JPS5993078A - ヒドロキシアミノ−エブルナン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明−１、ラセミ化もしくニ光学活性、５．・一般式
（） （式中、Ｒ１は０１−４アルキル基である）で表わされ
る新規／（ラセミ化もしくに光学活性７ｒヒ１゛ロギ７
アミノ一エプルナン誘導体丑たー、そ）１．らの医薬と
して工′「容さカー　３！ｊる塩、ｆＪ’、　’ｇ）ひ
にそｈ＋っの製造方γｌモに関する。 上記式（ＩＶ）で表わさｈる新規なヒドロギア”ｆミノ
エブルナン誘導体Ｑ」、医薬として・ｆ１用なＦ’　Ｆ
ｔ＋、式（１）で表わさノ１．るアポビンカミン１浚ニ
スデルおよヒ（１１）でイ１（わさ）１／）ビンカミン
ｉＷエステルの１ＪＩＪ造用中間体とじてずｊ用である
。 ２ＩＩ５ （式中、ＲＶＪ−、Ｃ１−４のアルキル基である）Ｃ２
■１５ （式中、＋ｔは上記定義のＪｌｍりである）Ｉ’ｌｌ　
ｉｌｌ＋Ｊビンカミン酸エステルのうち、特にメチルエ
ノーΣル（ビンカミン）及びｉｉＪ記−アポビンカミン
酸ニスデルのうち、アポビンカミン酸エチルエステルｔ
」、血管拡張剤として１「要である。 本づれ明に係る式０ν）で表わさノしる新規なヒドロキ
ノアミノエプルナン肪導体辷１式（Ｉｎ）以下余白 で表わを′ｉ１．るラセミ化もしくは光学２．り性】４
−オキソ−１５−ヒドロギシイミノ−３α、１７ｒｘ−
Ｅ−ホモーエブルナンを一般式ＲＯｌｌ　（式中、Ｒｌ
Ｕ、前６占已義の通りである）のアルコールと、塩基の
存在Ｆに反咀、させることによってず↓）らノ１．イ、
。ｆ！）らノ１、た式（ＩＶ）で表わさり、るう七ミ化
もしくＣ１１、つ１ｒ７学活性７．ｒヒ１“ロヤ／アミ
ノエプルナン調導体υＪ、所ｒａならば医薬として「ｆ
容され得る塩１ｔｃ変換−ノ／）か、および７寸たは得
られたラセミ化誘導体を分割する。 式θ１１）のラセミ化もしくは光学活性な出発原料ｔ」
、（式中、Ｒ＆、Ｊ：Ｃ，，アルギルであり、そしてＸ
−は酸の陰イオンである）の化合物又はその酸付加塩を
還元（７、そしてイｑら）１．たラセミ化もしくけつ′
Ｃ学活性な＝ト記一般式（ロ）のシス及び／もしくはト
ランスｆヒ合物： ２Ｈ５ （式中、Ｒは一ヒ管己駕義１１有りである）もしくはそ
の酸イ１加塩を揚台によって分離せずに、又は分別結晶
及び／も（７〈は分割した後に、アルカリ剤で処理し、
そし−Ｃイ！Ｊら）１、た式（６）のラセミ化も１７＜
ホ光学活性なシス及び／もしくはトランス化合物を場合
によってニトロフ化剤によって分別結晶及び／又は分割
した後に反応させることによって製造する。 式（１１０の化合物と一般式Ｒ１０Ｈのアルコールとの
反応を塩基中で実施するならば、一般式（財）の新Ｊ、
（ｌな化合物が生成される。塩基として、一般式Ｉｔ　
ＯＨのアルコールとナトリウムのようなアルカリ金属と
で生成さ）したアルコレートを使用できる。 一般式（ＩＶ）の化合物を希水性酸で処理するならば、
対応するビンカミン酸エステルが一般式（１）のアポビ
ンカミン酸エステルと一緒に主生成物として生成される
。一般式（１）及び（Ｉｔ）の化合物Ｖま結晶化Ｑてよ
つで互に分１・ｊｌ［される。 異なるアルギル基を有する、ビンカミン酸エステル及ヒ
アポビンカミン酸エステルを製、告［７なけ）Ｌげなら
ないならＱ」：、例えば、ビンカミン及びアポビンカミ
ン酸エチルニスデルを同時にｊＭ造しなければならない
なら前記適当なエステルシュ結晶分子シＩＬシ≦に、ｔ
）’Ｊ　Ｍ＋：エステルを再エステル化することによっ
て所望のエステルに転換できる。この再エステル化は公
知方法によって実施でき、かような方法の一つにより、
再エステル化されるべき化合物を、この分子に導入すべ
きエステルに対応するアルコールと共に酸の存在下で加
熱する。酸として、江意の無機もしくは有機酸、＋４’
ＩＪえば、硫酸、ｐ−トルエンスルボン酸等を使用でき
る。 従って該中間生成物（ｒｖ＋）幀２、反応を１〜２０モ
ル当４１程＋＆　、好ましくけ６〜１０モル当ト（のｒ
俊の存在１：、６０〜８０℃、５〜Ｊ−０９程度のごく
緩和な条件「でイｉなうことにより、得ることができる
が、多Ｒｋの酸の使用や、よりＷδ湯温度適用や、長時
間の反応によって一般式（１）の化合物に転換される。 なお、従来、一般式（１）のアポビンカミン酸ニスデル
Ｑよ、ビンカミン（Ｉｔ’がメチルである一般式（ＴＩ
）の化合物）を加水分解し、そして得られたビンカミン
酸（Ｒ１が水素である一般式（１１）の化合物）を所望
のエステルに転換し、そして前記ビンカミン酸エステル
から水を除去し−Ｃ対応アポビンカミン酸エステルを生
成するか、又は別法として、１ずアポビンカミノ（Ｒが
メチルである一般式（１）の化合物）ｉｃビンカミンか
ら水を除去して製造し、かく１４）らり、たアポビンカ
ミンをアポビンカミン酸（Ｒ＋が水素である一般式（１
）の化合物）Ｋ加水分解し、そして対応エステルＶＣ転
換することによって製造１〜ていた（ハンガリー特許明
糾１書組１６３４３４号）。この方法の欠点は最初にビ
ンカミンを製造しなりれｖ」：ならず、そして対しＵ、
アポビンカミン酸エステルはこのビンカミンから製造で
Σノし４４）るが最商収率が６０％であることにある。 しかし、りがら、本発明の化合物■）を経由する方法に
しｒえは一般式（１）のア、Ｉ？ビンカミン酸エステル
及び／又は一般式（１１）のビンカミン酸エステルはＱ
」、るかにｆ７ｉ’ｉ中で収率の旨い方法によりＩｌｌ
！造できる。 得られたラセミ化もしくは光学活性な一般式（１）の７
月？ビンカミン酸エステル及ヒ一般式Ｃ１１）のビンカ
ミン酸エステルの混合物を分離し、そして場合によって
、得らＪした一般式（１）のアポビンカミン酸エステル
もしくは一般式（ＩＩ）のビンカミン酸エステル’／、
ｒ　Ｈｑエステル化し、そして、所望ならば、ラセミ化
もしくは光学活性な一般式（１）のアビビンカミン酸エ
ステル及び一般式（１１）のビンカミン酸エステルを医
薬として許容され得る酸付加塩に転換１７、及び／又Ｕ
ラセミ化もしくは光学活性なアポビンカミン酸エステル
（一般式（Ｉ））もしくはビンカミン酸エステル（一般
式叩）を分割する。 一般式（ロ）の化合物が光学的に活性ならば、次に一般
式（１）及び（１１）の目的生成物も）Ｌ学的に活性で
ある。他方、一般式（ロ）の化合物がラセミ体ならば目
的生成物もラセミ体である。 本発明の化合物（Ｖ）ならびに一般式（１）及び（１１
）の化合ｌ吻ＩｒＪ１、適当な酸を添加して医系として
Ｗｒ谷さｈ召ノる塩に転換できる。塩酸塩、臭素酸塩等
、リン酸塩；ローダン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酒石
酸塩、コノ・り酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、サリチル
酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、
スルホン酸塩等の塩を生成することができる。 本発明の新規な製法ｔよ以トに記載の例により説明でき
る。しかし、これらの例は本発明の範囲を限定すること
はない。 参考例　１ ａ）　　１−（２’−メトキシカルボニルエチル）−１
−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキザヒドロー　
１．２Ｈ−インドロ［２，３−ａ〕−キノリノニウム−
クロリド２７．０．９（７２，０ミ′リモル）をメタノ
ール３００ｍ１ＶＣ溶刀１し、そして木炭に担持したパ
ンジウム１０．９の存在下で水添した。理論端の水素の
消費に５時間で完了した。この触媒を次に謔渦し、メタ
ノールで洗浄し、そしてこのＰ液を真空中で蒸発さけた
。この残渣を水２００ｍ１Ｖ（酊かし、炭酸ナトリウム
水溶０．を加えてこの溶液をＰｌｌ　＋＋　−９のアル
カリ性（Ｉこし、そしてジクロロメタンで数回抽出し／
こ。このノクロロメクン抽出液を硫ｊ俊マグネシウム十
で乾１菜し、そしてこの溶媒を４゛（空中で＃発除にし
た。この残留物（２，５０，Ｖ）をメタノ−ル３０　ｍ
ｌで粉砕して１９．０．９（７７，５％）の水素添加Ｓ
へ性体混白′吻を沈殿させた。 こうして得られた１９．０．？の異性体混合物をメタノ
ール１７０ｍｅから再結晶させた。７．０　ｇ（２８，
５係）のｌβ−（２′−メトキシカルビニル−エチル）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２゜１２
ｂα−Ａフタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリノン
を沈殿させた。融点：１４２−１４３℃この母液を蒸発
さす、そしで／スー異性体を多く含むシス−トランス異
性体混合物９．０．！ｉ’（３６，７％）を結晶化させ
、そしてこの混合物もその後閉環し−Ｃもよい。 ｂ）参考ｌ′ｌｌ　］　８に配本りのようにｄ周製した
ｌβ−（２′−メトヤ−７カルボニルーエチル）−ｉα
−ニブ−ルー１．．２，３，４，６，７．１２．１２ｂ
α−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａｌキノリノン
７、０　、Ｆ　（２０ミＩＪモル）を５０係水素化すト
リウム懸濁液１ｇの存在下窒素纒囲気において絶えず１
３＞を拌しながら無水トルエン３６Ｏｒｌｌ中で１２時
間沸騰させた。 冷却後、この混液を２．５チ硫酸水溶液ＩＱＱｍ／宛３
回で抽出した。前記酸の層を氷冷ドで濃水酸化アンモニ
ウム溶液を添加してＰＨ＝９のアルカリ性Ｖこし、そし
てこのアルカリ性溶液をジクロロメタンで数１１１１抽
出した。この合併しグこ有機ｌ容液を（ｌｉｉｊ酸マグ
ネノウト土で乾燥し、濾過し、ぞしてこの炉液を真空中
で蒸発乾固した。この残渣をメタノールから結晶化さ−
ＩＪ−，こうして融点１６５−１６７℃の目的化合物を
・白色結晶の形で得た（文献による融点：１６４℃、ニ
ーデルから再結晶、ハンガリー特許明緬１書第１６３７
６９−号参照）。 収駁：５．（１，？（７９％） ｒｎス−＝ｙトル（ｌｒ　）　　：　　１６９０　（酸
−ｆミド−ＣＯ）Ｑ）　　ａ　考例１ａ月てよって墜離
した／スートランスｘ　、ｘ　チルｔ７）　（［ｌ　白
“Ｉｉ勿９．Ｏｙを水：ｌｓナトリウム１静濁液１３　
＆　）（ｉ注下、無水トルーｒ−ｙ　４６０ｍｌ中Ｇ′
（二おいて１１／１１ｂ）によって閉環（−だ。得ら）
また混合物を処理（７で１４−オギンー３α、１７α−
Ｅ−ホモーエプルナンと１４−オキソ−３β、＋フα−
Ｅ−ホモーエプルナンとの異性体混合物を生成し、そし
てこＩｉ−％）ジクロロメタン２０ｍ１及びエーテル３
０ηｒｅの７１も液から４”＋結晶化させた。こうし−
Ｃ４，５１（５５％）の１４−オギンー３α、１７α−
Ｅ−ホモーエプルナンを得た。 出発インモニウム塩に関係する全体の収率は４２８チで
あった。１４−オキノー３Ｃχ、１フα−Ｅ−ホモーエ
プルナンの総爪椅妹９．５　ｇであった０ 融点：１６５−１６７℃（メタノールから再結晶）参−
考例　２ ］−（２’−メ）キシカルボニル−エチル）−１−エチ
ル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−
インドロ［２，３−ａ］−４ノリノニウムクロリド４２
＆（１１２ミリモル）を木炭担持・モラノウム触媒２．
Ｏ２の存在「、水４００ｍ１中において水素添加した。 理論端の水素の消費は３時間で完了し／こ。この触媒を
沖過し、水Ｃ数１！ｊｌ洗浄し、得られたＵ液を５係炭
酸ナトリウム水溶液を添加することによってアルカリ性
（ＰＨ＝９）に１〜、そしてジクロロメタンで３回抽出
した。この有機相を乾燥し、この溶媒を除去し、３．９
Ｉのｄｔ−１４−オキソー３α、１７α−Ｅ〜ホモーエ
プルナン及ヒｄｔ　−１，４−オキソ−３β、１７α−
Ｅ−ンＪ二モーエプルナンからなる残留混合物を例１ｂ
）に記載のように無水トルエン２００ｍ１中の水素（ｔ
Ｓすトリウム０．６ｙ懸濁液の存在下で加熱した。 この反応混液Ｑより＋１　ｌ　ｂ）に記載のように処理
し、こうし−ｒ　１．．５．９　（４３，４楚）のｄｔ
　−１４−オキソ−３α、１７（χ−Ｅ−ホモーエブル
ナンを得た。 融点：１６５−１６７Ｃ（メタノールから）参考例　３ 木炭相持・ぞラノウム３ｇの存在下、エタノール３６０
　ｍｌ中において、１−　（２’−エトキンカルボニル
−エチル）−１−エチル−１，２，３，４，６，７〜へ
キナヒトＯ−１２１（−インドｏ［２，３−ａｊキノリ
ツウ１１クロリド７．０Ｉｊ（１８ミリモル）を水素添
加（〜た。ｈ１算扇−の水素を約３時間で消費し、その
後、この触媒をン濾過し、エタノールで６βＭ”Ｉ、、
こＱ）い液？ｃ　ｔＹ、、空中で蒸発乾固した。この残
渣分水２００ｍ１に溶かし、この溶液を５チ炭酸ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで
数回抽出した。仁の有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、このＦ液を蒸発乾固し、そして得らｉした異性体混
合物をエタノール１０ｒｎｌから再結晶さすた。 ３．７ｇ（５７係）のｄｔ−１β−（２′−工トキゾ力
ルポニルーエナル）−１α−エチル−１，２，３゜４．
６，７．１２．１２ｂα−オクタヒドロ−インドロ〔２
゜３−ａ〕キノリノンを沈殿さぜた。 融点：　ｌ　３（ｉ−１３８Ｃ（エタノールから再結晶
）ＩＲス４クトル（Ｋ１３ｒ）　：　３４００　（イン
ドールＮ丁Ｉ〕１７３０（１）　　（Ｃ０２Ｃ２Ｈ５）
ＮＭＩζス４クトル（ＣＩ）Ｃ４３）二δ＝８．１２　
ｐｐｍ　ｌ　Ｈ、Ｓ　（インドール−ＮＨ）　、　７．
４８−６．９９（４１１，ｍ、芳香族プロトン）、４．
００（２Ｈ、Ｊ＝７．３ｃｐｓ　　、Ｃ００ＣＩＩ２Ｃ
Ｉ（３）、１．２７−］、　０４　（６１１，２ｔ　、
Ｊ＝＝７．３　ｃｐｓ　、Ｃ０ＤＣＨ２ＣＨ３及びＣｌ
ｌ２ＣＨ３） Ｃ２２Ｉ（３ｏＮ２０２についての分析：分子１’ｉ＝
３５４．４８計算ｆ＋ｉ’ｊ：Ｃ７４，５３係　Ｈ８，
Ｆｉ３係　Ｎ　７．９０係実測値：Ｃ７４，ｓｏ係　）
Ｉ８．４７チ　Ｎ７．６５係放１ｉｆすると、０．６０
．９（９６Ｉ））のｌβ−（２′−エトキンカル＋１？
ニル−エチル １、２，３，４，６，７．１　２，１　２ｂβ−オクタ
ヒドロ−インドロ［２．３−ａ）］　−キキノリンが母
液か１つ沈殿した。 融点：　１　０　５　−　１　０　７　Ｃ　（１タノー
ルから再結晶）ＩＲスぜりｌ・ル（ＫＢｒ）　：　３　
３　２　０　（インドール−Ｎｌ＋）１　７　１　２Ｉ
ｍ　　（　ＣＯ２Ｃ２ａｒｓ）ＮＭＩｔス被クト／り．
　（　ＣＤＣｌ２）　’δ＝　８．７　８　ｐｐｍ　：
（　Ｉ　Ｈ　＋　ｓ　＋インドールーＮＨ　）　、　７
．　４　６　−　６．９　０　（４Ｈ。 ｍｌ芳香族プロトン、４．１　６　（　２　Ｈ　、　ｄ
　、　Ｊ＝７．３ｃｐｇ。 ＣＯＯ［−Ｈ２ＣＨ３）　、１．　３　３　（　３　Ｈ
　、ｔ，Ｊ−７．　３　Ｃ　Ｐ９　。 ＣＨ２Ｃｌ１３）　、　０．６６（　３Ｔ１．　ｔ　、
　Ｊ−７．　３　ｅｐＲ　。 Ｃ００ＣＩ−Ｉ２Ｃｌ１３） Ｃ２２■■３ｏＮ２０についての分析：分子ｉｉ＝５４
３．４８計算値：Ｃ７４．５３係　Ｈ８．５３％　Ｎ７
．９０％実測値：Ｃ７４．１２チ　Ｈ８．４４％　Ｎ７
．７２係−上記のようＶＣ製造した、３．７　ｇ（　１
　０．４ミリモル）　ノｄｉ　　１β−（２／−エトキ
シカルボニル−エチル）−ｉα−エチル−１　、２，３
，４，６，７．１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インド
ロ［２．３−ａ〕キノリノンを前の例に記載のように無
水ｌ・ルエン１７０ｍｌ中で閉環した。この反応により
目的化合物２．４ｇ（７４．５係）が生成された。 融点：１６５−１６７℃（メタノールから）参考１シリ
　　４ 木炭ｉｌｌ持ｉｆ’ラジウム２．０，？の存在下、水５
００ｍｌ中においＣ　６．０　＆　（　１　５．４ミリ
モル）の１−（２’工１−ギシカルボニルーエチル）−
１−エチル−１。 ２、３，４，６．７−へギザヒドロ−１２■Ｉーインド
ロ〔２。 ３−ａ〕ギノリジニウｌ、クロリドを水素添加した。 旧３１．毎の水素を約２時間で消費し、その後にこの触
媒を瀘過し、水洗した。このＦ液を５チ炭酸すトリウム
水溶液を添加してアルカリ性（ｐｌ（＝９）にし、そし
てジクロロメタンで数回抽出した。この有機相を硫酸マ
グネシウム」二で乾燥し、この溶媒を除き、そして得ら
オした異性体混合物５．５Ｉを水素化ナトリウム懸濁液
０．８．Ｐの任注下、無水トルエン２５０ｍ１中におい
て、前述の例に記載のように閉環した。得られた異性体
混合物はソクロロメタン及びニーデルもしくはメタノー
ルの混液がらｔＩｒ結晶させ、そしてこのようにして２
．９．！ｉ’（６１ｑＡ）の目的化合物ケ得た。 １、ｉ！ｌ！点：　１６５−１６７℃（メタノールから
再結晶）参考例　５ 造 無水）　／Ｌ、　エフ　４　（ｌ　ｍｌ中に５．８ｇ（
１８，８ミリモル）のｄｔ−１４−オキソ−３α、１フ
α−Ｅ−ホモーエプルナンを懸濁させた。この懸濁液Ｋ
ｔｅｒｔ−プグルニトリル１２ｍ１を加えて、無水トル
エン４０ｍ１中のカリウムｔｅｒｔ−グチレート４．０
　、？　（３５，４ミリモル）の１間２蜀液を窒素券囲
気下で絶えず（ぺ拌し在がらこの混液に加えた。この］
）を拌を室幅で１時間続けた。均一な溶液が生成された
。この反応を層クロマトグラフィー（ＫＧ−Ｇ−ベンゼ
ン：メタノール＝１４：３、出発原料のＲｆ−値は目的
化合物のＲｆ値より高い）で追跡した。この反Ｌ５の完
了後に、得た反応混液は塩化アンモニウム１２１！を含
む水１５０ｍ１で４辰盪し、そしてこの水層をトルエン
３Ｑｍｅ宛で２回抽出した。合併したトルエン層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、沖過し、そしてこのｐ液を真
空中でｌ□ｍ／！に濃縮した。沈殿したオキンムを濾過
及び冷トルエン（（て洗浄した。 収Ｍ、：４．４ｇ（６９係） 融点：２５８℃（文献上の融点：２６０℃、収率：６０
％（ハンガリー特許第 １６３７６９号参照）） ｒｒｔスにクトル（ＫＢｒ）：　３２００（ＯＨ（）、
１７０５（ラクタムＣＯ）、 １６４０ｃｒｎ’（Ｃ＝Ｎ） 実施例　１ 無水条件下、１．１７５’（２１，６ミｌＪモル）のナ
トＩＪウムメチレートの存在下無水メタノール４（）ｍ
ｌ中において参考例５のようにつくったｄｔ−１４−オ
キソ−１５−ヒドロキ／イミノ−３α、１７α−Ｅ−ホ
モーエグルナン３．２．Ｐ（９，５ミリモル）を１時間
加熱した。冷却後、前記ナトリウムメブーレートを酢酸
で分解し、そしてこの溶液（ＩＴ真空中で蒸発乾固しｌ
こ。この残渣に水３０ｍ１を加え、このＰｌｌを１：１
の水酸化アルモニウム水溶液の添加によってゆっくり８
（Ｃ８周節し、そしてこの“アルカリ性溶液全ノクロロ
メタンで３回抽出した。この有（幾組を乾燥（７、び３
過し、そしてこのい液を蒸発１〜、かつこの残／ｉ’ｆ
　ｉＴメタノール２０ｍ１から再結晶をぜた。 収４Ｊ４°：目的化合物２．４２Ｆ（６９％）、融点：
１７９Ｃ（メタノール） Ｈｔス４りＬｂ　：　（Ｋｒ３ｒ）：　３４２０　（Ｎ
Ｉｌ、０ＴＩ）。 １７１０ｒｔｎ（Ｃｏ２ＣＨ３） ＮＭＲスペクトル（Ｃ１）Ｃ４３）：δ＝　８．０５　
ｐｐｍ（ＩＮ、ＮＨ，）　、　７．６−７．０　（４Ｈ
１ｍ　、芳香族グｒコドン）：３．５　（３ｒｉ、！ｌ
　、（−０２（−Ｉｔ３）　１．１．１　（３ＩＩ　、
ｔ　、ＣＨ２ＣＨいマススイクトル：　ｍ７’ｅ　７０
　ｅＶＭ’−＝　３６９式Ｃ２１■■２７Ｎ３０３につ
いての分析：分子験＝３６９．４４ｉ１”Ｗ、（＋Ｒ：
ｃ６８．ｚ７％　　ｒｘ７．、＋６％　　Ｎ１１３８％
実測値：Ｃ６８５８チ　ＴＩ７．２９％　　Ｎｌ　１．
．２８チこの出発原料のＩｔｆ−値は目的化％’＞物の
１目（ＫＧ−Ｇ、ベンゼン−メタノール−１４，３）よ
す高かった。 以下余白 実施例　２ 参考例５に記載のように製造したｄＬ−１４−オキソ−
１５−ヒドロキシイミノ−３α−１７α−ト〕−ホモー
エブルナン０．５ｇ（１，５ミリモル）を無水エタノー
ル２ｏｍｌ中において、無水条件下、ナトリウムエチレ
ー）　０．１９　ｇの存在下で１時間半加熱し７た。過
剰のナトリウムエチレートを酢酸で分解し、そしてこの
溶媒を真空中で除去した。 この残ＩＲＥに水２０ｍ１を加え、そしてこの混合物に
次にＪ：１の希水酸化アンモニウム水溶液をゆつくシ添
加してアルカリ性（ｐｊｌ　＝８）ＫＬ、そしてこのア
ルカリ性溶液をジクロロメタンで数回抽出した。合併し
た有機層を硫酸マグネシラノ・」二で乾燥し、枦、過し
、（−してこのＰ液を蒸発乾固し、そしてこの残渣をエ
タノールから再結晶さ忙た。 収量二　目的化合物　０．２８．９（４９，３％）融点
二　　１５６−１５８℃（エタノールから）ＩＲス啄ク
りル（ＫＢｒ）　：　３４００　（ＮＨ，０１１）　。 １７００ｃ７ｎ　（Ｃ０２Ｃ２Ｈ５） ＮＭＩｔスペクトル（ＣＤＣ１３）　：　’　”　８．
３　Ｐｐ”（ＩＨ，ＮＨ）　、　４．０　（２Ｈ、ｑ　
、　Ｊ　＝　７．３Ｃｐ！ｌ　、Ｃ０（ＪＣＨ２Ｑ（、
）。 １．１８（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７．３ｃｐｓ　Ｃ００ＣＨ
２ＣＨ，、）　。 ］、　ｌ　８　（３Ｈ、ｔ　、Ｊ−７，３Ｑ　Ｐ！ｌ　
Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ２２Ｆ■２．Ｎう０３について
の分析二分子量＝３８３．４７計碧値　Ｃ６８，９０％
Ｈ７，６２％　Ｎ　１．０．９５％実１１１１＋　ｆ直
　Ｃ６８，６ｃ＋チ　Ｈ７４５％　Ｎ１０．６５％参考
例　６ ｄＬ−アデビンノノミン 実Ｍｌｉ　ｔ／ＩＩ　１に記載のように製造したｄｔ−
１４−メトキシカルビニル−１４−ヒドロキシアミノ−
３α、１６α−エプルナン２０ｇ（５，４２ミリモル）
をメタノール３７．５　ｍｌと濃硫酸１．３．５ｍｌと
の混液中において、水浴」二で１時間加熱した。この反
応混液を氷水に注ぎ、そして濃水酸化アンモニウム水溶
液を添加してアルカリ性（ｐＨ＝９）にし、そしてこの
アルカリ性溶液をジクロロメタン３回で抽出した。この
合併したノクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、Ｙ濾過し、そしてこのｐ液を蒸発乾固し、そして
この残渣を５Ｍのメタノールから再結晶させた。 Ｊ区縫：　目的化合物　１．３２．Ｓ’　（７，２５％
）Ｉル・ｐ点：　　　１３３−１３５℃（メタノールが
０）１Ｒスぜクトル（Ｋｌｌｒ）　：　Ｉ　７３５　（
ＣＯ２Ｃ１１３，）　。 １６３．５（Ｃ＝Ｃ）、１６１０譚−１（芳香族）ＮＭ
Ｒス被ク被層トルＩ）Ｃ１３）δ＝７．２−７０（４Ｊ
１．ｍ。 芳イ！を族プロトン）、６．１（］］Ｈ，ｓ、ビニルー
１１少４．１（ＩＨ，３１す、　３．９　（３Ｈ、Ｓ　
、　Ｃ０２ＣＪＩ３）　。 １．０　　（：’、ＩＩ　　、　　ｔ、　　Ｊ＝７０．
３　　ｃｐｓ　　、　　Ｃ１１２ＣＨ，）　　。 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０２についての分析：分子１．’ｒ、
　＝　：（：＜　６．４２計４ン１１イｉ！’、　：　
　Ｃ７４，９４チ　ｆ１７．２８　％　Ｎ８．３１実１
１１Ｈｉ６．：Ｃ７４，７７％　　ｆ（７，２０％　　
Ｎ８．２８％８考例　７ ＋＋　１−　ア＋ｌ？　ヒンカミン酸エチルエステル実
施例２にＲ

【；載のように製造したｄ、／、−１４−エ
トキシ−カルｙＩにルー ３α，１（５α−エプルナン２．０，＠（５．２２ミリ
モル）を無水エタノール４５ｍ／と濃硫酸１６％ノとの
混液中にお・いで４０分間加熱した。この反応混液を氷
水に注き゛、濃水酸化アンモニウム水浴液を添加してア
ルカリ性（ｒｆ（　＝９）にし、−むしてこのアルカリ
性の浴液釦ノクロロメタンで３回曲出した。 合併したノクロロメタン溶液を硫（・βマグネシラｊ・
土で乾燥し、ｒｌｌへし、このＰ液全蒸殆し、そしてこ
の残渣をエタノール５ｍｌがら結晶化さぜ／こ。 収Ｊず］、：　　目的化白物　１．５ｇ（８２％）融点
：　　ｌ　２　２　’Ｃ　（エタノールから９Ｉ　Ｉｔ
　７　Ａ９りＩ・ル（ＫＨｒ）：　１　７　３　５　（
ＣＯ，、Ｃ２Ｈ５）、］６３８（　Ｃ　τ＋う）　ｒ　
Ｉ　６　１　５／１ｎ−１（芳ｆＦｈ’ｊ）ＮＭＩｌス
’ｅクトル．’　　（　ＣＤＣ４＝，）δ＝　７，ｆ．
ｉ　−　７．　１１　ｐｐ、ｎ（４Ｆ■，ｒｎ　　＋　
＞、香族）０ロ　トン）（５）２（　Ｉ　ＩＩ　、　Ｓ
，ビニル−Ｈ）、４．４５（２Ｎ，ｑ，Ｊ＝７．３ＣＩ
）！ｌ　　、　　ＣＯＯＣＩＩｊＤＩ，　）　、　　４
．　１　　５　　（　　１　　）１　　、　　３　　Ｆ
Ｉ　　）　　、　　１．４０　（３Ｈ。 ｔ　、　Ｊ　＝　７．、Ｅ　ｃｐｑ，ＣＨ２（Ｉｊ，、
　）、１．０２（、ＩＨ　、　ｔ　、　Ｊ　＝７．３ｃ
　ｐ　ｓ　　＋　’−（ＪＯ（−１１２Ｏ１　、ｓ　）
　−Ｃ２２ξＩ２　６Ｎ２．”３　（こついての分析、
分子端＝３５０．３４ｆｆＨ’？：ＩＪ　：　　Ｃ　７
　、５．３　９％　Ｈ　　７．４７％Ｎ　　７．９ｉ実
測１直：　　Ｃ７５．４０％　Ｈ　　７．４２％　Ｎ　
　７．７５％以丁全白 参考例　８ ｄｊ−ビンカミン及びｄＡ−アポビンカミン実施ｆシ１
１１に記載のように製造したｄｔ−１４−７トキシーカ
ル昶ニル−１４−ヒトＩｆｆギノアミノー３α、１６α
〜エグルヲン０．４４ｇ（１，１９ミリモル）を氷酢酸
１．６Ｍ中において緩かに加熱しながら溶かし、この溶
液に５％硫酸水溶液１６ｍｅを加え、そしてこの溶液を
水浴上で２時間加熱した。 氷伶Ｆ濃水酸化アン丘ニウム水溶液を加えてこの混液を
アルカリ性にし、そして得られたアルノノリ性溶液をノ
クロロノタノで３回抽出した。合併した４１機済液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、セして濾過し、この溶液から
前記溶媒を真９？蒸発することによって除去した。 ｄＬ−ビンカミン、ｄ５−’アポビンカミン及び出発原
料を含む残Ｋに、無水メタノールｌ、　５　ｍｌ及びナ
トリウノ・メチレー）９（ｌを加えた。この出発ヒドロ
キシアミノ化合物は溶液中に残った。沈殿した純粋なｄ
ｔ−ビンカミンを濾過し、ぞし−Ｃメタノールで洗Ｉｌ
？ｌした。 収量二　　ｄｔ−ビンカミン　０．１８１．４２％ジ融
点：　　２３４℃（クロロベンゼンリこの生成物のマス
７・ぐクトル及び工Ｒスペクトルはハンガリー特許明細
書第１６３１４３号によって製造したｄｔ−ビンカミン
のスーミクトルと同一であった。 このナトリウムメチレート含有のＦ液に、メタノール中
の硫酸の溶液（メタノール３７ｍ１及び濃硫酸１３ｍｌ
）１１ｍｌを加え、そしてこの溶液を１時間半加熱した
。この混液を次Ｖこ氷水に注ぎ、濃水酸化アンモニウム
水溶液でアルカリ性にし、そしてフクロ０メタンで数回
抽出した。合併した溶液を硫酸マグネグラム上で乾燥し
、そしてこのｐ液を蒸発させ、そしてこの残ｔＭをメタ
ノール２ｍｌから結晶化した。 収量：　　０．１３ｇ（３２％） この生成物は例８に記載のｄｔ−アポビンカミンと、全
ての物即及び化学的特徴において一致した。 参考例　９ 五灸フｆ 参考例８の方法に虻って操作した。ただし、ｄｔ−ビン
ノパンをい過した後に得たナトリウＪ・メチレートを含
む母液全酢１１りで中和し、この溶媒をＡ、空中で除去
し、そしてこの残置ケエタノール中の硫酸と共に１時間
加熱した。この混液を例１０に従って処理し、そしてエ
タノール〃・ら内結晶した後、ｄｔ−アポビンカミン酸
エチルエステル旧Ｏｇ（２３チ）を得た。融点二１２２
℃ 参考例】０ 例５に記載のように製造したｄｔ−１４−オＶノー１５
−ヒドロキシイミノ−３α、１Ｇ（Ｙ−Ｅ−ホモーエブ
ルナン２．０ｇ（５，９３ミリモル）全水浴上メタノー
ル中の硫酸（メタノール３７２ｍ１及びθ゛１驚硫酸ｔ
ａ液１３５ｍ１）６０ｒｎＪ中において２時間半加熱し
た。この反応混液葡氷水上に注ぎ、濃水酸化アンモニウ
ム水溶液全添加してアルカリ性にし、そしてツクｒｌ　
ロメタンで数回抽出した。この溶々］＾は硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して除き、この残渣を濾過し、ぞしてこの
ｐ液を除去して得られた残渣をメタノール５Ｍから結晶
化させた。 収量：　　ｄｔ−アポビンカミン１，２ｊ９（６ｔ）チ
）。 融点：　　１３３−１３５℃ 参考例１１ ｄ、／、　−７チピンカミンｎ支エチルエステル□　−
□□□□□□□□−−−□□−□→□−一□□−一□□
−□―　□−□□−−←−―参考例参考上５−Ｃ製造し
たｄＬ−−１４−オキノー１５−に１９０キシイミノ−
；３α１１６α−Ｅ−７１ス七−エプルナン２０ｇ（５
，９３ミリモル）を水浴−１−無水エタノール３７ｍ１
と濃硫酸１３ｍ／との混液中において、３時間加熱した
。次にこの混液を氷水に注ぎ、そして２．＋１５水酸化
アンモニウム水溶液でアルカリ性（Ｐ’ｌ−９）にし、
そしてこのアルカリｆｌ：　Ｍ液をノクロロメタンで３
回抽出した。合併しノと有機溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、い過１７、このｐ液を真空中で蒸発した。こ
の残渣ケエタノール５　ｍｌから結晶化した。 収量：　　ｄ　ｔ　−ｆ　ｙｊ？ビンカミン酸ニーｆ−
ル：ｒ−スｆ　ル１．３．ゾ（６２５％） 融点：　１２２℃ と）４１ｃす】　２ Ｓ考１＆ｌＪ５によってＪｉ１４造されたｄｔ−１４−
メギソー１５−ヒドロキシイミノ−３α、１７α−Ｅ−
ホモーエブルナン］　Ｏ（ｌＩＩＩ！ｉ／（０，２９ミ
リモル）ヲ水浴上、エタノール中の希硫酸（エタノール
３７ｒｎｉ及び濃硫１投溶液１．３ηｔｌ　）中で加熱
した。 この反応混液を１０分間加熱した後、試料：３　ｍｌを
氷水に注ぎ、Ｉ：Ｉの１ｎ水酸化ア／モニウム水溶液を
しφつくり添加することによつＣ？ＬのＰ＋＋を８に調
節し、そしてこのアルカリ件溶液をツクｏｒｉメタン−
Ｃ抽出し７た。この乾燥したジクロロメタンｆδｆｉ１
．　’に層り）７−７１−グラフィー（ＫＧ−”　Ｆ２
５４＋３６６１ベン−Ｖンとメタノールとの１４．３の
混液）にかＣフた。、（出発ｄｔ−、＋４−オキソー１
５−ヒドロキシ・ｆミノ−３α、１７α−Ｅ−ホモーエ
プルナンの１え１　ｊｆｅ４、はｄｔ−１，４−メトキ
シ−カルボごルー１４−ヒドロキシ−１ミノ−３α、１
７α−エグルナンのＲｆｌ直より高か９だ。溶出ｅよエ
ーテル中のジクロロメタンで行った。）吸着剤から溶出
した後、ｄ／＝−１４−メトキシ−カルボニル−１４−
ヒドロキシアミノ−３α、１６α−エブルナン１０ｍ７
（融点１７９℃）及び未変化のｄｔ　−１４−、ｄキソ
−１，５−ヒドロギ／イミノ−３α、１７α−Ｅ−ポモ
ーエブルナン（融点２５８℃）　３　ｏ　ｍｙが単離で
きた。 この反応混液の半分を６時間加熱した。慣用の方法でこ
の混液を処理し／ｊ後、ｄｔ−アポビンカミン２５ｒ％
’（５（Ｊヂ〕を得た。 ｂ’Ｎｌ！　点　二　　　１３３１３５　　℃ンヒ虻−
巧例　１３ ５０％水素化す］・リウム１１■濁ＷＥ　１．８　ｇの
存在下、無水トルエン４５Ｑｎ／ｉ中において、絶えず
攪拌しながら、（−）−１β−（：２′−メトキシカル
ボニル）−エチル−１−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２゜１２（１−ｙ！クタヒドローインドｏ［２，
３−ａｌ　−キノリジノ９．８ｇ（２８，８ミリモル）
を５時間加え、）シした。冷却後、この溶液全２．５％
硫酸水溶１１ｉ１２０ｍｔ宛３回振盪し、そしてこの水
性層全冷却下、１６′シ水酸化アンモニウム水帛液を添
加して−ｒトルリｌ：４ｇ　（＋・ｌｌ＝ｇ）にし、そ
しでこの溶液１［ノクロロメク／で数回抽出した。この
抽出数を硫］俊′７グネシウノ、で乾燥し、濾過し、そ
しでこの溶媒ωこの沖／Ｉｆ、からＪＣ窒除去し、そし
てとの残置をメタノールから結晶化させ／こ。 ノ１又　ｆ”（：　　　　　５．：コ　ｙ　（６０％　
）　、融点　：１．５２−１！５４℃（分角′７　）　
　　　〔（χＪＤ＝；＋　３２５°　（ＣＨ２Ｃｔ２　
、　　Ｃ−＝　　１．３　５　　）参考例Ｊ４ 無水トル：ｒ７１２ｍｌ及びｔａｒｔ−プヂルニトリル
４．８　ｍｌ中に（リー１４−オキツー：３α、１０α
−Ｅ−ホモーエプルナン２．　ｌ　Ｏ，９（６，８ミリ
モノリ全）゛Ｉ頃ｆ〜さぜ、−ぞ−してこの懸濁液に、
無水トノＬ−ｎン１２ｍ１中ｔ（二Ｗ静７’！’Ｊ　＝
Ｓせた）ｌリウムｔｅｒｔ−フ゛プレート１．！”１３
ｇ（］　３ｉ　ミリモル）を窒素ネず囲気下、絶えず攪
拌しながら添加した。この混液を室温で１時間攪拌し、
その後、水８０ｍノ中の塩化アン七ニウム４．２　、Ｆ
　ｆｃ加え、次いで１５分ＩＨＪ攪拌し／こ。 とのトルエン層を分離し、そしてこの水相をトルエンで
２回曲出した。合併したトルエン溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、い３１、へし、そしてこのｐ孜を真空中で
蒸発乾固した。この残ｉ１．９．９を得グＣが、これ全
メタノール８ｍｌに溶かし、そしてこの溶液の−１はメ
タノール中の塩「ｋを加えて５に調ｔｍＬ、／こ。沈殿
し７た塩酸塩を沖過し、そしてメタノールで洗浄した。 収計：　［Ａ藺止合物の塩酸塩Ｌ４０．＠（５５弼）を
得た。 融点：　　２５４−２５７℃（メタノール７））ら）Ｉ
Ｒスくりトル（ＫＢｒ　）：　ｌ　７３０　（Ｃｏ）、
　ｌ　６３５（ｍ−’（Ｃ＝Ｎ） この塩）ｌ！；ｕ４、Ｌｌ的化合物の塩酸塩から、これ
を５％炭酸ナトリウム水溶液に浴かし、そしてこの浴液
をジクロロメタンで抽出し、この抽出液を乾燥し、い過
し、そしてこのｌＩｊ液を蒸発乾固してっくった。目的
化合物による塩基は油状の残渣としでイ）られた。 〔αＪ　ｎ−＋６１°（ｃ　＝　ｉ　、　ｃＩＩ２ｃｚ
、、、　）参考例１５ （＋）−ア７］？ビンカミン酸エチルニスアル無水エタ
ノール５．５７１７１！及び濃硫ｆ’ｔｔ１．９５ｍＪ
の混液中において水浴」二で０．３０ｊｊ　（０，８ミ
ＩＪモル）の（−４−）　ｒ　１４−オキソ−１５−ヒ
ドロキシイミノ−３α、１７α−Ｅ−ホモーエグルナン
塩ｅ　ｋｆｆ、　ｆ４時間半加熱した。この溶液を次に
氷水」二に注ぎ、そしてこの混液を水冷下、濃水酸化ア
ンモニウム水溶液を添加してアルカリ性（ｐＨ＝９）に
し、そしてこのアルカリ性溶液をノクロロメタンで４回
抽出した。合併した有機層全硫酸マグネシウムで乾燥し
、この乾燥削を除去し、そしてこの溶液からこの溶媒を
真墾中で蒸発させた。残留した０、２６ｇの油状物質を
エタノール０．５ｍｌから結晶化させた０ 収ｈ（２°　目的化合物０．　＋　９　、！／　（６７
，６チ）融点：　　１４８−１５１℃（エタノールから
）ＩＲス被ツクトルＫＢｒ　）　：　ｌ　７４０　（Ｃ
Ｏ２Ｃ２ＴＩ５　）　。 １６４０ｃｒｎ　（Ｃ−Ｃ） 〔α〕０−→−１４７°（ＣＨＣＬ３．　Ｃ：　１．１
　）特許出願人 リヂター　ケアメ／　グ１ノエスゼテイノヤール　エル
、チー。 １時Ｗ［出願代理人 弁理士　　宵　木　　　朗 弁１７ｉｊ　（二　四舘和之 弁理士　　山　「１　昭　之 第１頁の続き ＠ｌ！　　間者　　イエノネ・ファルカスハンガリー国
ブダペストＸＸＩマ グヤール°ウツツア１１ ０発　明　者　アンドラス・ネメス ハンガリー国フタペストＩＩハン コシ・ウツツア１１ ０発　明　者　へドヴイヒ・ベルスカイハンガリー国ブ
ダペス１−ＸＩモ スコタリイ・ウツツア３７ ０発　明　者　力タリフ・ラクズナー ハンガ゛り一国ブダペストＶ力口 ルイ・エム・ウツツア７ 手続補正書（方式） ％式％ 昭和５）３４１　′＋がｆ許願　　第１２０１４９号２
、発明の名（７′１、 ヒドロキゾアミノーエブルナン誘導体およびその製法３
、補正をする者 小［′１との関係　　特許出願人 ４、代理人 （外　２　名） ５　補正命令の日付 昭和５８年１１月２９日（発送日） ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細剖の浄書、（内容に変更なし） ８、添附書類の目録 浄外明細書　　　　　　１通 ８８９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（財） Ｃ，、ｌｌ５ （式中、［エ　はＣ１−４アルギル基でＩ）る）で表わ
   さノ１．ン）ラセミ化または光学活性なヒ１゛「１キソ
   アミノーエプルナン１．θダ７体寸たｔユぞｉｔらの医
   べ（とじてｄ′「Ｗさ）Ｌ得る塩。 ２、一般式（Ｉｌｌ） で表わされるラセミ化もしＩＪ、光学活性な１４−オキ
   ノー１５−ヒドロキシイミノ−３α、１７α−Ｅ−ホモ
   ーエグルナンを一般式Ｒ’ＯＨ（式中、ＲｌＵ」、Ｃ４
   −４アルキル基である）で表わされるアルコールと、塩
   −一、のイｒ在ＦＫ反応へ１仏所望ならば、得られた一
   般式（ＩＶ） ２１１５ （式中、Ｉｌ’ｔｆＪ、上記定義の而りである）で表わ
   されるラセミ化もしくは光学活性なヒドロキゾアＳノー
   Ｌプルナン誘導体を医薬として許容され得る塩に゛転換
   するか、及び／または・ｒ（すられたラセミ化ヒドロギ
   シアミノーエグルナン誘導体を分割することをＩＵに徴
   とするｏｉｌ　ｉ！己一般式■）で表わされるラヒミ化
   もＬ　＜　＆Ｊ：　）ｕ学活性なヒドロキ／アミノーエ
   グルナン請２！！、　（＋廿たは医薬として許容さり、
   イ（するそ〕Ｌらの酸イ・Ｊ７ＪＩＩ塩の製法。