JPS5993052A - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルボスチリル誘導体の製造法に関するもので
ある。

本発明のカルボスチリル誘導体は一般式Ｒ２ １式中Ｒは水素原子を示し、Ｒは水素原子または低級ア
ルキル基を示し、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって
水素原子、炭素数１〜５個のアルキル基またはシクロア
ルキル基を示す。またＲ４とＲ５は共に結合する窒素原
子のほか知窒素原子または酸素原子を介し、または介す
ることなく互に結合してピロリシフ基、ピペラジノ基、
ピペリジ７基またはモルホリノ基を形成してもよい。な
お３．４位間炭素結合はＩＭまたは２重結合を示す。

但し、Ｒ４及びＲ５が共に水素原子又はＲ４及びＲ５の
一方が水素原子で他方が炭素数１〜５個のアルキル基で
あってはならない。〕で表わされる５−（２−アミノ−
１−ヒドロキシアルキル）−カルボスチリル誘導体であ
っていずれも新規化合物に属し、β−アドレナリン作働
作用、腸管・子宮筋の弛緩作用、降圧作用、脱コレステ
ロール作用、抗屋九ん作用、消炎作用、冠拡張作用、免
疫＃ＴＪ　ｆｔｊｌ１作用、抗アレルギー作用、抗ノぐ
一キンソン氏病イ乍用、利尿作用、肥ｆ４１１）ｊ旧作
用、β−アドレナ１ノン遮断作用、制癌作用、体重増加
作用、抗ウイルス作用卦よびヒスタミンＨ２受容体阻止
（／Ｆ　）１４等を有し、医薬品として重要である。

未発明の一般式（Ｉｌで表わされる刀ルボスチＩＪル湧
）・１体は次の方法によって製造される。

すなわち、一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ５および３．４位炭
素間結合は前記に同じ。Ｒ８は低級アルキル基を示す。

〕で表わされるカルボスチリル誘導体を加水分解して一
般式（Ｉ）で表わされる５−（２−アミノ−ｉ−ヒドロ
キシアルキル）カルボスチリル誘導体とする。

本発明の出発原料である一般式（１１）化合物も新規化
合物であって、たとえば次の方法で製造さＲ７る。

すなわち、公知の８−ヒドロキンカルボスチリルｉ　タ
Ｉｔｉ　８−ヒドロキシ−３，４−シヒドロ力ルポスヂ
リルを常法により、それらの８位の水酸基をアルキル化
して得られる一般式 り式中Ｒ１およびＲ３は前記に同じ］で表わされるカル
ボスチリル誘導体を原料として、これにたとえばクロロ
アセチルクロライド、α−クロロプロピオニルヨーダイ
ト、α−ブロモブチリルブロマイド等の炭素数２〜４個
の脂肪１役残基のα位炭素およびカルボニル基に塩素、
臭宋または沃素等のハロゲン原子の結合しだα−ハロゲ
ノアルカノイルハライドを、たとえば塩化アルミニウム
のような公知のルイス酸の存在下、二硫化炭素、ニトロ
ベンゼン、エチルエーテル、ジオキサン等の溶ｌ′Ｌ中
で一１０℃ないし溶媒の沸点範囲で反応させて５−（α
−ハロアルカ／イル）カルボスチリル誘導体を得、次に
この５−（α−）＼ロアルカノイル）カルボスチリル誘
導体に、たとえばジメチルアミン、モルホリン、ピペリ
ジン等のアミン類ヲ反応させて得られる。

上記５−（α−ハロアルカ／イル）カルボスチリル誘導
体とアミン鵡の反応は、等モ５ルないし大過剰景のアミ
ン類を室温ないし１００℃でｌ〜１０気圧下、一般には
、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはベンゼン
等の溶媒中で行なわれる。斯くして一般式 Ｅ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ５および３．４位炭
素間結合は前記に同じ。〕で表わされる５−（α−アミ
ノアルカノイル）カルボスチリル誘４体が得られる。

上記で得られる一般式（ＩＶ）の５−（α−アミノアル
カノイル）カルボスチリル誘導体を還元すると本発明の
出発原料である一般弐…）の化合物が得られる。この還
元反応は、水素化還元剤を用いる還元法あるいは接触還
元法によって行なわれる。

該還元反応を水素化還元剤を用いて行なうには水素化還
元剤としてブｃとえば水素化はう素ナトリウム、水素化
アルミニウムリナワム等が用いられ、これら水素化還元
剤の使用ｐは一般式（ＩＶ）の化合物に対して等モルな
いし５倍モルとするのがよい。

水素化還元剤による還元反応は水、メタノール、エタノ
ール、インプロパツール、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル等の適宜の溶媒中、０℃ないし溶媒のと上載で
反応させるのがよい。なお水素化アルミニウムリチウム
を還元剤として用いル＋４合はエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等の無水石礫を用いるのがよい。−また一
般式■）の化合物を接触還元法によって還元するには、
還元触媒としてたとえば酸化白金、パラジウム黒、パラ
ジウム炭素、う不一ニッケル等の通常用いられる接触還
元用触媒が用いら九る。使用される触媒の量は一般式（
ＩＶ）の化合物に対し０．２〜０５倍重騎とするのがよ
い。該接触還元は、水、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等
の溶媒中、１〜１０気圧の水素ふん囲気中でよくふりま
ぜて反応させるのがよい。

反応は一般に０℃ないし溶媒の沸点節回で行なわれる。

上記還元反応において０°Ｃないし室副程、−Ｗの低温
域で接触還元中る場合、および水素化還元剤を用いて還
元する場合、３．４−位炭素間２重結合は還元されるこ
となく、５位の力Ａ７ボニル基のみが還元されたカルボ
スチリル誘導体不二初ろ。、；クカルボスチリル誘導体
は４５℃以上の温域での接触ｎ元によって３．４−位炭
素結合が還元されて３．４−ジヒドロカルボスチリル銹
導体をイ（する。

本発明の一般式（ｌＩ）で表わされる化合物の８位にア
ルコキシ基を有する化合物は、たとえば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等石婬中、塩酸、臭化
水素酸、水１俊化ナトリウム、水酸化カリウム等の酸性
または塩基性触媒の存在下室温ないし溶媒の沸点範囲で
加水分解されて８位にヒ１゛ロキシル基を有するカルボ
スチリル誘導体とさノＬる。

一般式（Ｉ）化合物は、要すれば医ｉ％として許容され
る酸付加塩としてもよい。

以下本発明の出発原料化合物の製造例を示す参考例およ
び本発明の実施例を示す。

菅考例Ｉ ８−メトキンカルボスチリル１７ｆにクロロア七チルク
ロライド６６ｇ、ニトロベンゼン３ｏ、、ｅを加え、水
冷上塩化アルミニウム１ｏｏｙを徐々！’Ｃｊ：ｌ’Ｉ
えて３０分間室温で撹拌し、なお３０分間放１・′Ｌす
る。次にとの反応液を氷水７００９ｎｇ中に江別してイ
υられる析出物を戸数し、次いでエタノールで洸（ｆ＋
し、メタノールから再結晶して５−クロロアセチル−８
−メトキシカルボスチリル１８ｙを得る。

上バ己５−クロロアセチルー８−メトキシカルボスチリ
ル４ｇをイソプロパツール６０ｍ／に溶解し、６０℃に
加熱撹拌下モルホリン２０ｆを２０分間滴下する。さら
に４０分間加熱撹拌してのち、溶媒を留去して１／２量
に濃躍後濃塩〔：１夕を加えて＋３　Ｈ１〜２とする。

ここに析出し７ｈ析出物をｔ５取してエタノ−ルーアセ
トンから再結晶してｍｐ　２３１〜２８４℃（分解）無
色無定形の５−モルホリノアセチル−８−メトキシカル
ボスチリル塩酸塩２０ｆを得る。

参考例２ ５−モルホリノアセチル−８−メトキニ７カルポスチリ
ル２ｇをメタノール７０ｍ（７に溶解シフ、氷水治下ナ
トリウムボロンヒドリド１ｇを徐々に加えた後室温で１
時間撹拌する。反応液に濃塩酸を７ＪＤえてｐＨ１とす
る。析出物を戸別し、ＦＷを濃縮乾固した後残留物をエ
タノール−エーテルより再結晶し融点２４９〜２５０℃
（分解）の物ｆｆｔ、ａ１を得る。このものはＮＭＲ，
ＩＲ及び元素分析による分析結果から５−（２−モルポ
リノー１−ヒドロキシ）エチル−８−メトキシカルボス
チリル塩酸塩と確認する。

型造例 ５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシ）
プロピル−８−メトキシ−ａ、４−ジヒドロカルボスチ
リル１．５Ｎに４７％臭化水素に１１５　ｍｅを加えて
１５時間加熱還流したのち反応液を蒸発濃縮乾固し、残
渣をアセトンで洗浄し、次いでエタノール−アセトンか
ら再結晶してｍｐ　１９８〜１９９℃（分ｓ’ｔ”ｔ　
）、無色無定形の５−（２−ｊｅｒｔ−ブチルアミノ−
１−ヒドロキシ）プロピル−８−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和物１．４Ｆを得る
。

上記製造例に準じて得られる化合物σ）例を表−１に示
す。

表−１ ２ ＨＯＩ＜１ ＡＤＵ　　　　　　　７１６９−４Ｃ ＡＤＹ　　　　　　　７１６９−４Ｃ ＡＥＭ　　　　　　　７１６９−４Ｃ ＠発　明　者　玉田重晴 徳島市北常三島町３丁目２４の２ ０発　明　者　谷村薫 徳島市川内町加賀須野４６３−１０ （老発　明　者　中用量之 徳島市川内町犬松７７４番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 ［式中Ｒ１は水素原子を示し、Ｒ２は水素原子または低
   級アルキル基を示し、Ｒ８は低級アルギル基を示し、Ｒ
   ４およびＲ６は同一また（ｄ異なって水素原子、炭素数
   １〜５個のフルキル基またはシクロアルキル基を示す。 なおＲ４とＲ５は共に結合する窒素原子のほかに窒素原
   子または酸素原子を介し、または介することなく互に結
   合してピロリジノ基、ピペラジノ基、ピペリジ７基また
   はモルホリノ基を形成してもよい。３，４位炭素間結合
   は１重または２重結合を示す。但し１、Ｒ４及びＲ５が
   共に水素原子又（４Ｒ４及びＲ５の一方が水素原子で他
   方が炭素数１〜５個のアルキル基であってはならない。 ］で表わされるカルボスチリル誘導体を加水分解して一
   般式［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および８，４位炭素
   間結合は前記に同じ。］で表わされる５−＋２−アミ／
   −１−ヒドロキシアルキル）−８−ヒドロキシカルボス
   チリル銹導体とすることを特徴とするカルボスチリル誘
   導体の製造法。