JPH0613480B2 - １−（２−アリ−ル−２−ハロ−１−エセニル）−１ｈ−アゾ−ル類 - Google Patents

１−（２−アリ−ル−２−ハロ−１−エセニル）−１ｈ−アゾ−ル類

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JPH0613480B2
JPH0613480B2 JP59228089A JP22808984A JPH0613480B2 JP H0613480 B2 JPH0613480 B2 JP H0613480B2 JP 59228089 A JP59228089 A JP 59228089A JP 22808984 A JP22808984 A JP 22808984A JP H0613480 B2 JPH0613480 B2 JP H0613480B2
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Description

【発明の詳細な説明】 多くの１−（２−Ａｒ−１−エセニル）−１Ｈ−アゾー
ル類が ヨーロッパ特許第60223号； 同 第61798号；及び 同 第8804号 に記載されており、該化合物は有用な中間体または抗微
生物剤（antimicrobial agents）であることを示唆して
いる。
本発明の化合物はその予想外の鎮痙剤特性及び、これら
の化合物がエセニル基の２−位置にハロゲン原子を常に
含むために、該２−Ａｒ−１−エセニル基に結合した置
換基の性質によって、従来の化合物とは本質的に異なっ
ている。
本発明は式 式中、ＱはＣＨまたはＮであり； Ｒは水素、低級アルキル、１個または２個のハロ原子で
置換されたフェニル、アリール低級アルキルまたはハロ
であり；ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードで
あり；そして Ａｒはアリールであり；ここで 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフタレ
ニル、置換されたチェニルであり、該置換されたチェニ
ルは１個または２個のハロ原子を有するチェニルであ
り；そして該置換されたフェニルはハロ、低級アルキ
ル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、フェニル低級アルキル及びフェニルからなる群より
各々独立に選んだ１〜３個の置換基を有するフェニルで
あり；但し、該置換されたフェニル上の１個を超えない
置換基はフェニルであるものとする、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
その立体化学的異性体に関する。
上記の定義において用いた如きハロなる用語はフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードに対する一般的名称であ
る；そして「低級アルキル」は炭素原子１〜６個を有す
る直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むこ
とを意味する。
本発明の範囲内で好ましい化合物はＡｒが１個または２
個のハロゲン原子で置換されているフェニルである化合
物である。
殊に好ましい化合物はＱがＣＨであり、そしてＡｒが１
個または２個のハロゲン原子で置換されたフェニルであ
る化合物である。
最も好ましい化合物は１−〔２−クロロ−２−（２，４
−ジクロロフェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾー
ル、その製剤上許容し得る酸付加塩及びその立体化学的
異性体型からなる群より選ばれる。
式(I)の化合物は一般に式(II)の中間体を適当なハロゲ
ン化剤と反応させて製造することができる。
適当なハロゲン化剤は例えばハロゲン化リン、例えばペ
ンタクロロホスホラン、ペンタブロモホスホラン、三塩
化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリ
ル、ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフ
ェニルホスホラン、２−クロロ−１，３，２−ベンゾジ
オキサホスホール、２，２，２−トリクロロ−２，２−
ジヒドロ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール等；
必要に応じて適当な試薬、例えばヒドラジンまたはヒド
ラジン誘導体、例えばフェニルヒドラジン等、ホスフィ
ン、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下における
分子状ハロゲン；ハロゲン化硫黄、例えば塩化チオニ
ル、臭化チオニル、塩化スルフリル、臭化スルフリル
等；炭酸ジクロライド、適当な試薬、例えばホスフィン
オキシド、例えばトリフェニルホスフィンオキシド等の
存在下における炭酸ジクロライド；ハロゲン化金属、例
えば四塩化チタン、塩化亜鉛等；ホスフィンの存在下に
おけるテトラハロメタン、例えばトリフェニルホスフィ
ン等の存在下におけるテトラクロロメタン等；及び該ハ
ロゲン化剤の混合物である。
ハロゲン化反応は適当な溶媒、例えば脂肪族炭化水素例
えばヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン
等；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン等；エーテル、例えば１，４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、１，１′−オキシビス
エタン等；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロ
メタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
１，１，２，２−テトラクロロエタン；並びにかかる溶
媒の混合物中で行うことができる。いくぶん昇温によ
り、反応速度を高めることができる。
反応条件に応じて、式(II)から式(I)の化合物を製造す
る際に上に述べた如き適当な溶媒の存在下において、Ｒ
が水素である式(II)の中間体、該中間体を式（II−ａ）
によって表わす、を適当なハロゲン化剤と反応させて、
Ｒがハロである式(I)の化合物、該化合物を式（Ｉ−
ａ）によって表わす、を製造することができる。
また式(I)の化合物を当該分野において公知の官能基変
換法に従って相互に転化することもできる。
上記及び以下の製造の全てにおいて、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、そして必要に応じて当
該分野において一般に公知の方法に従って更に精製する
ことができる。
式(I)により、本発明の化合物はＥ−またはＺ−型とし
て存在し得ることが明白であり、このＥ及びＺ表示はジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ(J.Org,C
hem.)，３５，２８４９−２８６７（１９７０）におい
て“International Union of pure and Applied Chemis
try:Tentative Rules for the Nomenclature of Organi
c Chemistry.Section E.Fundamental Stereochemistr
y”に記載された規則と一致する。
式(I)の化合物の純粋な立体化学的異性体型は当該分野
において公知の分離法、例えば分別結晶及びクロマトグ
ラフ法、例えば向流分配、カラムクロマトグラフィー、
高速液体クロマトグラフィー等を適用して得ることがで
きる。
或る化合物においては、立体化学的配置は実験的に決定
されない。これらの場合、実際の立体化学的配置を更に
言及することなく、最初に単離したものを「Ａ」とし
て、そして第二のものを「Ｂ」として立体化学的異性体
型を示すことが普通である。
式(I)の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の範
囲内に含まれるものとする。
式(I)の化合物は塩基特性を有し、従って、本化合物は
適当な酸、例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸等の如
きハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；或いは有
機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−
ヒドロキシ−プロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュ
ウ酸、プロパンジオイク酸(propanedioic acid)、ブタ
ンジオイック酸、（Ｚ）−２−ブテンジオイック酸、
（Ｅ）−２−ブテンジオイック酸、２−ヒドロキシブタ
ンジオイック酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオイッ
ク酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安臭香酸、２
−アミノ−２−ヒドロキシ安臭香酸等で処理して、その
治療上活性な無毒性の酸付加塩に転化することができ
る。逆に塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転化す
ることができる。
式(II)の中間体は英国特許第1,553,705号に記載された
方法に従って製造することができる。
式(I)の化合物、その酸付加塩及びその立体化学的異性
体型の有用な鎮痙剤特性は最大メトラゾール発作試験(M
aximal Metrazol Seizure test)において説明される。
メトラゾール（ペンチレンテトラゾーン）は痙れん誘発
剤として、例えばドラッグ・リサーチ(Drug Res.)２
６，NO.８，１５９２−１６０３（１９７６）に記載さ
れている。メトラゾールによって誘発される種々なタイ
プの発作からの保護は試験化合物の鎮痙剤効力を定量的
に評価するための良好な方法である。
最大メトラゾール試験の説明 体重１１５±５ｇの雌のウイスター(Wistar)ラットを一
夜断食させ、水は十分に与えた。各ラットに試験化合物
を含む水性混合物を腹腔内径路を介して投与した。薬剤
処置して１時間後、尾の静脈に0.4ml／１００ｇ体重の
容量でペンチレンテトラゾール８０mg/Kgの体重の速か
な注射によって最大メトラゾール発作を誘発させた。Ｃ
ＬＯ（一般化した間代性発作）、ＴＦＰ（前足の緊張性
後方牽引）及びＴＨＰ（緊張性後足牽引）に拮抗し得る
試験化合物の最少有効投薬量を第１表のそれぞれ第１，
第２及び第３コラムに示した。
第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式(I)の範囲内の全ての化合物の
有用な薬理学的活性を説明するためのものである。
さらに、上記の最大メトラゾール試験を使用して同様の
方法で、実施例に記載されている化合物番号４，６，
８，１６，１９，３６，４２，５４及び７０の化合物の
鎮痙特性を評価した。その結果を第２表に示す。
その鎮痙剤特性にかんがみて、式(I)の化合物、その酸
付加塩及びその立体化学的異性体型は痙れんを処置する
際に、更に詳細にはてんかんの一般的型の処置において
極めて有用である。上記の鎮痙剤活性に加えて、式(I)
の化合物は、その有用な抗酸素圧低下活性(antihypoxic
activity)のために、殊に興味ある薬剤である。
その有用な鎮痙剤活性のために、本化合物は投与目的に
対して種々な製薬学的形態に調製物化することができ
る。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成
分として塩基または酸付加塩型における特定の化合物の
有効量を製剤上許容し得る担体との十分な混合物として
配合する、該担体は投与に望ましい調製物の形態に応じ
て種々な形態のものであることができる。これらの製薬
学的組成物は好ましくは経口、肛門部または非経口的注
射に適する一体となった投与形態であることが望まし
い。例えば経口投与形態における組成物を製造する際
に、全ての有用な製薬学的媒質、例えば懸濁液、シロッ
プ、エリキシル及び溶液の如き経口用液体調製物の場合
には水、グリコール、油、アルコール等；粉剤、丸剤、
カプセル剤及び錠剤の場合には殿粉、砂糖、カオリン、
潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いることができる。
投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利
な経口用投与単位形態であり、この場合に明らかに固体
の製薬学的担体が用いられる。非経口用組成物に対し
て、担体は通常、少なくとも大部分が無菌の水からなる
が、例えば溶解度を促進させるために他の成分を含ませ
ることができる。例えば注射溶液を製造することがで
き、その場合の担体は塩水、グルコース溶液または塩水
及びグリコール溶液の混合物からなる。また注射用懸濁
液を製造することができ、この場合、適当な液体担体、
懸濁剤等を用いることができる。式(I)の酸付加塩は、
対応する塩基型よりも水に対するその溶解度が増加する
ために、水性組成物を製造する際に明らかにより適して
いる。
投与の容易さ及び投薬量の均一性の点から、上記の製薬
学的組成物を投与単位形態に調製物化することが特に有
利である。本明細書及び添付の特許請求の範囲に用いた
如き投与単位形態とは一体となった投薬量として適する
物理的に分離した単位を示し、各単位は必要な製薬学的
担体との混合物として、所望の治療効果を得るために計
算された活性成分のあらかじめ決められた量を含有して
いる。かかる投与単位形態の例は錠剤（刻目付または被
覆された錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装
物、ウエハース、注射溶液もしくは懸濁液、茶さじ一杯
分、大さじ一杯分等、及びその個個の倍数である。
以下の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全
身的に投与するために適する投与単位形態における典型
的な製薬学的組成を例示するものである。これらの調製
物は本発明を説明するために示したものであり、本発明
の範囲を限定するものではない。
これらの調製物に用いた如き「活性成分」（Ａ．Ｉ．）
は式(I)の化合物、その可能な立体化学的異性体型また
は製剤上許容し得る酸付加塩に関する。
経口用ドロップ Ａ．Ｉ．５００ｇを２−ヒドロキシプロパン酸0.5及
びポリエチレングリコール1.5に６０〜８０℃で溶解
した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリコール
３５を加え、この混合物を十分に攪拌した。次に精製
水2.5中のナトリウムサッカリン１７５０ｇの溶液を
加え、攪拌しながら、ココア風味料2.5及び５０に
するために十分な量のポリエチレングリコールを加え、
１ml当りＡ．Ｉ．１０mgからなる経口用ドロップを製造
した。生じた溶液を適当な容器に充填した。
経口用溶液 ４−ヒドロキシ安臭香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安臭香酸プロピル１ｇを沸騰している精製水４に溶解
した。この溶液３中に２，３−ジヒドロキシブタンジ
オイック酸１０ｇ、その後Ａ．Ｉ．２０ｇを溶解した。
後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、これに
１，２，３−プロパントリオール１２及びソルビトー
ルの７０％溶液３を加えた。ナトリウムサッカリン４
０ｇを水0.5に溶解し、きいちごエッセンス２ml及び
グーズベリーエッセンス２mlを加えた。後者の溶液を前
者の溶液と合液し、容量２０mlにするために十分な量の
水を加え、茶さじ一杯分（５ml）当り活性成分２０mgか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。
カプセル剤 Ａ．Ｉ．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉５
６ｇ、ラクトース５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素0.8
ｇ及びステアリン酸マグネシウム1.2ｇを共にはげしく
攪拌した。次に生じた混合物を１０００個の適当な硬質
ゼラチン製カプセルに充填し、このカプセル剤の各々は
活性成分２０mgからなっていた。
フィルム−被覆された錠剤 錠剤芯の製造 Ａ．Ｉ．１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２００
ｇの混合物を十分に混合し、次に水約２００ml中のドデ
シル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリドン１０
ｇの溶液で湿らせた。この湿った粉末混合物をふるいに
かけ、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に微結晶
性セルロース１００ｇ及び水素添加した植物油１５ｇを
加えた。全体を十分に混合し、圧縮して錠剤にし、各各
活性成分１０mgを含有する１００００個の錠剤を製造し
た。
被覆 変性アルコール７５ml中のメチルセルロース１０ｇの溶
液に、ジクロロメタン１５０ml中のエチルセルロース５
ｇの溶液を加えた。次にジクロロメタン７５ml及び１，
２，３−プロパントリオール2.5mlを加えた。ポリエチ
レングリコール１０ｇを溶融し、ジクロロメタン７５ml
に溶解した。後者の溶液を前者の溶液に加え、次にオク
タデカン酸マグネシウム2.5ｇ、ポリビニルピロリドン
５ｇ及び濃着色懸濁液（Opaspray Ｋ−１−２１０９）
３０mlを加え、全体を均質化した。被覆装置においてか
くして得られた混合物により錠剤芯を被覆した。
注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8ｇ及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル0.2ｇを沸騰している注射用水約0.5
に溶解した。約５０℃に冷却後、攪拌しながら乳酸４
ｇ、プロピレングリコール0.05ｇ及びＡ．Ｉ．４ｇを加
えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射用水を
補足して１の容量にし、１ml当りＡ．Ｉ．４mgの溶液
を製造した。この溶液を過によって滅菌し（Ｕ．Ｓ．
Ｐ．XVIIｐ．８１１）、そして無菌の容器に充填した。
坐薬 Ａ．Ｉ．３ｇをポリエチレングリコール４００の２５ml
中の２，３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇの溶
液に溶解した。表面活性剤１２ｇ及び３００ｇにするた
めに十分な量のトリグリセリドを共に溶融した。後者の
混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得られ
た混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ、各々活性成
分３０mgを含有する１００個の坐薬を製造した。
また本発明は式(I)の化合物またはその製剤上許容し得
る酸付加塩の鎮痙剤的有効量を投与することによる痙れ
んにかかった温血動物における該痙れんを処置する方法
に関する。
患者に１日当り投与する適当な投薬量は0.1〜５００m
g、更に好ましくは１〜１００mgの範囲である。
本発明の化合物の毒性は、ラットの体重１Kg当り本発明
の化合物４０mgをラットの腹腔内に投薬して試験した。
この試験において本発明の化合物はいずれも、上記投薬
量で致死的効果を示さなかった。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、全
ての部は重量部である。
実施例 Ａ．中間体 式(II)の中間体の製法は英国特許第1,553,705号に記載
されている。
Ｂ．目的生成物 実施例１ １−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）エタノン−塩酸塩１０部及びペンタ
クロロホスホラン１０部の混合物を１時間攪拌し且つ還
流させた。反応混合物を冷却し、氷水で処理した。全体
を炭酸カリウムで中和し、生成物を２，２′−オキシビ
スプロパンで２回抽出した。合液した抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペ
ンタノン中で硝酸塩に転化した。この塩を別し、エタ
ノールから結晶させ、（Ｚ）−１−〔２−クロロ−２−
（２，４−ジクロロフェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミ
ダゾール−硝酸塩5.1部（４０％）を得た；融点161.4℃
（化合物１）。
実施例２ （Ｚ）−１−〔２−クロロ−２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾール−硝酸塩20.2
部、水１００部及び２，２′−オキシビスプロパン７０
部の攪拌された混合物に水酸化アンモニウム５部を加え
た。全体を１５分間攪拌した。層を分離した。水相を
２，２′−オキシビスプロパン３５部で抽出した。合液
した有機層を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発
させ、（Ｚ）−１−〔２−クロロ−２−（２，４−ジク
ロロフェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾール15.9部
を得た；融点59.1℃（化合物２）。
実施例３ （Ｚ）−１−〔２−クロロ−２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾール−硝酸塩12.7
6部、水１２０部及び２，２′−オキシビスプロパン７
０部の攪拌された混合物に水酸化アンモニウム3.5部を
加えた。全体を均質になるまで攪拌した。層を分離し
た。水相を２，２′−オキシビスプロパンで抽出した。
合液した有機層を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして
真空下で蒸発させた。残渣を２−プロパノン６４部中で
塩酸塩に転化した。この塩を別し、２−プロパノンで
洗浄し、真空下で乾燥し、（Ｚ）−１−〔２−クロロ−
２−（２，４−ジクロロフェニル）エセニル〕−１Ｈ−
イミダゾール−塩酸塩8.54部を得た；融点178.8℃（化
合物３）。
実施例４ １−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）エタノン−塩酸塩１０部及びペンタ
クロロホスホラン２０部の混合物を３時間攪拌し且つ還
流させた。この溶液をジクロロメタンで希釈し、水３０
０部を１時間にわたって滴下した。全体を炭酸カリウム
で中和した。生成物をジクロロメタンで２回抽出した。
抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４−
メチル−２−ペンタノン及び２，２′−オキシビスプロ
パン中で硝酸塩に転化した。塩を別し、４−メチル−
２−ペンタノンから結晶させ、（Ｅ＋Ｚ）−１−〔２−
クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）エセニル］
−１Ｈ−イミダゾール−硝酸塩4.6部（４０％）を得
た；融点122.3℃（化合物４）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例５ 水５０部及びトリクロロメタン７５部の混合物中の
（Ｅ）−１−〔２−クロロ−２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾル−硝酸塩1.9部
の攪拌された混合物に炭酸カリウム1,0部を加えた。全
体を透明な溶液（pH値８〜９）が得られるまで攪拌し
た。有機層を分離し、乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。残渣を４−メチル−２−ペンタノン、２，２′−オ
キシビスプロパン及び２−プロパノール中で塩酸塩に転
化した。この塩を別し、乾燥し、（Ｅ）−１−〔２−
クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）エセニル〕
−１Ｈ−イミダゾル−塩酸塩1.5部（８６％）を得た；
融点203.2℃（化合物２４）。
実施例６ １−（２−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イル）エタノン塩酸塩３０部及びペンタクロロ
ホスホラン６０部の混合物を３時間攪拌し且つ還流させ
た。反応混合物をジクロロメタン６００部で希釈し、炭
酸カリウム１００部を加えた。水を２時間にわたって滴
下した。生成物をジクロロメタンで３回抽出した。合液
した抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタンを用
いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を２，２′−オキシビスプロパンから結晶させ、１−
〔１，２−ジクロロ−２−（２−メトキシフェニル）エ
セニル］−１Ｈ−イミダゾール７部（２２％）を得た；
融点101.4℃（化合物２５）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例７ １−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ
−イミダゾル−１−イル）エタノン23.0部、ペンタクロ
ロホスホラン23.0部及び塩化ホスホリル１７部の混合物
を４時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却し、
ジクロロメタン２６０部で希釈した。この溶液を２時間
にわたって水５００部中の炭酸カリウム３００部の溶液
に滴下した。全体を室温で一夜攪拌した。生成物を２，
２′−オキシビスプロパンで２回抽出した。合液した抽
出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を酢酸
エチル及び２，２′−オキシビスプロパン中で硝酸塩に
転化した。この塩を別し、溶離剤としてメタノール
（Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミド0.1
％を含有する）及び水（酢酸アンモニウム0.5％を含有
する）の混合物（６５：３５容量部）を用いて、LiChro
prep.RP 18上で逆相クロマトグラフィーによって精製し
た。第一フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。
残渣を酢酸エチル及び２，２′−オキシビスプロパンの
混合物中で硝酸塩に転化した。この塩を別し、４−メ
チル−２−ペンタノンから結晶させ、（Ｅ）−１−〔２
−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−クロロエ
セニル〕−１Ｈ−イミダゾール−硝酸塩2.9部（１０
％）を得た；融点162.9℃（化合物３６）。第二フラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ル及び２，２′−オキシビスプロパンの混合物中で硝酸
塩に転化した。この塩を別し、４−メチル−２−ペン
タノンから結晶させ、（Ｚ）−１−〔２−（２−ブロモ
−４−クロロフェニル）−２−クロロエセニル〕−１Ｈ
−イミダゾール−硝酸塩3.3部（１１％）を得た；融点1
67.8℃（化合物３７）。
同様の方法において、また次のものを製造した： （Ｚ）−１−〔２−クロロ−２−（２，４−ジブロモフ
ェニル）エセニル〕−１−イミダゾール−硝酸塩；融点
162.4℃（化合物３８）；及び（Ｅ）−１−〔２−クロ
ロ−２−（２，４−ジブロモフェニル）エセニル〕−１
Ｈ−イミダゾール−硝酸塩；融点170.4℃（化合物３
９）； （Ｚ）−１−〔２−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル）−２−クロロエセニル〕−１Ｈ−イミダゾール−
硝酸塩；融点186.5〜187.2℃（化合物４０）；及び （Ｅ）−１−〔２−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル）−２−クロロエセニル〕−１Ｈ−イミダゾール−
硝酸塩；融点155.7〜156.0℃（化合物４１）； （Ｚ）−１−〔２−クロロ−２−（２−クロロ−４−メ
チルフェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾール−硝酸
塩；融点153.6℃（化合物42）；及び （Ｅ）−１−〔２−クロロ−２−（２−クロロ−４−メ
チルフェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾール−硝酸
塩；融点144.4℃（化合物43）。
実施例８ １−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エタノン２０
部、ペンタクロロホスホラン４０部及び１，２−ジクロ
ロエタン３００部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させ
た。炭酸カリウム３００部及びジクロロメタン６５０部
を加え、容量約１５００部になるまで水を注意して滴下
した。水相をジクロロメタンで抽出した。合液した有機
層を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。
残渣をＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン
0.1％を含むメタノール７５％及び酢酸アンモニウム0.5
％を含む水２５％の混合物を用いて、LiChroprep RP 18
上で逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製
した。第一フラクション（Ｅ−異性体）を捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を０℃でヘキサンから結晶させ
た。生成物を別し、真空下にて６０℃で乾燥し、
（Ｅ）−１−〔２−（４−ブロモ−２−クロロフェニ
ル）−２−クロロエセニル〕−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール7.9部（３７％）を得た；融点84.0℃（化合物
４４）。第二フラクション（Ｚ−異性体）を捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を０℃でヘキサンから結晶させ
た。生成物を別し、真空下にて６０℃で乾燥し、
（Ｚ）−１−〔２−（４−ブロモ−２−クロロフェニ
ル）−２−クロロエセニル〕−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール0.36部を得た；融点96.0℃（化合物４５）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した： （Ｚ）−１−〔２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エセニル〕−
１Ｈ−イミダゾール；融点104.4℃（化合物５４）；及
び （Ｅ）−１−〔２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エセニル〕−
１Ｈ−イミダゾール；融点146.2℃（化合物５５）。
実施例９ ２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−１−フェニルエ
タノン18.7部、五塩化リン37.4部及び１，２−ジクロロ
エタン２４０部の混合物を４時間攪拌し且つ還流させ
た。この混合物をジクロロメタンで希釈した。この溶液
を２時間にわたって水５００部中の炭酸カリウム３５０
部の溶液に滴下した。添加終了後、攪拌を一夜続けた。
有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合
液した有機層を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸
発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン中で硝酸
塩に転化した。この塩を別し、２−プロパノン中で砕
解し、別し、そして２−プロパノールから結晶させ
た。生成物を別し、塩基を炭酸カリウム溶液によって
遊離させ、トリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてメチルベンゼン及びエタノールの混合
物（98.5：1.5容量部）を用いて、カラムクロマトグラ
フィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビス
プロパン中で硝酸塩に転化した。一夜攪拌した後、塩を
別し、エタノールから結晶させた。全体を一夜放置し
た。生成物を別し、真空下にて６０℃で乾燥し、
（Ｚ）−１−（２−クロロ−２−フェニルエセニル）−
１Ｈ−イミダゾール−硝酸塩４部（１４％）を得た；融
点144.0℃（化合物５６）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例１０ １−（２，４−ジブロモフェニル）−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾル−１−イル）エタノン３５部、ペン
タクロロホスホラン７０部及び１，２−ジクロロエタン
１８０部の混合物を４時間攪拌し且つ還流させた。冷却
後、ジクロロメタンを加えた。反応混合物を２時間にわ
たり攪拌しながら水５００部中の炭酸カリウム３５０部
の溶液に滴下した。添加終了後、攪拌を一夜続けた。生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発乾固させた。残渣を２，２′−オキシ
ビスプロパン中で硝酸塩に転化した。この塩を別し
（別にして置く）、液を濃縮した。この濃縮に少量の
硝酸を加えた。沈殿した生成物を別し（液は別にし
て置く）、別にして置いた塩（上記参照）と共にLiChro
prep RP 18上で、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロ
パンアミン0.1％を含むメタノール７０％及び酢酸アン
モニウム0.5％を含む水３０％の混合物を用いて、逆相
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を２，２′−オキシビスプロパンから結晶させた。生成
物を別し、この液を別にして置いた液と共に炭酸
カリウムで中和した。生成物をトリクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。油
状残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてメチルベンゼン
及びエタノールの混合物（９９：１容量部）を用いて、
カラムクロマトグラフィーによって精製した。
第一フラクション（Ｚ−異性体）を捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を活性炭で処理した。活性炭を別し、
液を蒸発させた。残渣を少量の２，２′−オキシビス
プロパン及びヘキサン中で硝酸塩に転化した。沈殿した
生成物を一夜攪拌した。このものを別し、ドライ−ピ
ストル(dry-pistol)において室温で乾燥し、（Ｚ）−１
−〔１，２−ジクロロ−２−（２，４−ジブロモフェニ
ル）エセニル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−硝
酸塩4.4部（９％）を得た；融点98.1℃（化合物６
２）。第二フラクション（Ｅ−異性体）を捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を活性炭で処理した。活性炭を
別し、液を蒸発させた。残渣を少量の２，２′−オキ
シビスプロパン及びヘキサン中で硝酸塩に転化した。沈
殿した生成物を一夜攪拌した。このものを別し（液
は別にして置く）、、ドライ−ピストルにて室温で乾燥
し、（Ｅ）−１−〔１，２−ジクロロ−２−（２，４−
ジブロモフェニル）エセニル〕−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−硝酸塩3.7部（７％）の第一フラクション
を得た；融点126.3℃（化合物６３）。
実施例１１ １−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（１
Ｈ−イミダゾル−１−イル）エタノン−塩酸塩29.0部、
五塩化リン58.0部及び１，２−ジクロロエタン３６０部
の混合物を４時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を
冷却し、ジクロロメタンで希釈した。生じた溶液を２時
間にわたって水５００部中の炭酸カリウム３００部の攪
拌された溶液に滴下した。添加終了後、攪拌を室温で一
夜続けた。生成物をジクロロメタンで２回抽出した。合
液した抽出液を水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸
発させた。油状残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてメ
チルベンゼン及びトリクロロメタンの混合物（７５：２
５容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。第一フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣を酢酸エチル及び２，２′−オキシビスプ
ロパン中で硝酸塩に転化した。この塩を別し、酢酸エ
チルから結晶させ、真空下にて８０℃で一夜乾燥した
後、１−〔２−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）
−１，２−ジクロロエセニル〕−１Ｈ−イミダゾール−
硝酸塩0.7部（１％）を得た；融点124.9℃（化合物６
４）。
実施例１２ ２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−１−（２−ナフ
タレニル）エタノン30.0部、ペンタクロロホスホラン6
0.0部及び１，１，２，２−テトラクロロエタン４０部
の混合物を４時間攪拌し且つ還流させた。冷却後、反応
混合物をジクロロメタン２６０部で希釈し、炭酸カリウ
ム３００部を加えた。水２５０部を２時間にわたって滴
下し、続いて更に水を加えた。添加終了後、攪拌を室温
で一夜続けた。生成物をジクロロメタンで２時間抽出し
た。合液した抽出液を水で洗浄し、乾燥し、過し、そ
して蒸発させた。残渣を２−プロパノン及び２，２′−
オキシビスプロパン中で硝酸塩に転化した。この塩を
別し、エタノール（活性炭）から結晶させ、（Ｚ）−１
−〔２−クロロ−２−（２−ナフタレニル）エセニル〕
−１Ｈ−イミダゾール−硝酸塩7.9部（２０％）を得
た；融点150.1℃（化合物６５）。
実施例１３ ２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−１−（２−ナフ
タレニル）エタノン30.0部、五塩化リン60.0部及び１，
１，２，２−テトラクロロエタン４０部の混合物を４時
間攪拌し且つ還流させた。冷却後、反応混合物をジクロ
ロメタンで希釈した。炭酸カリウムを加え、水を２時間
にわたって滴下した。添加終了後、更に水５００部を加
え、攪拌を一夜続けた。生成物をメチルベンゼンで抽出
した。有機層を乾燥し、過し、真空下にて蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてメチルベンゼ
ン及びトリクロロメタンの混合物（７５：２５容量部）
を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を４−メチル−２−ペンタノン及び２，２′−
オキシビスプロパン中で硝酸塩に転化した。この塩を
別し、２−プロパノン中で砕解した。生成物を別し、
２−プロパノンから結晶させ、（Ｅ）−１−〔２−クロ
ロ−２−（２−ナフタレニル）エセニル〕−１Ｈ−イミ
ダゾール−硝酸塩1.3部を得た；融点131.0℃（化合物６
６）。
実施例１４ １−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）エタノン−塩酸塩10.0部及びペンタ
ブロモホスホラン20.0部の混合物を３時間攪拌し且つ還
流させた。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈
した。炭酸カリウム30.0部を加え、次いで水を２時間に
わたって滴下した。更に水を加え、全体を炭酸カリウム
で中和した。生成物をジクロロメタンで２回抽出した。
合液した抽出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタンを
用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノン及び２，２′−オキシ
ビスプロパン中で硝酸塩に転化した。この塩を別し、
４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ、（Ｅ＋Ｚ）
−１−〔２−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾール−硝酸塩3.5部
（２７％）を得た；融点137.9℃（化合物６７）。
実施例１５ １−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）エタノン−塩酸塩15.6部及び五塩化
リン31.2部の混合物を４時間攪拌し且つ還流させた。反
応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した。この溶
液を２時間にわたって水中の炭酸カリウム１００部の溶
液に加えた。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてジクロロメタン及びメチルベンゼンの混合物
（５０：５０容量部）を用いて、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。第一フラクションを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン
及び２，２′−オキシビスプロパン中でシュウ酸塩に転
化した。この塩を別し、４−メチル−２−ペンタノン
から結晶させ、（Ｚ）−１−〔２−ブロモ−２−（２，
４−ジクロロフェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾル
シュウ酸塩（１：１）1.9部（８％）を得た；融点183.4
℃（化合物６８）。
実施例１６ １−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）エタノン４−メチルベンゼンスルホ
ン酸塩（１：１）35.0部及び五臭化リン70.0部の混合物
を４時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を放冷し、
トリクロロメタンで希釈した。この溶液を２時間にわた
って水５００部中の炭酸カリウム４００部の溶液に滴下
した。全体を室温で一夜攪拌した。生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてメチルベンゼンを用いて、カラムクロマトグラ
フィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペロ
パノン及び２，２′−オキシビスプロパン中で硝酸塩に
転化した。この塩を別し、LiChroprep Rp 18上でメタ
ノール及び水の混合物（３５：６容量部）を用いて、逆
相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣から、遊離
塩基を遊離させ、再び酢酸エチル及び２，２′−オキシ
ビスプロパンの混合物中で硝酸塩に転化した。この塩を
別し、４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ、
（Ｅ）−１−〔２−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）エセニル〕−１Ｈ−イミダゾール硝酸塩2.5部
を得た；融点144.4℃（化合物６９）。
実施例１７ １−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）エタノン４−メチルベンゼンスルホ
ン酸塩（１：１）35.0部及び五臭化リン70.0部の混合物
を４時間攪拌し且つ還流させた。冷却後、反応混合物を
ジクロロメタンで希釈した。水５００部中の炭酸カリウ
ム４００部の溶液を２時間にわたって攪拌しながら滴下
した。添加終了後、攪拌を一夜続けた。生成物をジクロ
ロメタンで抽出した（pH値９〜１０）。有機層を水で
洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてメチルベンゼンを用いて、
カラムクロマトグラフィーによって精製した。第三フラ
クションを捕集し、溶離剤を真空下で蒸発させた。残渣
を４−メチル−２−ペンタノン及び２，２′−オキシビ
スプロパンの混合物中で硝酸塩に転化した。この塩を
別し、LiChroprep.18上でＮ−（１−メチルエチル）−
２−プロパンアミン0.1％を含むメタノール７０％及び
酢酸アンモニウム0.5％を含む水３０％の混合物を用い
て、逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノールから結晶させ、（Ｅ）−１
−〔２−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）エ
セニル〕−１Ｈ−イミダゾール−硝酸塩2.5部を得た；
融点148.3℃（化合物７０）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/08 Ｚ 409/06 ２３３ 8829−4Ｃ ２４９ 8829−4Ｃ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、ＱはＣＨまたはＮであり； Ｒは水素、低級アルキル、１個または２個のハロ原子で
    置換されたフェニル、アリール低級アルキルまたはハロ
    であり；ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードで
    あり；そして Ａｒはアリールであり；ここで 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフタレ
    ニル、置換されたチェニルであり、該置換されたチェニ
    ルは１個または２個のハロ原子を有するチェニルであ
    り；そして該置換されたフェニルはハロ、低級アルキ
    ル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、フェニル低級アルキル及びフェニルからなる群より
    各々独立に選んだ１〜３個の置換基を有するフェニルで
    あり；但し、該置換されたフェニル上の１個を超えない
    置換基はフェニルであるものとする、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
    その立体化学的異性体。
  2. 【請求項２】Ａｒが１個または２個のハロゲン原子で置
    換されているフェニルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】ＱがＣＨであり、そしてＡｒが１個または
    ２個のハロゲン原子で置換されたフェニルである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】式（Ｉ）の化合物が１−［２−クロロ−２
    −（２，４−ジクロロフェニル）エセニル］−１Ｈ−イ
    ミダゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】不活性担体及び式 式中、ＱはＣＨまたはＮであり； Ｒは水素、低級アルキル、１個または２個のハロ原子で
    置換されたフェニル、アリール低級アルキルまたはハロ
    であり；ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードで
    あり；そして Ａｒはアリールであり；ここで 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフタレ
    ニル、置換されたチェニルであり、該置換されたチェニ
    ルは１個または２個のハロ原子を有するチェニルであ
    り；そして該置換されたフェニルはハロ、低級アルキ
    ル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、フェニル低級アルキル及びフェニルからなる群より
    各々独立に選んだ１〜３個の置換基を有するフェニルで
    あり；但し、該置換されたフェニル上の１個を超えない
    置換基はフェニルであるものとする、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
    その立体化学的異性体の鎮痙剤的有効量を含んでなる鎮
    痙剤組成物。
  6. 【請求項６】Ａｒが１個または２個のハロゲン原子で置
    換されているフェニルである特許請求の範囲第５項記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】ＱがＣＨであり、そしてＡｒが１個または
    ２個のハロゲン原子で置換されたフェニルである特許請
    求の範囲第５項記載の組成物。
  8. 【請求項８】式（Ｉ）の化合物が１−［２−クロロ−２
    −（２，４−ジクロロフェニル）エセニル］−１Ｈ−イ
    ミダゾールである特許請求の範囲第５項記載の組成物。
  9. 【請求項９】少なくとも１種の式 式中、ＱはＣＨまたはＮであり； Ｒは水素、低級アルキル、１個または２個のハロ原子で
    置換されたフェニル、アリール低級アルキルまたはハロ
    であり；ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードで
    あり；そして Ａｒはアリールであり；ここで 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフタレ
    ニル、置換されたチェニルであり、該置換されたチェニ
    ルは１個または２個のハロ原子を有するチェニルであ
    り；そして該置換されたフェニルはハロ、低級アルキ
    ル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、フェニル低級アルキル及びフェニルからなる群より
    各々独立に選んだ１〜３個の置換基を有するフェニルで
    あり；但し、該置換されたフェニル上の１個を超えない
    置換基はフェニルであるものとする、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
    その立体化学的異性体の鎮痙剤的に有効量を温血動物に
    全身的に投与することからなる痙れんにかかった該動物
    を処置する方法。
  10. 【請求項１０】Ａｒが１個または２個のハロゲン原子で
    置換されているフェニルである特許請求の範囲第９項記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】ＱがＣＨであり、そしてＡｒが１個また
    は２個のハロゲン原子で置換されたフェニルである特許
    請求の範囲第９項記載の方法。
  12. 【請求項１２】式（Ｉ）の化合物が１−［２−クロロ−
    ２−（２，４−ジクロロフェニル）エセニル］−１Ｈ−
    イミダゾールである特許請求の範囲第９項記載の方法。
  13. 【請求項１３】式 式中、ＱはＣＨまたはＮであり； Ｒは水素、低級アルキル、１個または２個のハロ原子で
    置換されたフェニル、アリール低級アルキルまたはハロ
    であり；ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードで
    あり；そして Ａｒはアリールであり；ここで 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ナフタレ
    ニル、置換されたチェニルであり、該置換されたチェニ
    ルは１個または２個のハロ原子を有するチェニルであ
    り；そして該置換されたフェニルはハロ、低級アルキ
    ル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、フェニル低級アルキル及びフェニルからなる群より
    各々独立に選んだ１〜３個の置換基を有するフェニルで
    あり；但し、該置換されたフェニル上の１個を超えない
    置換基はフェニルであるものとする、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩または
    その立体化学的異性体を製造する方法であって、 ａ）式 のアゾールを、必要に応じて適当な反応に不活性な溶媒
    中にて、ハロゲン化剤でハロゲン化し； ｂ）式 のアゾールを、必要に応じて適当な反応に不活性な溶媒
    中にて、ハロゲン化剤でハロゲン化し、かくして式 の化合物を製造し、そして必要に応じて式（Ｉ）の化合
    物を酸で処理して治療上活性な無毒性の酸付加塩型に転
    化するか、或いは逆に酸付加塩をアルカリによって遊離
    塩基型に転化するか、および／またはその立体化学的異
    性体を製造する ことを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】１−（２，４−ジクロロフェニル）−２
    −（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エタノンまたはその
    製剤上許容し得る酸付加塩を、必要に応じて適当な反応
    に不活性な溶媒中にて、ハロゲン化剤と反応させ；そし
    て必要に応じて、かくして得られる化合物を酸で処理し
    て治療上許容し得る無毒性の酸付加塩型に転化するか、
    或いは逆に酸付加塩をアルカリによって遊離塩基型に転
    化して１−［２−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェ
    ニル）エセニル］−１Ｈ−イミダゾール或いはその製剤
    上許容し得る酸付加塩またはその立体化学的異性体を製
    造する特許請求の範囲第１３項記載の方法。
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