JPS5989700A - 新規７α−アシルチオ−１α，２α−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製法及びこれを含有する抗アルドステロン作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特許請求の範囲に記載の新規７α−アシルチ
オ−１α、２α−メチレン−３−オキソ−１７α−ゾレ
グネー手−エンー２１，１７−カル２ラクトンその製法
及びこれを含有する製剤に関する。

低級飽和アシル基の定義におけるＲは、アセチル、プロ
ピオニル又はブチリル基を表わし、アセチル及びゾロぎ
オニル基が有利である。

一般式■の新規化合物は、ナトリウム−及びカリウム排
泄に対するアルドステロン又はデソキシコルチコステロ
ンの作用を高めるか又は逆転する特性を有する。従って
、本発明の化合物は、特定の型の高血圧、浮腫、１次ア
ルドステロン症及びその他のアルドステロンによる内分
泌障害治療のために好適である。更に、これらは利尿剤
として使用できる。

スピロノラクトンを用いる治療の際に、屡々スピロノラ
クトンの抗アンドロゲン及びゲスタゲン活性により惹起
される不所望の内分泌副作用カ現われる。従って、スピ
ロノラクトンを用いる男性患者の長時間治療の際には女
性型乳房が現われること［５ｍ１ｔｈ、　Ｗ、　Ｃ）、
のＴｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ（１に１６２）、８８６頁；　
Ｍａｎｎ、　Ｎ、　Ｍ、の、ＴＡＭＡ　（１９６３）　
、　７７８頁；　Ｃ１ａｒｋ、　Ｅ、ＪＡＭＡ（１９６
５）、１５７頁：　Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、　Ｄ、　Ｊ
、。

ＪＡＭＡ（１９７３）、８２頁参照〕及び交接不能症（
Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、　Ｉ）、　、Ｔ、、　、ＴＡＭ
Ａ　　（１’９７３　）８２頁）が観察され、これはこ
の作用物質の抗アンドロゲン副作用に帰因している（Ｓ
ｔｅｅｌｍａｎ。

Ｓ、　Ｌ、等による、５ｔｅｒｏｉｄｓ　　（１９６３
年）４４９頁；　５ｃｈａｎｅ、　Ｈ，Ｐ、、　Ｊ、　
ｏｆ　Ｃ１Ｃ１１ｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ　
ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　　（１９７８）、０９
１頁参照〕。

これに反して、スピロノラクトンを用いる治療時に婦人
に現われる副作用例えば無月経症及びｍＭ不順はスピノ
ラクトンのゲスタゲン性副作用に基づく。これら双方の
副作用は、動物実験でも試験管内でもアンドロゲン−も
しくはゲスタゲンーレセゾターとのレセゾター結合試験
により立証できる。

本発明の課題は、抗アルドステロン作用がスピロノラク
トンより優れ、できるだけ低く、高々比較可能な内分泌
副作用を示す化合物を供給することであった。

抗アルＰステロン作用は、ホールマン（Ｈｏｌｌ−ｍａ
ｎｎ）のテストモデル（Ｇ、　Ｈｏｌｌｍａｎｎ　ａｔ
、　ａｌ。

ＴｕｂｕｌＫｒｅ　Ｗｉｒｋｕｎｇ　ｕｎｄ　ｒｅｎａ
ｌｅ　Ｅｌｉｍｉｎａｔｏｎ　ｖｏｎＳｐ、１ｒｏｎｏ
ｌａｃｔｏｎ、　Ｎａｕｎｙｎ　−８ｃｈｍｉｅｄｅｂ
ｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐｘｐ、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍａｋ、　２４７　（
１９６４）、４１９頁；　Ｐ、　Ｍａｒｘ、　Ｒｅｎａ
ｌｅ　Ｗｉｒｋｕｎｇｅｎ　ｄｅｓ　ｄ　−Ａｌｄｏｓ
ｔｅｒｏｎｓ　ａｎｄ　５ｅｉｎｅｓ　Ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｅｎ　５ｐｉｒ−ｏｎｏｌａｃｔｏｎ、　Ｄｉｓ
ａ、　Ｍａｄ、　Ｆａｋ、　Ｆｕ　Ｂｅｒｌｉｎ、　（
１９６６’）］で確認し、測定した。

このアンドロゲン−レセプター結合試験は次のように実
施する： ラツテ前立線ホモジエネートの細胞ゾル（ｃｙｔｏａｏ
Ｌ）　　中に含有されるアンＰロゲンーレセプタ−（蛋
白質）は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）　　に、
高い親和性及び低いキャノｅシティで結合する。このレ
セプターに、試験すべき化合物の存在で　Ｈ−ＤＨＴを
負荷させると、いかに強力な　Ｈ−ＤＨ’ｒがレセプタ
ーにより排除されるかは、試験すべき化合物の濃度及び
結合親和性に依り決まる。レセプター結合したＤＨＴの
結合しないものからの分離の後に、この結合度を百分率
で測定し、この値を試験物質のモル濃度の対数に対して
プロットすることができる。対照物質を完全にレセプタ
ーにより排除するために必要である試験物質の濃度を測
定する。結合強度の尺度としての競争ファクター（ＫＦ
）は、試験物質の濃度対対照物質の濃度として定義され
、高いＫＦ−値は低い結合強度を示し、低いＫＦ−値は
高い親和性を示している。

抗アンドロゲン作用は、アンｒロゲン作用を有しないが
その高い結合親和性により体特異的なアンドロゲンがレ
セプターによりまったく又は部分的に排除される化合物
において、スピロノラクトンにおいである程度観察され
ると同様に、確認される。従って、アンドロゲン−及び
ゲスタゲン−レセプター試験で高い競争ファクターが所
望される。

ラッテ子宮ホモジエネートからの細胞ゾルの使用下に同
様にして、ゲスタゲン−レセプター結合試験を行なう〇 次表に、スピロノラクトン及び本発明の化合物例えば７
α−アセチルチオ−１α、２α；１５β、１６β−ジメ
チレン−３−オキソ−１７α−ゾレグネー４−エン−２
１，１７−カルゼラクトン（Ｂ）及び７α−アセチルチ
オ−１α、２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−オ
キソ−１７α−プレタネ−キーエン−２１，１フーカル
ゼラクトン（Ｃ）の抗アルドステロンー作用強度の相対
的値（スピロノラクトンで１）及びアンドはゲンレセプ
ター試験における競争ファクター（ＫＡ）及びゲスタゲ
ンレセゾター試験における競争ファクター（ＫＧ）をま
とめる。

この表は、本発明の化合物が、奢るしく強力な抗アルド
ステ四ン活性を有することを示しており、その内分泌性
副作用は同様に強力にはならず、この値はスピロノラク
トンの値と同様もしくはそれより低いことを示している
。

本発明による一般式■の化合物の製造は、特許請求の範
囲各項に記載のように公知方法で行なう。一般式■の化
合物と相応するチオ醗Ａｃｙｌ−８Ｈとの反応を、プロ
トン溶剤例えばメタノール又はエタノールの存在で、水
との混合物中で、室温〜反応混合物の沸点の温度で実施
するのが特に好適である。こうして、適当な後処理の後
に、Ｒがアシル基である一般式■の本発明の化合物が得
られる。しかしながら、チオカルダン酸の付加は、溶剤
なしで実施することもできる。

本発明の反応の実施に必要な一般式■の出発化金物は、
次のようにして製造される：１）　　１α、２α；１５
β、１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグ
ナ−生、６−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−
１７α−プレグナーキ、６−・クエン−２１、１７−カ
ル２ラクトン１２．０ｇをペンゾール５００−中に溶か
し、ジクロル・クシアノキノン１２．０９と共に還流下
に２０時間薫沸する。冷却後に、沈殿したヒドロキノン
を濾過し、濾液をエーテルで稀釈し、炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮させる。残分をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィにより精製する。

１５β、１６β−メチレン−５−オキソ−１７α−プレ
グナ−１，４，６−）リエンー２１゜１７−カルジラク
トン９．５ｇが得られる。

Ｕ’Ｖ：！２２２＝１１５００　ｐ　’２５５＝９７０
０　ｔ　’２９９＝１１８００ ジメチルスルホキシド１２０ｍＪ中のトリメチルスルホ
キソニウムヨーシト１４．３６９の溶液に、５５％水素
化ナトリウム２．６３　ｌＩを加え、室温で１時間攪拌
する。これに、ＤＭＳＯ４０−中の１５β、１０β−メ
チレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−
）リエンー２１．１７−カルシラクトン９．３ｇを滴加
し、室温で１時間後攪拌し、引続き、氷水中で沈殿させ
る。得られる沈殿を濾過し、水で後洗浄し、ＣＨ２α２
中に入れ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮
する。得られる粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィにより精製する。１α、２α；１５β、１６
β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４、
６−−、’エンー２１．１７−カルデラクトン５．５ｇ
が得られる。

ＵＶ：　＃２８２＝　２０５００、融点２０３〜２０５
℃。

２）　１α１２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−
オキソ−１７α−プレグナ−４，６−１５α、１６α−
メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−レ
ニン−２１，１フーカルｄラクトン５．０ｇをジオキサ
ン５０Ｆｎｌ中、２．３−ジクロル−５、６−・クシア
ン−ｐ−ベンゾキノン５．（ｌと共にｌ　Ｑ　Ｏ”Ｃで
３時間攪拌する。次に反応溶液を冷却し、沈殿したヒド
ロキノンを吸引し、ジオキサンで後洗浄する。濾液を真
空中で充分に濃縮する。残分をエーテル中に入れ、炭酸
水素す一すウム及び水セ洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する
。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィの後に、１５
α、１゛６αニメチレンー３−オキソ−１７α−テレブ
ナ−１゜養、６−ト；Ｊエン−２１°、１７−カルシラ
クトン３．４６ｇが得られる。

Ｕｖ：ｇ　　＝ｌ１２５６：＆　　−９１４０ｔ２９９
２２２　　　　　　　　　　　　　　　　　２５４″″
＝１１５００ トリメチルスルホキソニウムヨーシト８．８ｇをジメチ
ルスルホキシド９９ゴ中、水素化ナトリウム（５５％油
懸濁液）１．３９１ｇと共に、この水素化物が溶解する
まで攪拌する。アル♂ン気下に、１５α、１６α−メチ
レン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−）
リエンー２１．１７−カル献ラクトン２．８ｇを加え、
室温で２時間後攪拌する。反応溶液を氷水中に攪拌導入
し、２Ｎ硫酸で弱酸性にし、生じる沈殿を濾過する。塩
化メチレン中での溶解の後に、水で洗浄し、乾燥させ、
蒸発濃縮させる。残分をシリカゲルのり田マドグラフィ
にかけると、１α、２α；１５α、１６α−ジメチレン
−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジニンー２
１．１７−カル？ラクトン２．１ｇが得られる。

ｔＪＶ：　ｇ　　＝　１９５００ ８１ 本発明による化合物は、公知のガレヌス製剤法で、経口
又は非経腸適用のための適用剤にすることかできる。こ
れらは、市販のスピロノラクトンと同様な方法で配置、
適用することができる。

ヒトでの使用のために、１日２０〜５００Ｉｎ９の投与
量になる。

例　　１ メタノール１５ｄ中の１α、２α；１５β。

１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−
養、６−ジニンー２１．１７−カルデラクトン４．７ｇ
の溶液に、６０℃で、チオ酢酸２ｄを滴加し、この温度
で５時間攪拌する。冷却後に、クロロホルムで稀釈し、
炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られる粗生成物を
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製する
。７α−アセチルチオ−１α、２α；１５β、１６β−
ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン
−２１，１７−カルはラクトン２．８４９が得られる。

ＵＶ：　ｇ　２，５＝　１６６００、融点２５７〜２５
９℃。

例　　２ １α、２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−オキソ
−１７α−プレグナ−４，６−シエンー２１．１７−カ
ルぜラクトン１．０ｇをメタノール２０ｍＪ中、水４プ
及びチオ酢酸１．５ｄと共に、室温で１６時間攪拌する
。反応溶液を次いでエーテルで稀釈し、炭酸水素す）　
ＩＪウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮させ
る。

残分をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけ、ジイソ
ゾ０ぎルエーテルで擦した後に、融点２４６℃（分解）
の７α−アセチルチオ−１α。

２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−オキソ−１７
α−ゾレグネー４−エン−２１、１７−カルプラクトン
４６０１ｎ９が得られる。

ＵＶ：　ｔ　２，４＝　１５６００ 第１頁の続き ０発　明　者　ルドルフ・ヴイーヒエルトドイッ連邦共
和国ベルリン３９ペ ッオヴアー・シュトラーセ８ア ０発　明　者　ヴオルフガング・ローゼルトドイッ連邦
共和国ベルリン３０ラ ンズフーター・シュトラーセ２２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： は炭素原子数２〜４の低級飽和アシル基を表わす〕の７
   α−アシルチオ−１α１２α−メチレン−３−オキソ−
   １７α−ゾレグネー４−エン−２１，１７−カルブラク
   トン。 ２．７α−アセチルチオ−１α、２α：１５β、１６β
   −ジ−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネー４−
   エンー２１．１７−カルはラクトンである、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３．７α−アセチルチオ−１α、２α：１５α、１６α
   −ジ−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネー養−
   エンー２１．１７−カルデラクトンである、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ヰ、一般式Ｉ： し、Ｒは炭素原子数２〜４の低級飽和アシル基を表わす
   〕の７α−アシルチオ−１α１２α−メチレン−３−オ
   キソ−１７α−プレタネ−４−エン−２１，１７−カル
   ゼラクトンを極性するために、公知方法で、一般式■：
   わす〕の化合物に、一般式■： Ｒ’−８−Ｈ（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ′は炭素原子数２〜４の低級飽和アシル基を表
   わす〕のチオカルゼン酸を、室温〜沸点の温度で極性の
   プロトン溶剤中で、付加することを特徴とする、７α−
   アシルチオ−１α１２α−メチレン−３−オキソ−１７
   α−プレグホー４−エン−２１，１７−カルゼラクトン
   の製法。 ５、一般式■： 表わし、Ｒは炭素原子数２〜４の低級飽和アシル基を表
   わす〕の７α−アシルチオ−１α、２α−メチレン−３
   −オキソ−１７α−プレグホー４−エン−２１，１７−
   カルゼラクトンを含有する抗アルドステロン作用剤。