ１！中４−メチルフェ
ニルマグネシウムプロミド０．３モルの溶液〔マグネシ
ラＡａ０２ｆ（１３５モル）および４−プロモドルエン
５１．３１Ｆ（０，３モル）がＨ造される〕を−１０℃
で攪拌しながら無水テトラヒドロフラン１５０−中クロ
ロピバリルクロリド３６．６ｆ（０，２４モル）の溶液
に満願し、その混合物を放置して室温まで昇温せしめ、
そしてさらに１時間攪拌する。２Ｎ塩酸３５ｍＪ？２０
℃で攪拌し且つ冷却しながら加え、有機相を分離し、そ
して真空下で蒸発させる。残留物をメチレンクロリド１
００−に溶解し、２Ｎ塩酸４０−で、つぎに２Ｎ炭酸ナ
トリウム４０−で洗浄し、そして実施例２に示されたよ
うにして後処理する。
１０ｃｍのビグローカラムに通して蒸留すると９０〜ｂ 係）が得られる。
ｂ）４−７’ロモメチルフエニル（１−クロロ−２，２
−ジメチル）−エチルケトン 四塩化炭素８０ゴ中上記の化合物１６ｆ（フロミリモル
）、Ｎ−プロモサクシンイミドＩＫ５２Ｆ（フロミリモ
ル〕およびアザビスイノブチロニトリル０．５ｔの懸濁
物を攪拌しながら４時間還流煮沸する。サクシンイミド
を吸引濾過し、四塩化炭素ですすぎ、母液を炭酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、そして残
留物を上記と同様にして蒸留する。この操作により１２
０〜１２５Ｃ１０，２で沸騰する物質１３．５Ｍ（理論
値の５３チ）が得られ、それはガスクロマトグラフィー
によれば純度８７％である。
実施例　１０ ａ）２−（４−メチルフェニル）−２−第３級ブチル−
１，６−ジオキソラン（式■の化合物）４−メチルフェ
ニル第３級ブチルケトン１７．６ｆ（０，１モｋ）、ｎ
−ブタノール２０＊、エチレングリコール２０ｍｅｓベ
ンゼン５０−お５よびｐ−トルエンスルホン酸０．５２
の混合物を水分離器を付して１７時間煮沸し、冷却した
時点でその溶液を水１００ｍｇおよび２Ｎ炭酸ナトリウ
ム２〇−で洗浄し、炭酸ナトリウム上で乾燥し、そして
溶媒を真空下で除去する。結晶性残留物をエタノールか
ら再結晶する。ｍ、ｐ、　６６〜６７Ｃの物質１６ｔ（
理論値の７３％）が得られる。
ｂ）２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−第３級ブ
チル−１，３−ジオキソラン（弐■′の化合物） 上記の化合物２２９（０，１モル）およびＮ−ブロモサ
ク７ンイミド１７．８　ｒ　（０，１モル〕を使用して
実施例９ｂに従うと油状物２９ｇが得られ、それはメタ
ノール３０−を加えると結晶化する。
ｍ、ｐ、７６〜７８℃の物質１９．４９　（理論値の６
５チ）が得られる。
実施例　１１ 弐■′を有するつぎの化合物は実施例１０ａおよび１０
１）によシ製造されるが、ただし当量の弐■を有する適
当な化合物およびＮ−プロモサクシンイミドを使用して
行われる。
２−（４−ブロモメチルフェニル）　−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，３−ジオキソラン（ｍ
−ｐ。６５〜６７℃）、 ２−（４−ブロモメチルフェニル）　−２−（２−ブロ
モ−２−メチルエチル）−１，３−ジオキソラン（ｍ−
ｐ−１０２〜１０４℃）、２−（４−ブロモメチルフェ
ニル）　−２−（４−クロロフェニル）−ｉ、３−ｕオ
キソラン（ｍ−ｐ−８８〜８９’Ｃン、 ２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−フェニル−１
，３−ジオキソラン。
実施例　１２ ａ）　　４−メチルベンゾフエノンジエチルケクール ４−メチルベンゾフェノン９．８Ｆ（５０ミリモル）、
トリエチルオルトホルメートＢ、６ｔ（１１０ミリモル
）、無水エタノール１０−および濃硫酸１滴を含む溶液
を室温で５日間放置する。つぎに溶媒を真空下で除去し
、残留物をメチレンクロリド５０−に溶解し、その溶液
を２Ｎ炭酸ナトリウム３０−で洗浄し、炭酸カリウム上
で乾燥し、そしてメチレンクロリドを真空下で除去する
。オイルポンプ真空下で蒸留すると１２５〜ｂ ８２％）が得られる。
ｂ）４−ブロモメチルベンゾフエノンジエチルケタール 上記の化合物１ａ８Ｆ（４０ミＩＪモル）を実施例９ｂ
に従ってＮ−プロモサクシンイミド７．１２ｔ（４０ミ
リモル）と反応させ、そしてその混合物を後処理する。
オイルポンプ真空下で１０ののビグローカラムを通して
蒸留すると１５５〜ｂ ％）が得られる。
実施例１３４−ブロモメチルフェニル第６級プチルケト
ンリエチルケタール ４−ブロモメチルフェニル第５級ブチルケトン１２．７
５Ｆ（５０ミリモル）、トリエチルオルトホルメー）ａ
６Ｆ（１１０ミリモル）、無水エタノール１０−お、よ
び濃硫酸１滴を含む溶液を室温で５日間放置する。つぎ
に溶媒を真空下で除去し、残留物をメチレンクロリド５
０ゴに？ｌＦし、その溶液を２Ｎ炭酸す）　ＩＪウム溶
液′５０−で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、そして
メチジ／クロリドを真空下で除去する。オイルポンプ真
空下で蒸留すると１１９〜１２０℃７０．５で沸騰する
物質１．５．２ｆ（理論値の８０９ｋ）が得られる。
実ｍｌ’１Ｊ１４　４−ブロモメチルフェニル第５級プ
チルケトンジメチルケクール ４−ブロモメチルフェニル第３級ブチルケトンを実施例
１３に従ってメタノールおよびトリメチルオルトホルメ
ートと反応させ、そしてその混合物を後処理する。１１
５〜１１８℃１０．６で沸騰する物質１２．５ｆｃ理論
値の８２％〕が得られる。
特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲイルシャフト代
　理　人　　弁理士　　山　　　下　　　　日第１頁の
続き ０発　明　者　エアノルド・グランツェルドイツ連邦共
和国デー−６２３３ケ ルクハイム／タウヌス・ファル ケンシュタイネルシュトラーセ ４

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式！ １ ２ （ただし式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なりてそ
    れぞれ水素、０１〜Ｃ４−アルキル、０５〜Ｃ６−シク
    ロアルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、アリルまたはハ
    ロゲンを表わし、Ｒ５は水素または自〜Ｃ４−アルキル
    を表わし、Ｄはａ）式Ｄ（ａ） 〔ただし式中、Ｒ’［水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ア
    リル、ヒドロキシエチル、Ｃ１〜Ｃ５−アルカノイル、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−フルコ
    キシカルボニル、ジー〔０１〜Ｃ４〕−アルキルアミノ
    カルボニルまたは場合により１個またＦｉ２個の置換基
    （それらの置換基は同一−＆たは異なりてそれぞれハロ
    ゲン、０１〜Ｃ４−アルキル、自〜Ｃ４−アルコキシｔ
    たはトリフルオロメチルである）を有するフェニル基を
    表わす〕の基またはｂ〕ピロリジン−１−イル、ヒバリ
    シン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピラゾール−
    １−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−　）
    リアゾール−１−イルまたはベンズイミダグールー１−
    イル（ただし式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルである
    ）を表わし、そしてＺ　Ｆｉａ）式Ｚ　（ａ）ｃＨ５ （ｆｃだし式中、Ｒ６／ｄ水素、自〜Ｃ４−アルキル、
    ・・ロゲンまたは一〇Ｈ２−ハロゲンを表わす）の基を
    表わすか、またはｂ）場合によ９１個″！！たけ２個の
    置換基（それらの置換基は同一または異なシてそれぞれ
    ハロゲン、ヒドロキシル、０１〜Ｃ４−アルキル、０１
    〜Ｃ４−アルコキシ′ｔたはトリフルオロメチルを表わ
    す〕を有するフエ二に基’に表わｆ）のフェノールマン
    ニッヒ塩基のベンジルエーテルおよびその酸との生理学
    的に許容しうる塩。 ２）　　Ｄがイミダゾール−１−イルであり　、Ｒ’お
    よびＲ２が同一または異なルてそれぞれメチル、エチル
    ｔたは塩素を表わし、Ｒ３が水素を表わ２が第３級ブチ
    ルを表わす、特許請求の範囲第１項記載のフェノールマ
    ンニッヒ塩基のベンジルエーテルおよびその生理学的に
    許容しうる塩。 ３）式■ １ （ただし式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＤは式Ｉに対し
    て示された意味を有する〕の化合物を式（ｆｃだし式中
    、Ｘ−および２は式Ｉに対して示された意味を有し、そ
    してＥはハロゲンを表わす）の化合物と反応させ、所望
    によシある場合に得られた化合物（ただしＸは−Ｖ−基
    を表わす）を還元して式ｌ（ただし式中、ＸはＨ 十を表わす）の化合物を得るか、ｔた祉所望によシ得ら
    れた化合物をそれ自体既知の方今に＃′ｉ酸を用いてそ
    の反応生成物を生理学的に許容しうる酸付加塩に変換す
    ることからなる、特許請求の範囲第１項記載の化合物の
    製造法。 ４）ｑ＃特許請求範囲第１項記載の化合物を含有する薬
    学的処方物。 ５）特許請求の範囲第１項記載の化合物を適当な投与形
    態に変換することからなる、薬学的処方物の製造法。 ６）血清リポ蛋白質のスはクトルに影響を及はすための
    特許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 ７）弐■′ 〔ただし式中、２は式ｉに対して示された意味を有し、
    そしてＥは式■に対して示されただし式中　Ｂ、５は０
    １〜Ｃ４−アルキルである）を表わす〕の化合物。 ８）ａ）式Ｖ （ただし式中、２は式Ｉに対して示された意味を有し、
    そしてＸ′は弐■′に対して示された意味を有する）の
    化合物をそれ自体既知の方法でハロゲン化するか、また
    はｂ）式■Ｕ （７’（だし式中、２は式■に対して示された意味を有
    し、そしてＥは弐■に対して示された意味を有する）の
    化合物をエチレングリコールまたはアルコールＲ５−Ｏ
    Ｈ（ただし式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わす
    〕と反応させることからなる、特許請求の範囲第７頌記
    載の弐■′の化合物の製造法。
JP58174430A 1982-09-25 1983-09-22 フエノ−ルマンニツヒ塩基のベンジルエ−テルおよびそれらの製造法 Pending JPS5984870A (ja)

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