JPS5993084A - ３−非置換−３−セフエム誘導体，その製造法およびそれからなる抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 〔式中、Ｒ７は水素ｒ＝ｐ　＝ｒ・またはメトキシ基、
）で、は水素原子または水酸基を示す〕で表わされる新
規な３−非置換−３−セフェム誘尋体またはその非毒１
′１゛塩、その製造法、およびそれからなる抗菌剤に凹
するものである。 従来、グラｌ、陽性菌にλ゛１し有効な七フェム系化合
物は数多（知られているが、緑Ｍ！菌（ソニートモナス
・アエルギノーザ）に刻して十分有効なセフ。 ノ、系化合物は未だ開発されておらず、その開発が望ま
れている。 本発明は、その緑膿菌をはじめとするクラム陰性菌に有
効な化合物の提供をＩ」的とするものである。 本発明化合物は例えば次に示す方法により製造すること
ができる。 −１−記−・般式中のＲ４およびＲ２は前記の定義に同
じ。 八はカルボン酸保護基、Ｂはアミノ保護基を示ず。 Ａおよび＋３はセファロスポリン誘導体の合成あるいは
ペブヂ１′合成に一般１”Ｊ　＋（ｌ用いられる保護基
を使用することができる。例えは、Ａとしてジフェニル
メチル基、２．２．２−トリクロルエチル基。 Ｐ−−ニトロベンジル基、ピバロイルメキシメチル基。 フユナシル基、Ｂとして（４−メトキシフェニル）メチ
ルオキンカルポニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、（
４−ニトロフェニル）メチルオキシカルボニル基、クロ
ロアセチル基などがあげられる。 一般式［１１１の化合物と一般式〔■〕の化合物の反応
は通常のアミド化反応によって行なうことができる。例
えば、不活性溶媒中、　２−　工）キシ−１（２Ｈ）−
キノリンカルボン酸、クロル炭酸エチルなどの縮合剤の
右巴在下に反応を行なうことができる。 一般式（ＩＶ、Ｉの化合物から一般式［Ｖ）の化合物へ
の反応は特開昭４８−８５５９５号、特開昭４８−６２
７９１弓などの公知の方法を用いることができる。 一般式１１■］または一般式〔■〕の化合物からの保護
尤Ａ、Ｂの脱離は、それぞれ用いた保ＷＦｔ　Ｊ、ｔの
押力１に応じ、酸あるいは接触還元等の公知の方法によ
り行なうことができる。保護基Ａ、Ｂを同時に脱保勲基
できるよう保護基Ａ、Ｂを選択することが望ましい。例
えば、保護基Ａとしてジフェニルメヂルノ１（、保護基
ＢとしＣ（４−メトキシフェニル）メチルオキシカルボ
ニル基を選択すれば、トリフルＡ口酢酸を加えることに
より一度に両方の保護基を脱離することができる。 一般式１−Ｖｌ：ｌの化合物またはその塩と一般式〔■
〕の化合物またはその反応性誘導体との反応は通常のア
ミド化反応において用いられる方法を採用することがで
きる。すなわち、カルボン酸である一般式〔■〕の化合
物を用いる場合には１例えば。 Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルノＪルポジイミド、亜リン
酸１・ＩＪ　フルキルエステル、ポリリン酸エステル。 オキシ塩化リン、オキャリルクロライド、２−エトキシ
−１（２Ｈ）−キノリンカルボン酸、クロル炭酸エチル
などの縮合剤の存在下に反応を行なうことが望ましい。 また、一般式〔■１］の化合物の反応性誘導体を用いる
場合１反応性誘昇体としては。 酸塩化物、酸臭化物なとの酸ノ＼ロゲン化物、対称酸無
水物、混合酸無水物、活性エステル、活性酸アミドがあ
げられる。 」二記一般式［ＶＩ］の化合物またはその塩と一般式（
Ｖｒｌｌの化合物またはその反応性誘導体との反応は、
不活性溶媒中、シリル化剤の存在下または非存在下に一
５０℃〜５０℃の温度で行なうことができる。不活性溶
媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−
ジメヂルアセトアミド、ジメチルポルムアミド、ジオギ
づン、ジクロルメタン。 酢酸エチルあるいはこれらの混合溶媒があげられる。シ
リル化剤としては、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド、ヘキザメチルジシラザン。 Ｎ−トリメデルシリルア七ドアミドなどがあげられる。 本発明の一般式ＣＩ）の化合物の非毒性塩としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシラノ・塩。 アンモニウム塩、トリエチルアミン酸、ジンクロヘキン
ルアミン塩、プロ力イン塩などがあげられる。これらの
塩は、−・般式［Ｉ］の化合物より通常の造塩反応によ
り得ることができる。 本発明化合物は緑膿菌をはじめとするグラノ、陰性菌に
χ・ｔＬ、、　Ｔｊ効Ｃ１（）る。また、７β−（１）
−２−（６，７−ジヒトロギノクロモンー３−）Ｊルボ
・ｖナミド）−２−（４−ヒトｒ−１片ジフェニル）ア
セトアミド長−３−セファ−１、−４−カルボン酸およ
び７β−［１）−２−（６，７−ジヒドロキシクロモン
−３−カルボキリ゛ミド）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミ　ド］−７α−メトキシ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸においては、その急性毒性値口、Ｉ
）、。 （マウス、経１１）Ｊは４　ｇ７に、以上と毒性は低い
。 本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投−ケ：Ｊｆ
）は、一般的に２〜３００ｍｇ／ｋｇ／ＩＩ、好ましく
は１０〜１００ｍ（７／／ａｇ／［１である。本薬剤は
散剤、カプセル剤。 ♀゛、を剤、ソ

【１ツブ剤などのかたちて経目的に、あ
るい１コ注川剤、平削などのかたちで外杆１−１的に投
ｌ−ｊされる。 これらの製剤は、薬学的に許容されるキ量・ＩＪ　Ｙ−
を用い、常法により製造することができる。 次に実施例を示し９本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ ７β−しＤ−２−（６，７−ジヒ１−ロギシクロモンー
３−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド〕−３−セファ、ノ、−４−カルボン酸 ａ）　　７β−（１）−２−（４−メ１４シフェニ＃）
　メｆルオキシ力ルポニルアミノ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−セフェｌ、−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルニスデル７β−フェニルア十
トアミＦ　−３−七フＬ、ｚ、−４−カルボン酸ジフゴ
、ニルメチルニスデル２４２　ｍｇをジクロルメタン１
１３ｍｅに溶解した。溶液を一３５゛Ｃに冷却後、ピリ
ジン１．６０μ４ついで五塩化リン４］、６Ｎを加え、
２１！ｉ間撹拌した。溶液の温度を室温まで戻しで１０
分間１’＋’ｔ、拌した後、再び一３５’Ｃに冷却し。 メタノール１０ｍｇを加えた。同温度で１５分間、つい
で室温Ｆて８０分間撹拌した。反応液に水５０ｍ１を加
え、撹拌下に飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を滴下
して水層を中性にした。ついで酢酸エチル５０ｍ１を加
え、有機層を分取した。これを飽和食塩水１５ｍ１で２
回洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、゛ｌβ−アミノー３
−セフェｌ、−４−カルボン酸ジフェニルメずルエステ
ルを得り。 一１二記の７β−アミノ−３−セフェノ・−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルニスデルをテトラヒドロフラン３
ｍｌに溶解し、これにＩ）−２−（４−メトキシフェニ
ル）メトキシカルボニルアミノ−２−ツボ。 ニル酢酸１４０ｒｎｇ、　２−エトキシ−１（２１０−
キノリンカルボン酸１．０５ｍｇのテトラヒドロフラン
２ｍｌ溶液を加え、−夜撹拌した。反応液に酢酸エチル
２５ｍｅを加え、（・Ｎ塩酸１０ｍ／！（３回）１飽和
食塩水ＩＱｍｌ（１回）、飽和炭酸水素すトリウノ、水
溶？Ｉし１０＋１１７’（５回）。 飽和食塩水１（１ｍ／！　（２１ｒｊｌ）で順次洗浄し
、乾燥後。 溶媒を留去した。残渣にクロロポルム３ｍｌを加えて結
晶化し、溶媒を留去した。残渣にエチルエーテル１０ｍ
／！を加えて固化し、結晶を？ＴＳ取した。これをエチ
ルエーテルで洗浄後、乾燥してｌ−１曲物１７１ｍ、ｑ
を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ’、ヌジ・）−ル）：３３
３０、１７７０．１，７０５．１６６０．１，６３５．
１６０５．１５１０．１，３９５゜１．２４５．１，１
６５．１１ｌ１ ００Ｎスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：３．５７（
２１１，ｂｒ、ｓ）、　３．７４（３Ｈ，ｓ）、　４．
９７（２Ｈ，ｓ）。 ５．０１　　（ＬＩＴ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、　　　５
．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ５．８２　（ｌｉｌ、　ｄ、ｄ、　Ｊ＝５ｉ１ｚ、　８
ｌ−Ｉｚ）　、　　６．６〜６．８　（３１−Ｉ、　ｍ
）　。 ６．９２（’］、Ｈ，ｓ）、　　６．９２（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．１〜７．７　（１４，１１ｍ）　、　　７．７６　
（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ＝８１−１ｚ）　。 ９．１４　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９
．３９　（ＩＨ，、５）ｂ）　　７β−［’Ｉ）−２−
（６，７−ンヒｌ’ロキシクロモン−３−カルポキザミ
ド）　−２−（４−ヒドロ片ジフェニル）アセトアミド
〕−３−セフエノ、−４−カルボン酸 」１記ａ）で？ＩＩた化合物１００ｍ（７［７二７−ル
０．８ｍｅを加えで懸濁した。これに、水冷下、トリフ
ルオＩ」酢酸０．８＋・ｒｅを加え２時間同温度で撹拌
した。溶媒全留去し、残渣をエチルニーデルで洗い７β
−４１，）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ルニル）アセトアミド］−３−七フエ、ｚ、−４−カル
ボン酸トリフルオロ酢酸塩を得た。 」１記の７β−４３）−２−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕−３−セフエノ、−４−
ｈルボン酸トリフルオロ酢酸塩に酢酸エチル５ｍｌ！＋
　Ｎ、０−　　ビス（トリメチルシリル）ア±ドアミド
１００μ４を）Ｒｉえ、室温で３０分間撹拌した。これ
に、水冷下、６．７−シヒドロキシクロモンー３−ノＪ
ルボニルクロライト２８ｍＱを加え、同温度で１時間撹
拌した。室温に戻し酢酸エチル３０ｍｅ、メタノール３
ｍｅ、水１０＋ｎ１！を加えて分液し、　ｎ’＋酸エチ
ェチル層った。飽和食塩水】Ｏｍｌで２回洗い、乾燥後
、溶媒を留去した。残渣に１デルエーテルを加えて固化
し、結晶を１１取した。これをエチルエーテルで洗い乾
燥して］；１的物６１．５ｍｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ　ｌ、ヌ７ヨール）＝１７
６０、１６５０．１６００．１５０５ＮＭＲスペｔ））
　ル（６，ＤＭＳＯ−ｄ、）：３．５０　（２１１，ｂ
ｒ、ｓ）、　４．９８　（Ｎｌ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）
　。 ５．６〜５．９　（２Ｈ，ｍ　）、　６．４４　（ＩＩ
Ｉ、　ｂｒ、ｓ）　。 ６．７３　（２１１，ｄ、　Ｊ＝８．５１（ｚ）　、　
７．００　（ＩＨ，ｓ）　。 ７．２６　（２１４，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．
４３　ＣＩＨ，ｓ）　。 ８．８５（ＩＨ，ｓ）、　９．３６（１■Ｉ、ｄ、　　
Ｊ＝８）（ｚ）。 １０．２６　（ＩＨ，ｄ、　、Ｊ＝８１１ｙ、）実施例
２ ７β−［Ｊ）−２−（６，７−シヒドロキシクロモン＝
３−ノノルポキザミド）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド’）、−７α−メトキシ−３−セフｒ
−Ｊｔ−４−カル；ｊ；ン酸 ａ）　　７β−ＣＩ）−２−（４−メトキシフェニル）
メチル副キシカルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド〕−７α−７トキシー３−−−
セフエト−４〜カルボン酸シフ、ニルメチルエ　ス　チ
ル 実施例１のａ）で得た化合物１３６　ｍ、ｇをデトラヒ
ドロフラン４ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却下、リヂウ
ノ、メトキザイトーメタノール溶液（リチウムメトキザ
イド’１６ｍｇをメタノール１．ｍｌに溶解して調製）
４００μ４を加え、同温度で５分間扛を拌した。ついで
ｔ−フトキンクロライ１−−テトラヒ１−ロフラン溶１
’ｌｋ　（ｔ−ブトキシクロライド］００７＋／をテト
ラヒドロフラン０．９＋ｎｇに溶解して調製）２１２１
ｔｌＪを加え。 −７０Ｔｌ；て２０分間撹拌後、蟻酸１００７＋〆を加
え室温に戻した。反応液にＮｉ酸エチル２Ｑｍｉを加え
、飽和食１δ、Ｘ水５ｍ／！て４回洗った。溶液を乾燥
した後、溶媒４留去した。残渣をシリカゲルのカラｌ、
クロマトクラフィー（ｊ８媒：　２．５％アセトン／ク
ロロポル１１）で精製し、１−１約物２Ｊｍｇを得た。 １））７β−（■）−２−（６，７−ジヒト酊ギシクロ
モノ−３−）Ｊルポキノザミ　ド）−２−（４−−ヒド
ロ１ンフエニル）アセトアミ１り、１ｌ−７α−メトキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸 −［、記ａ）で得た化合物２１ｍｇを７−ソー　ル（１
，５ｍ／；に懸濁し、水冷下、トリフルオロ酢酸０．５
ｍｌを加え同温度で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残
ン−ｉをエチルエ−カルｌ　ｍｌで２回洗浄し、７β−
［■〕−２−アミノー２−　（４−ヒト゛ロキンフー丁
、ニル）アセトアミド〕−７α−７トキンー３−セフェ
ム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得た。 」−記７β−ＣＤ−２−アミノ−２−（４−ヒトｌ’？
＝１−ジフェニル）アセトアミド］　−７ｔＸ−メトキ
シ−３−セフェｊ、−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩に酢酸エチル５ｍｌ、Ｎ、Ｏ−ヒス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド５０μｌを加えて溶解した。この溶液
に、氷冷ｔ：゛、ａ、ｔ−ジヒドロキシクＬ了モンツク
−カルボニルクロンイド７ｍｇを加え、同７Ａλ度で１
時間撹拌した。反応液を５℃で一夜放ｉ？’？シた後。 室温に戻し、酢酸エチル］Ｑｍｌ、水５ｍ／’を加えて
分液した。有１幾層を分取し水５ｍｌで２回洗い、乾燥
した。溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルＪ　ｕ＋（
を加えて同化し、目的物１４ｒｒＬｇを得た。 赤タ１線吸収スペクトル（ｃｍ’、ヌジョール）：１７
６０、１６５０．１６００．１５１ＯＮＭＲスペクトル
（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：６．９５　（１１（、ｓ　）
　、　７．２８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　７
．３０　（ＩＨ，ｓ）。 ８．８３　（ＬＩＴ、　ｓ）、　９．３０　（１１（、
ｓ）、　１０．３０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）特許
出願人 ニーーＶイオ上式４そ１土 第１頁の続き ０発　明　者　斉藤勲 茨城県新治郡桜村下広岡６７０−６

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）−・ｎ′Ｚ式 １式中、Ｒ，Ｌｌ水素Ｊｊ；ミ子またにｔメ］・キシ基
   、　Ｒ，ｔＪ水素原子または水酸基を示すノで表わされ
   る３−Ｊ１置換−３−＋フ１．ノ・誘専体およびその非
   毒性塩＋２）−−一ノ１゛り式 （Ｒ１は水素原子また（Ｊメトキシ基、　Ｒ，は水素原
   子または水酸基を示丈〕で表わされる化合物またはでノ
   （わされる化合物またはその反応ｆｌ：誘導体を反応さ
   せることを１１１′徴とするへ一般式１式中、Ｉり、お
   上びＲ７は前記の定義に同じ〕で表わされる化合物また
   はその非毒性塩の製造方法＋３）−一般式 （式中、■り、は水素原子またはメトキシ基、ｌり、は
   水素原子または水酸基を示すＪで表わされる化合物また
   はその非毒性塩からなる抗菌剤