DD208351A5 - Verfahren zur herstellung eines 7-(subst.-oder unsubst.-amiono)-3-(subst.-methyl)-delta hoch 3-cephem-4-carbonsaeure - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer 7-(subst.-oder unsubstituierten- Amino)-3-(subst-methyl)-Delta3-cephem-4-carbonsaeure der allgemeinen Formel mit d.im Erfindungsanspruch angegebenen Definition der Substituenten, die als brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener, neuer Cephalosporine verwendet werden koennen

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-(subst,- oder unsubst.-Ajnino)-3-subst.-methyl-A'³-cephea-4-carbonsäuren

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersteilung von Zwischenprodukten von Cephalosporinen.

Charakteristik der bekannten technischen Losung

Als nächstliegender Stand der Technik können die US-PSen 3 499 909, 3 573 296, 3 541 013 'und die DE-OSen 2 3 Oi 0.1.4, 22 53 2S7 und 23 37 105 genannt werden.

247292

4 - 2 -

Ziel der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer 7-(subst.- oder unsübst,-Amino)-subst.-methyl-Δ -cephem-A—carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben

COOR¹

-ι geschaffen, wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine

2 Carboxyl-Schutzgruppa steht; R eine substituierte ode unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe bedeu tet, welche an die Excmethylengruppe in 3-?osition des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; R° eine AminogruODe bedeutet oder eine

R⁷ Gruppe der Formel .C=C-I-IK- , in der R, R' und R

die gleich oder verschieden sein können, Vfasserstoffatome oder an der-Reaktion nicht teilnehmende, organische Reste bedeuten, oder eine Grutrae der Formel R¹⁰

C=N-, in der R und R' , die gleich .oder verschieden

sein können, Wasserstof!atome oder an der Reaktion nicht teilnehmende, organische Rest bedeuten; und wobei 3 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe steht. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cephalosporansäure der Formel

4 7 2 9 2

-ζ,

(II)

COOH

wobei R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben; R für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe steht; und Z für ^S oder ^. S —?> 0 steht,oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben umsetzt mit einem substituierten oder unsubstituierten Triazol oder Tetrazol in einem organi^v*"' sehen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung der Säure und anschließend, falls erwünscht, die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz überführt.

Darlegung: des Wesens der Erfindung

Es ist somit Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung einer 7-(subst,- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl-A^:>-cephem-4-carbonsäure der Formel (I) oder eines Salzes derselben zu schaffen, welche brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen darstellen, welche ein breites antibakterielles Spektrum 'vV aufweisen, gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit zeigen, gegenüber ß-Lactamase erzeugenden Bakterien stabil sind, eine geringe Toxizität aufweisen, bei oraler und parenteraler Verabreichung gleichermaßen gut resorbiert v/erden und bei menschlichen und tierischen Erkrankungen eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung zeigen.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben festgestellt, daß neue Verbindungen der Formel (III) und Salze derselben die oben erwähnten Eigenschaften aufweisen und

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einen ausgezeichneten therapeutischen Effekt haben (DDR-Patentanmeldung 233599/7).

cooir

1 2 wobei R , R und 3 die oben angegebenen Bedeutungen haben; Rr für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht;

4 R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet, die

gegebenenfalls geschützt oder substituiert sein kann; A eine Gruppe der Formel -CHp- oder eine Gruppe der Formel' - C - bedeutet, wobei ?? für ein Wasserstoffatom oder eine

OR⁵

Alky!gruppe steht und die Bindung λ~\ für syn-Isomere oder anti-Isomere oder deren "Gemische steht.

Die Verbindungen der Formel (I), die nach dem neuen Verfahren gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, sind äußerst brauchbare Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel (III) und deren Salze,

Die in dieser Beschreibung verwendeten, allgemeinen Bezeichnungen haben - falls nichts anderes ansegeben ist

die folgende Bedeutung,

Ausdruck

"Alkyl"

bedeutet

eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁_^ /,-Alky!gruppe , z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek«-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Eexyl, Keotyl, Octyl, Dodecyl und dergl.; der Ausdruck "Alkoxy" steht für -O-Älkyl mit einer Alky!gruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Niederalkyl" steht für eine garad-

47 29 2 3

kettige oder verzweigtkettige C,c-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-3utyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und dergl.; der Ausdruck "Niederalkoxy" steht für -O-Niederalkyl mit einer niederen Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Acyl" steht für C. .p"·^⁰^^» z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl. Furoyl, Thenoyl und dergl.; der Ausdruck "Acyloxy" steht für -O-Acyl mit einer Acy!gruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkylthio" steht für -S-Alkyl mit einer Alkylgruppe gemäß obiger Definition; der Ausdruck "Alkenyl" steht für C₂__1Q-Alkenyl, z.B. Vinyl, Allyl, . Isopropenyl, 2-Pentenyl, 3utenyl und dergl.; der Ausdruck "Alkinyl" steht für C₂_₁₀-Alkinyl, z.B. Äthinyl, 2-Propinyl und dergl.; der Ausdruck "Cycloalkyl" steht für C^_y-Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycioheptyi und dergl.; der Ausdruck "Cycloalkenyl" steht für Cr-^-Cycloalkenyl, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergl.; der Ausdruck "Aryl" steht für z.B. Phenyl, Naphthyl, Indan}/1 und dergl.; der Ausdruck "Aralkyl" steht für Ar-niederalkyl, z. 3. Benzyl, Phenäthyl, U-Methylbenzyl, Maphthy!methyl und dergl,; dar Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, ImidazoIyI, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyi, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl.. Tetrazo!- yl, Pyridyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl) , 3-(-— Pyrroünyl) , N-(Methylpiperidinyl), Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-3enzodioxoianyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazol]/!, 3enzothiazolyl, Kumarinyl und dergl.; und der Ausdruck ^:'Halogenatom" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. .

In den obigen-Formeln steht R' für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe.= Es eignen sich alle Carboxyl-Schutzgruppen, die herkömmiicherweise auf dein Gebiet der Penicilline und Cephalosporine angewendet werden. Diese umfassen esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytisch^ Reaktion, chemische Reaktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte, esterbildende Gruppen, die leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können, wie organische SiIy!gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Gruppen oder dergl...

Beispiele typischer Carboxyl-Schutzgruppen v/erden im folgenden aufgezählt:

(a) Alky!gruppen;

(b) Substituierte niedere Alky!gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus der folgenden'Gruppe von Substituenten ausgewählt ist: Halogen, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cycloalkyl, Aryl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxo-4-yl., 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl , Pyridyl, 4~ImidazoIyI, Phthalimide, Succinimide, Acetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine, Thiomorphoiino, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, TetrazoIyI, Pyridyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Kumarinyl, N-Niederalkylpiperazino, 2,5-Dimeth2/lpyrrolidino, 1,4,5,o-Tetrahydrcpyrimidinyl, 4-Methy!piperidino, 2,6-D_methylpiperidino, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl), N-(Methylpipe.ridinyl), 1,3-Benzodioxolanyl. Alkylamino, Dialky!amino, Acyloxy, Acylamino, Acylthio , Dialkylamino carbonyl, Alkoxy/"-

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carbonylamino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Alicyclusoxy, Heterocyclus-oxy,Alkoxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Aralkyloxycarbonyloxy, AIicyclus-oxycarbonyloxy, Heterocyclus-oxycarbonyloxy, Alkenyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Alicyclus-oxycarbonyl, Heterocyclus-oxycarbonyl, Alkylanilino und durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Alkylanilino;

(c) Cycloalky!gruppen, Niederalkyl-subst.-cycloaIky!gruppen oder [2,2-Di-(niederalkyl)-1,3-dioxolan-4-yl ] -methylgrupp en; (3 (d) Alkeny lgrupp en;

(e) Alkinylgruppen;

(f) Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten derselben ausgewählt ist aus den oben unter (b) angegebenen Substituenten; oder Arylgruppeη der folgenden Formel

wobei X für eine Gruppe der folgenden Formeln steht: -CK=CH-O-, -CH=CK-S, -CH₂CH₂S-, -CH=M-CH=M-, -CH=CH-CK= CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben wurden; oder der Formel

wobei Y für eine niedere Alkylengruppe- steht, wie -(CHp)-^- und -(CHp)^-, oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den in Abschnitt. (b) angegebenen Substituenten;

(g) Aralky!gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind;

(h) heterocyclische Gruppen, welche substituiert sein können, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten, die in Abschnitt (b) angegeben sind;

(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; alicyclische Tetrahydronaphthy!gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei es sich bei dem Substituenten um Halogen oder Methyl handelt; Trityl, Cholesteryl oder Bicyclo[4.4.0Jdecyl;

(j) alicyclische Phthalidyliden-niederalky!gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Kalogen oder Niederalkoxy *

Bei den oben aufgeführten Carboxyl-Schutzgruppen handelt es sich um typische Beispiele. Andere Schutzgruppen können -ausgewählt werden aus den Schutzgruppen, weiche genannt sind in den US-?Sen 3 499 909, 3 573 296 und 3 641 013 sowie den DS-OSen 2 301 014, 2 253 287 'und 2 337 105.

Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen sind diejenigen bevorzugt, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können, wie 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-y!-Gruppen, Acyloxyalky!gruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidy1-gruppen, Indany!gruppen, Pheny!gruppen, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-niederalkvlgruOOen oder Gruppen der Formeln

O / 7 9 G O ο

£ H i L· Z) 4L Q- - 9 -

-CH(CH₀) OR¹³, -CHOCOOR¹³ und -CH(CH₀) t 2^ym , , 2 _

R¹⁴ R¹⁴ R¹⁵

1 3

wobei R eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R ' für ein Wasserstoffatom oder eine AlkylgrupDe

15

steht; und wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder

13 13 -(CHp) -COOR , wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und wobei η für 0, 1 oder 2 steht; und m für 0, 1 oder 2 steht.

Die oben erwähnten, bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen umfassen insbesondere 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-Gruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-äthyl-2-0X0-1,3-dioxol-4-yl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl und dergl.; Acyloxyalky!gruppen, wie Acetöxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxytaethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyäthyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyäthyl, 1-Pivaloyloxy-npropyl und dergl.; Acylthioalkyigruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlor-—, benzoylthiomethyl, 1-Acetylthioäthyi, 1-Pivaloylthio- ~~^J äthyl, 1-Benzoylthioäthyl, 1 -(p-Chlorbenzoylthio)-äthyl und dergl.; Alkoxymethy!gruppen, wie Methoxymethyl, äthoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyi, Butyloxymethyl. oder dergl.; Aikoxycarbonyloic^ethy!gruppen, wie Methoxycarbon\^rloxyrnethyl, Äthoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyl oxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-3utyloxycarbcn3/loxyinethyl, tert. -Butyloxycar ccnyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyäthyl, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl, 1-Propoxycarbonyloxyäthyl, 1-Iscpropox3/^rcarbonylox3räthyl, 1 -Butyioxycarbonyloxyäthyl und dergl.; Alkox3/carbonyl-r alkylgruppen, wie Hethoxycarbony!methyl, Äthoxycarbonyl-. methyl und dergl.; Phthalidylgruppen; Indany!gruppen;

Phenylgrv/Dpen: und Phthnlidyli*i^:»n slkyl^runpen, wie ~2-(Phthalidyliden)-äthyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-äthyl, 2-(β-Chlorphthalidyliden)-äthyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-äthyl und dergl..

R bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazoly!gruppe, die an die Sxoruethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist. Die Triazolyl- oder die TetrazoIy!gruppe umfaßt 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl und 1,2,3,4-Tetrazolyl, Es kommen alle Isomere der Triazolyl- und TetrazoIy!gruppen in Frage. Sie können mit jedem Stickstoffatom in ihrem Ring mit der 3-Sxomethylengruppe verbunden sein. Spezielle Beispiele sind 1-(1,2,3-Triazolyl)-, 2-(i,2,3-Triazolyl), 1-(1,2,4-Triazolyl), 2-(1,2,4-TrIaZoIyI), 4-(I,2,4-Triazolyl), 1-( 1,2,3,4-Tetrazolyl) und 2-(i,2,3,4-Tetrazolyl).

Femer können die TriazolylgrupOen und die Tetrazolyl-

2 gruppen, welche für R stehen, gegebenenfalls substituiert sein durch mindestens einen Substituenten, wie Halogen, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Hydroxyl, Oxo, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, Alky!amino, Dialky!amino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acylalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, 'Aminoalkyl,. N-Alky!aminoalkyl, N, N-Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxy alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbony!alkyl, Aralkoxycarbonylalkyl, Sulfoalkyl, SuIfο, SuIfamoylalkyl, Sulfamoyl, Carbamoylalkyl, Carbamoylalkenyl, M-Hydrox^/carbamoylalkyl und dergl.. Unter diesen Substituenten können Hydroxyl·-, Amino- und Carboxylgruppen geschützt sein durch geeignete Schutzgruppen, welche auf dieses Gebiet üblich sind. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz

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von Hydroxylgruppen verwendet werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert,-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethy1-propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1 -Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 3-Chinolyloxycarbonyl, Acetyl, Trifluoracetyl und dergl., wie auch Benzyl, Trityl> Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergl

Als Schutzgruppen für die Aininogruppe kommen alle Gruppen in Frage, die üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, und zwar speziell leicht entfernbare Acyigruppen, wie Trichloräthoxycarborjyl, Tribromätnoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-3rombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, (Mono-, Di- oder Tri-)Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbcnyl, 3,4-Dimethoxybenzyl-„_v oxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Meth-'^w'ⁱ oxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, ?3/ridin-1 -oxid-2-ylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl,-1 ,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyi, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 3-ChinoIyloxycarbonyl und dergl,; sowie leicht entfernbare Gruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydrox3rbenzyliden, 2-Hydroxy-5-chloroenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Kydroxy-4-pyridylmethylen, 1 -l'^riethoxycarbonyl-2-propyliden, 1 -Äthoxycarbon3^ l-2-propyliden, 3-Athoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-3enzoyl-2-

propyliden, 1 ~[N--(2~Methoxyphenyl) -c.arbainoyl]-2-propyiiden, 1 -[N-(A-- Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, ^-Athoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden und dergl.; und andere Schutzgruppen für die Aminogruppe, wie Di- oder Tri-alkylsilyl und dergl.. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Gruppen in Frage, welche üblicherweise für den Schutz von Carboxylgruppen verwendet' werden, und zwar speziell Gruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, η-Butyl, Benzyl, Dipheny!methyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acety!methyl, ρ-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Trichloräthyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenyimethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-1-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-1-oxid-2-yl-aethyl, 3is-(pmethoxyphenyl)-methyl und dergl.; nichtmetallische Verbindungen, wie Titantetrachlorid; und Silylverbindungen, wie Dimethylchlorsilan, gemäß der JA-OS 7073/71 und der NL-OS 71 05259.

Als Salze der Verbindung der Formeln (I) und (II) kommen sowohl Salze der basischen Gruppe als auch Salze der sauren Gruppe in Frage, welche üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden; speziell geeignet sind Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder dergl.; Salze organischer Carbonsäuren, wie Oxalsäure. Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toiuol-2-sulfonsäu.-

—ώ 'Tn T ITlT "· h.— ςιιΐ ·?Λ»ιςΗι;τια IVJoc;-' Λ—.τ~\ anq'il -n^q-j'^a (P- L· £> —

247292 3

Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1 ,3-disulf onsäure, Toluol-3,5-ciisulfonsäure, Naphthalin- 1 ,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulionsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-1 ,3,5-trisulfonsäure , Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure und dergl.; mit diesen Säuren werden Salze der basischen Gruppe erhalten. Ferner kommen in Frage Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium oder dergl.; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoff haltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-3enzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, M,N-Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, M-Methylmorpholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin und dergl,. Dabei handelt es sich um Salze der sauren Gruppe.

R° bedeutet eine Aminogruppe, eine Gruppe der Formel

\. 7 S Q

/C=C-NH- , in der R , R und R , welche gleich oder

R³ R9

verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste stehen;

..R¹⁰

\ 10

oder eine Grumoe der Formel ^- C=N-, in der R und

R¹¹

R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende orga-

12 nische Reste stehen; und R bedeutet eine substituierte oder unsu'ostituierte Acyloxy- oder Caroamoyloxygruppe.

Bei den Verbindungen der Forsein (1) und (II) und deren Salzen kann R für eine Aminogruppe stehen oder für eine C-ruDoe der Formel

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- Ak -

C=C-M- oder eine Grupr>e der Formel ^C=N-. Die ' 7 11

Gruppe der Formel ^ C=C-MH- umschließt auch das Iso-

^r8 r9 E⁷

mere derselben, nämlich die Gruppe der Formel ^ CH-C=M-

^8

Als organische Reste R , R , R , R¹ und R ' in den oben erwähnten Formeln, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, kommen substituierte oder unsubstituierte,aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische, heterocyclische und Acylreste in Betracht. Von diesen seien insbesondere die folgenden Gruppen speziell erwähnt:

(1) Aliphatische Reste: z.B. Alkylgruppen und Alkeny !gruppen; -^ "^Λ

(2) alicyclische Reste: z. 3, CycIoaIky!gruppen und CycIoalkeny!gruppen; -

(3) aromatische Reste:. z.B. Ary!gruppen;

(4) araliphatische Reste: z.B. Aralky!gruppen;

(5) heterocyclische Reste: z.B. heterocyclische Gruppen;

(6) Acy!gruppen: Acylgruppen, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, z,3. von' aliphatischen Carbonsäuren; alicyclischen Carbonsäuren; alicycloaliphatischen Carbonsäuren; aromatisch substituierten, aliphatischen Carbonsäuren; aromato-oxyaliphatischen Carbonsäuren; aromato-thioaliphatischen Carbonsäuren; heterocyclisch substituierten, aliphatischen Carbonsäuren; heterocyclisch-oxyaliphatischen Carbonsäuren; oder heterocyclisch-thioaiiphatischen Carbonsäuren; organischen Carbonsäuren, in denen ein aromatischer Rest, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe mit der Carboxylgruppe über ein Sauerstoffatom, ein

47 29 2 .3

Stickstoffatom oder ein Schwefelatom verbunden ist; aromatischen Carbonsäuren; heterocyclischen Carbonsäuren; oder dergl,.

Als aliphatische Carbonsäuren kommen in Betracht: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure und dergl.; als alicyclische Carbonsäuren kommen Cyclohexansäure und dergl. in Frage; und als alicycloaliphatische Carbonsäuren kommen Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanproρionsäure, Cyclohexadienessigsäure und dergl. in Betracht.

Als aromatischer Rest in den oben erwähnten organischen Carbonsäuren kommt .eine der Ary!gruppen in Frage, welche vorstehend beispielhaft erwähnt wurde; und als heterocyclischer Ring kommt einer derjenigen in Frage, welcher vorstehend beispielhaft erwähnt wurde.

Ferner können die einzelnen Gruppen, welche für die organischen Carbonsäuren erwähnt wurden, zusätzlich substituiert sein mit einem der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Acyl-Nitro, Amino, geschütztes Amino, Carboxyl, geschütztes Carboxyl oder dergl..

Als Schutzgruppe für die Aminegruppe, die Hydroxylgruppe oder die Carboxylgruppe kommen die in Verbindung mit R~ erwähnten Schutzgruppen in Frage.

Die- Derivate der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (II) umfassen beispielsweise folgende:

L Ό £ J - 16 -

(a) Ester: Ester-, die üblicherweise auf dem Gebieder Penicilline und Cephalosporine verwendet werden, Lind zwar insbesondere die mit Bezug auf R erahnten Ester.

(b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Dimethy!hydroxylamin, Diäthy!hydroxylamin, 1-Hydroxypiperidin, Oxim und dergl..

(c) Amide: Säureamide, N-subst.-Säureamide und N,N-disubst.-Säureamide sind alle mitumfaßt. Besonders erwähnt seien N-Alkylsäureamide, wie M-Metirylsaureamid, N-Äthylsäureamid und dergl.; M-Arylsäureamide, wie M-Phenylsäureamid und dergl.; Ν,Ν-Dialkylsäureamide, wie N,N-Dimethylsäureamid, Μ,Ν-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-M-methylsäureamid und dergl.; und Säureamide mit Imidazo!, 4-subst.-Imidazol, Triazolopyridon und dergl..

12

Als Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen für R kommen speziell Alkanoyloxygruppen in Frage, wie Acetoxy, Proprionyloxy, Butyryloxy und dergl.; Alkenoyloxygruppen, wie Acryloyloxy und dergl.; Aroyloxygruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoxyloxy-und dergl.; sowie Carbamoyloxygruppen. Sie können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z.B. durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, SuIfamoyl, Carbamoyl, Carboalkoxycarbamoyl, Aroylcarbamoyi, Carboalkoxysulfamoyl, Aryl, Carbamoyloxy und dergl..

1 7

Bei den oben erwähnten Substituenten für R ~ können die

Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen geschützt sein

σ^v

herkömmliche SchutzgrutDOen. Als Schutzgrutroen können die

2 in bezug aux H. für Hydrox]/!-, Amino- und Carboxylgruppen

genannten verwendet werden.

Die Erfindung deckt ^er^er al '< e i sore^er de^ Zv/^scbe^- produkte ab, z.B. optische Isomere oder dergl.. Farner deckt die Erfindung auch alle Mischungen und alle Kristallforme^ urd Hvdrate dieser V^^^bindun^s¹^ ab.

47292 3

im folgenden soll das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz näher erläutert v/erden.

Die in 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten Amino-3-subst.-methyl-A-⁾-cephem-4-carbonsäuren der Formel (1) oder ein Salz derselben können durch eine Umwandlungsreaktion in 3-Position hergestellt werden durch Umsetzung der Cephalosporansäure der Formel (II) oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben mit einem Triazol oder Tetrazol, welche an W>' _ den Kohlenstoffatomen im Ring Substituenten tragen können, in Gegenwart einer Säure oder eine Säurekomplexverbindung in einem organischen Lösungsmittel, worauf, falls erwünscht, nachfolgend die Schutzgruppe entfernt v/erden kann oder die Carboxylgruppe geschützt werden kann oder die Carboxylgruppe in ein Salz umgewandelt v/erden kann. Ferner kann erforderlichenfalls der Substituent der 7-Aminogruppe nach einem herkömmlichen. Verfahren entfernt v/erden, wobei die in 7-Position unsubstituierte Aminoverbindung erhalten wird.

Bei diesem Herstellungsverfahren kann-die Verbindung der Formel (II) oder ihr Derivat an der Carboxylgruppe oder ihr Salz umgesetzt v/erden mit einer Triazol- oder Tetrazo!verbindung, welche an den Kohlenstoffatomen im Ring Substituenten tragen können. Dabei wird eine Verbindung der Formel (I) oder deren- Salz erhalten, bei der

R- für die entsprechende, substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe steht.

In allen diesen Fällen wird die Umsetzung auf industriell einfache Weise durchgeführt, und man erhält stets ein Produkt hoher Reinheit in hoher Ausbeute.

Als Triazol·"oder" Tetrazol, welches an den R.ingkohlenstoffatomen substituiert sein kann, kommt ein Triazol oder ein Tetrazol in Betracht, welches der substituierten oder unsubstituierten Triazolyl- oder Tetrazolyi-

p gruppe für R entspricht, nämlich ein Triazol oder

2 2 Tetrazol der Formel R H, wobei R. für die substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe

ρ steht, welche bei der allgemeinen Erläuterung von R~ er

wähnt wurde.

Bei diesen Triazolen und Tetrazoles, existieren die folgenden Tautomeren. Bei der Reaktion kann jedes dieser Isomeren und jedes Gemisch derselben eingesetzt v/erden.

N N

N=K

. R

OCJ. OuCJ-j-'w Iv. -L. U4 v- —.ii. ι f _. O O ™ — υ 'ju_._. el uwüi w ⁱ^.v— _, — ._-_.->_· _- '-__^—

ter R' erwähnten Suostituenten, und die beiden Reste R können gleich oder verschieden sein.

2Λ7 29 2 3

Die Triazole und Tetrazole, welche gegebenenfalls an den Ringkohlenstoffatomen Substituenten tragen, können erforderlichenfalls in Form eines Salzes mit einer Base oder eines Salzes mit einer Säure bei der Reaktion eingesetzt werden. Als Basensalz oder als Säurensalz kommen die gleichen Salzformen in Betracht wie die Salze, die im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formeln (I) und (II) erwähnt wurden. Das Salz der Verbindung der Formel (11) kann zuvor isoliert werden und danach ersi eingesetzt werden oder in situ bereitet werden.

Als Säure oder als Säurekomplexverbindung kann bei der obigen Reaktion eine Protonensäure verwendet werden oder eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung, der Lewissäure. Als Protonensäure kommen z.B. in Frage: Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Super-Säuren. Der Ausdruck "Super-Säuren" bezeichnet Säuren, die stärker sind als lOO^ige Schwefelsäure. Zu diesen Super-Säuren gehören, einige Vertreter der Klasse der Schwefelsäuren und der Sulfonsäuren. Speziell kann man Schwefelsäure verwenden oder Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure oder dergl. (als Schwefelsäuren); oder Alkyl-(mono- oder di-)-sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure. und dergl.; oder Aryl-(-mono-, di- oder tri-)-sulfonsäuren, wie ρ-Toluolsulfonsäure und dergl. (als Sulfonsäuren); oder Perchlorsäure, magische Säure (FSO^H-SbF,), FSCH-AsF.-, CF^SO-H-SbF-, HF-BF-, H~SO,.-SO-

D JJ J Dj j D~tj

und dergl. (als Super-Säuren). Als Lewissäure komrat ζ.3-Bortrifluorid in Betracht. Als Komplexverbindung einer Lewissäure kann man Komplexsalze von Bcrtrifluorid mit Dialkyläthem, wie Diäthyläther, Di-n-propylather, Di-nbutylather und dergl.; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Aminen, wie A'thylamin, n-Propylamin, n-3utylamin, Triäthanolamin und dergl.; Konroiexsalze von Bortrifluorid

2472

mit Carbonsäureestern, wie Äthylformiat, Äthylacetat und dergl.; Komplexsalze von Bortrifluorid mit aliphatischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergl.; Komplexsalze von Bortrifluorid mit Nitrilen, wie Acetonitril, Propionitril und dergl., erwähnen.

Als organisches Lösungsmittel können bei diesen Umsetzungen alle organischen Lösungsmittel eingesetzt werden, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Speziell kann man Nitroalkane verwenden, wie Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan und dergl.; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methyläthy!keton, Methylisobutylketon und dergl.; Äther. wie Diäthylather, Diisopropyläther', Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol-dimethyläther, Anisol und dergl.; Ester, wie Äthylxormiat, Diäthylcarbonat, Methylacetat, Äthylacetat, Äthylchloracetat, Butylacetat und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Butyronitril und dergl.: sowie Sulfolane, wie SuIfolan und dergl.. Diese- Lösungsmittel können ,jeweils einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Ferner können Komplexverbindungen zwischen diesen organischen Lösungsmitteln und Lewissäuren als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure beträgt'1 Mol oder mehr/Mol der Verbindung der Formel (II) oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Die Menge kann ,je nach den Bedingungen variiert werden. Es ist besonders bevorzugt, die Säure oder die Komplexverbindung der Säure in einer Mer>p"e von 2 bis 10 Mo" Ατο*ι der letzterer Verb^rdur- =: si"¹-zusetzen, ".'/enn man eins Komplexverbindung der Säure verwendet, so kann diese per se als Lösungsmittel verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen eingesetzt werden.

47292 3

Die Menge des Triazols oder Tetrazols als Reaktant der obigen Reaktion beträgt 1 Mol oder mehr/Mol der Verbindung der Formel (II) oder des Derivats der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben. Es ist insbesondere bevorzugt, eine Menge von 1,0 bis 5,0 Mol/Mol der letzteren Verbindung einzusetzen.

-¹O

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von bis SO⁰C durchgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden. -^ Falls im Reaktionssystem Wasser vorliegt, so besteht die ' Gefahr einer unerwünschten Nebenreaktion, z.B. einer Lactonisierung- der Ausgangsverbindung oder des Produkts oder einer Spaltung des ß-Lactamrings, Daher sollte das Reaktionssystem vorzugsweise wasserfrei gehalten werden. Zur Erfüllung -dieses'Erfordernisses kann man dem Reaktionssystem ein zweckentsprechenden Dehydrati si erdungsmittel zusetzen, z.B. eine Phosphorverbindung, wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder dergi.; oder ein organisches Steuerungsmittel, wie M,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetasid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsiian oder dergl.; oder ein organisches Säurechlorid, wie Acetylchlorid, p-Iolu-. olsulfonylchlorid oder dergl.; oder ein Säureanhydrid,. wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder dergl.; oder ein anorganisches Trocknungsmittel, wie • wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid oder dergl..

Falls als Ausgangsmaterial bei der obigen Reaktion ein Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der -Formel (II) eijp^esetzt wird, so kann man in. einigen ^a"!" ar<, ie nach der Behandlung nach der Reaktion, die entsprechende Verbindung der Formel (I) mit einer freien Carboxylgruppe-

in 4-Position des Cephemrings erhalten. Jedoch kann die entsprechende Verbindung der Formel (I) mit der freien Carboxylgruppe in 4-Position auch erhalten werden durch eine Gruppenentfernungsreaktion, die in üblicher Weise durchgeführt wird.'

Falls eine Verbindung der Formel (1), bei der R für ein Wasserstoffatom steht, nach dieser Reaktion erhalten wird, so kann diese in herkömmlicher Weise verestert oder in ein Salz umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel (I), bei der R für eine Estergruppe steht, erhalten wird, so kann diese einer Estergruppen- Entferungsreaktion in üblicher Weise unterworfen werden, w^robei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird, bei der R für ein Wasserstoff atom steht. Letztere Verbindung kann nachfolgend

in ein Salz oder gegebenenfalls in einen anderen Ester umgewandelt werden. Wenn eine Verbindung der Formel (l) hergestellt wird, bei der R für eine salzbildende Gruppe steht, so kann diese Verbindung einer Entsalzungsreaktion in üblicher Weise unterworfen v/erden, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht. Letztere Verbindung kann gegebenenfalls wieder in eine Verbindung umgewandelt werden, bei der R für eine Estergruppe steht.

Wenn das als Reaktant eingesetzte Triazcl oder Tetrazol am Ringkohlens.toffatom durch Hydroxyl, Amino oder Carboxyl substituiert ist, kann die angestrebte Verbindung erhalten werden, indem man zunächst diese Gruppen mit den vorerwähnten' Schutzgruppen schützt, und zwar vor Durchführung der Reaktion. Mach beendeter Umsetzung kann man die SchutzgruDOen entfernen, indem man eine herkömmliche Schutzn-Entfemungsreaktion durchführt.

47292 3

Wenn in der ob-.gen Reaktion eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wvrd, bei der B für ein Wasserstoffatom steht, so kann diese in eine Verbindung der Formel (i) umgewandelt werden, bei der B für eine niedere Alkoxygruppe steht, und zwar durch Niederalkoxylierung der 7cc-Position der Verbindung der Formel (I) in bekannter Weise [Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Band 35, 568-574 (1977)].

Unter den nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen findet sich eine 7-(subst.- oder unsubst.- \&) ' Amino)-3-subst.-methyl-A^-cephem-4-carbonsäure der Formel (IV) oder ein Salz derselben

(IV)

1 6 wobei R , R und 3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R" für eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl)-Gruppe steht,-die mit der Sxomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verknüpft ist. Dabei handelt es sich um ein neues Zwischenprodukt von Cephalosporinen.

Ausführungsbeispiele

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

(1) in 13 si SuIfolan werden 2,72 g 7-ACA suspendier- und

ι O

,0 g

14,2 g Bortrifluorid-Diäthyläther-Koaplex und thyl-1,2,3,4-tetrazol v/erden zu der erhaltenen Suspension gegeben, worauf das gebildete Gemisch während' 17 Stunden

-Zk-

bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in 15 ml Siswasser gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 28 Gew.-% wäßrigem Ammoniak unter Eiskühlung auf 3,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Wasser 'and 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g eines Gemisches von -7-AmInO-3-^2- (5-methyI-1 , 2 , 3, 4-tetrazolyl) me thy !L/- Δ cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-3~ O\~ (5-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)methyl·/- ά -cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen.

(2) In 18 ml Methanol werden 1,76 g der Kristalle der Stufe (1) suspendiert und 1,13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden zur Suspension gegeben, wobei eine Lösung erhalten wird . Sodann gibt man 4,5 g Dipheny!diazomethan langsam hinzu. Die erhaltene Mischung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestiiliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 30 ml Xthyiacetat und 30ml Wasser aufgelöst und der pH der erhaltenen Lösung wird mit Natriumhydrogencarbcnat auf 8 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestiiliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silicagel C-200; Entwickler lösung, Benzol -,Äthy lace tat = 4:1 (Volumen)), Man erhält 0,79 g Diphenylmethyl-7-amino-3-Cl-(5-methy I-1 ,2,3,4-tetrazolyl)-methyl/- ^ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 157-ToO⁰C (Zers.) und 0,14 g Dichenylme thy 1-7-amino-3-/.1 - (5-methyl-1 , 2 , 3 , 4- te tr azo Iy 1) me thy Iy - Δ. -cep-vem-4-carbCxyiat ^i-1 einem Schmeizpur.kz von 92³C

[Zers.)

247292 3 .

Diphenylmethyl-T-amino-B-Γ V(5-methyi-1 /2,3, 4-tetrazo IyI) itiethyl7-^ -cephem-4-carboxylat.

O ppm ·

1.80 (2H₃ s, -NH₂), 2.15 (3H₃ S₃-CH₃), 3.30

(2H₃ s, C₂-K)₃ 4.70 (IH₅ d, J=5H2, Cg-H),

4.85 (IH₃ d₃.J=5Hz₃ C₇-H), 5.00, 5.33 (2H₃

ABc, J=l5Hz₃ ^S^ )₃ 6.90 (IH₃ s, -CK-O.

7.30 (10K₃ S₃V^) χ 2).

Diphenylsiethyl-7-ainino-3-/$ - (5-methyl-1 ,2,3, 4-tstrazolyl; methyL^ -cephem-4-carbcxvlat.

IR(KBr) cm"¹: ν_ς=0 1770, 1720 NIiH(CDCl₃) ppm

1.75 (2K, bs, -MH₂), 2.43 (3H, 3, -CH₃), 3.20 (2H₃ 3, C₂-H), 4.70 (IH, α, J=5H3, Cg-H)₃ 4.37 (IH, -I, J=5Hs, C₇-H)₃ 5.3Ο, =; 72 (?f? ü-a j=¹-"-r ^ ^i } 5 α? C"h

472

(3) In ein Lösungsmittelgemisch von 0,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Auflösung 0,462-g Diphenylmethyl-7-amino-3-/~2-{5-methyl-1 ,2,3, 4-tetrazoly 1)methyl/-/^ -cephem-4-carboxylat und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 10.ml Wasser und 10 ml Äthylacetat werden zum Rückstand gegeben.Der pH wird einer wäßrigen Lösung von 28 Gew.-% eingestellt und unter Eiskühlung auf 8 eingestellt Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird unter Eiskühlung mit 2N-SaIzsäure auf 3,5 eingestellt.Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,26 g 7-Amino-3-/f2- (5-methyl-1 ,2 , 3 , 4-tetrazoIyI)methyl/- Δ³- . cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 178^GC {Zers.)

IR(KBr) cm"-: v„__n 179O₃- iolO, 1530

NMR(CF₃COOD) ppm '

2.70 (3H, s, -CH₃), 3-73 (2H₃ s, C₂-H), 5.40 (2H, S₃ C₆-H, C₇-H)₃ 5.3O₃ 6.12 (2H, ABq₃ J=IoHz., 1 ) .

In der gleichen Weise erhält man aus 0,462 σ Diphenyimethyl-7-amino-3-,/~1 _(5-mechyl-1 ,2,3, 4-tetrazolyl)me-hyl^- " cephem-4-carboxyla- als Reaktionsprodukt 0,25 g 7-Amino-3- CS w(5-methyl-1 ,2,3, 4-tetrazolyl) -methyl/- ^ c säure mit einem Schmelzpunkt von 195°C (Zers.

47292

IH(KBr) cm"-: v_c=Q 1795, iol5, 1530

NMH(CF₃COOD) ppm

2.95 (3H₃ S₃ -CH₃), 3.9O (2H₃ bs, Cp-H)₄ 5.45 (2H₃ s, C₆-H₃ C₇-H)₃ 5.57, 5.92 (2H, ABq₃ J=IoHs₃

r*s Beispiel 2

In 19 ml Trifluoressigsäura werden 2,72 g 7-ACA aufgelöst und 7/1 g Bortrifluorid-diäthylatherkomplexe und 0,75 g 1 ,2,4-Triazol werden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 7 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 15 ml Wasser werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Der pH des gebildeten Gemisches wird unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Lösung von 2 8 Gew.-% Ammoniak auf 3,5 eingestellt.Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton gewaschen' und getrocknet. .Man erhält 2,5 g 7-Amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)methyl- Δ -icaphf

(Zers.).

Δ -icaphem-^carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 149°C

IR(KBr) cm"¹: ν^₌₀ 179O₃ ioiO, 1530 NMH(C? COOD) ppm - . .

4.00 (2H₃ bs, C₂-H)₃ 5.47 (4H₃ O₃, C₅-H₁

KS.70 (IH, 5, \ ..) .

— M (IH₃ S₃

Beispiel 3

Unter Einsa-cz der nachfolgenden Tetrazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2 durchgeführt, wobei Ergebnisse gemäß^ Tabelle 1 erhalten werden. Nachfolgend werden die Produkte der Tabelle 1 verestert. Danach werden sie wieder entestert, und zwar in gleicher Weise wie in den Beispielen 1-(2) und (3), wobei man die Ester-der Carbonsäuren gemäß Tabelle 2 erhält.

Tabelle 1

Aus ganorfi verbindung

7-Λ0Λ

.72

A*

η Μ

"Ν

Il

Ν

-Il

(β)

-Br

1.72

1.6

0.77

1.65

Reaktionsverbindung

BPo-Et₂O

(g)

Löeungsmittel tml)

Reaktionstemperat. (⁰C)

19

Zimmertemperatur

Sulfü-1 a n

13

CP COOIl 19

Reaktionszeit. (h)

Rohprodukt

Ausbeute Tg)

0.0

0.85

2.2*

H₂N. ^Q

CH₂H

COOH

.N - N

-CH₂COOCH₂CH

-N-

= N

= N

Br

Br

NJ CD

(V)

Tabelle 1 (Forts).

2. 7 2

-3C3

1.

3

7.1

CP3COOH 19 .

Zimmer- ternpe- rat.

7

2.

0*

*- n"

4

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Il

-NIl2

O.

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H

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Il

Il

1.

3

-N

= N

I)

-CH0CH3

1.

08

l'l .2

Sulfo-. lan 13

50

1:

1.

36*

/N -N

- N

.N=N > -< I

= Ν

X- fsj OH2CH3 Cf,2CH

-COOCH2CIl3

1.

'56

Il

U

Il

Il

2.

06*

- N

i "^-COOCH0CH3

Il

>

=^N

1 COOCH

2CH3

C)

Tabelle 1 (Forts.)

-NHCOCIl

1.1t

CP-COOH 19

Ziminerteinp.

1.0

N=N

NHCOCH

.Bemerkungen

Diese werden erhalten in Form eines Gemisches der 1-substituierten und 2-substituierten Produkte. Diese Rohprodukte werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(2) behandelt und umgesetzt, um die Ester der 1^substituierten und 2-aubstituierten Produkte zu isolieren. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind in Tabelle 2 ausammengestellt.

472

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Beispiel 4

Unter Verwendung der nachstehenden Triazole werden die Reaktionen und Behandlungen in gleicher Weise durchgeführt wie in Beispiel 1-(1) oder Beispiel 2 unter Gewinnung vor. Verbindungen der Tabelle 3. Di.e Carbonsäuren werde: gemäß Beispiel 1-(2) verestert, wobei die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten werden. .2,72 g 7-ACA werden als Ausgangsmaterial eingesetzt.

(Bemerkung: Die Position der Bindung des 1,2,4-Triazolyls ist nicht spezifiziert'. Das 1 ,2,4-Triazol war über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verknüpft, es wurde jedoch nicht sichergestellt, .welches der Stickstoffatome der 1,2,4-Triazolylgruppe mit der Sxomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verknüpft war. Darüber hinaus ist die Position des Substituenten · an der 1 ,2,4-Triazolylgruppe dadurch spezifiziert, dai3 die Position des -Substituenten in dem verwendeten Ausgangsmaterial angegeben ist. Das gleiche gilt...in dieser Beschreibung, wenn nicht sichergestellt wurde, welches .der Stickstoffatome im 1 ,2,4-Triazol mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verknüpft ist. Beispielsweise wird unter Gesichtspunkten der Nomenklatur die Verbindung, bei der 3-Methyl-i,2,4-triazol, 3-Methylthio-1,2,4-triazol, 3-Acetamiao-1,2,4-triazol, 3-Chlor-1 ,2,4-triazol, 3-äthoxycarbonyl-i,2,4-triazol oder dergl. mit der Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings verknüpft ist, folgendermaßen bezeichnet: " -3-[(3-methyl-1,2,4-triazolyl)-me-

47292 3

methyl]- —--", " -3-[(3-acetamido-i,2,4-triazolyl)-

methyl]- ", " 3-[(3-chlor-1,2,4-triazolyI)-

inethyl]- " bzw, " -3-[(3-athoxycarbonyl-1,2,4-

triazoIyI)-methyl]- ". Bei 1,2,3-Triazolyl-subst.-

Verbindungen wird das gleiche Verfahren der Nomenklatur verwendet, wie im Falle der oben erwähnten 1,2,4-Triazolyl-subst.-Verbindungen.)

Tabelle 3

H₂N

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Ausgangs verbindung	VerbindungS)	Schmelz punkt	IR(KBr) -1	NMR(	CP^COOD .	-CH3),	ppm	(211, s,	Nv N
(g)	R2	(0C)			* CPoCOODI-D2O	(211, s, 2H, ABq		C6-H, C7-H), , J=l6Hz,	(211, s,
				** 2.60	(3H, s,	9.^5 (	3.93	IH, s,	211,
3-Methy 1- 1,2Jl- triciüo.l	N — N ^ Ν \ \	195 (Zers.j	1790, 1610, 1530	C2-H 5.10	), 5.30 , 5.75 (	C2-H),		5 J»0
0.91	\ 3 2.39					5JI7, 3I		5.80 (
				* 3.75	(2H, s,		CH2- H)
3-Chlov - 1,2Jl-	N — - N N 'Λ \	191 (Zars.)	1790, 1610, 1530	C6-U ABq,	, C7-H), J>l6llz,
1 .1Ί	Cl 1.25			8.50	(IH, s,

Tabelle 3 (Farts.)

3-Acetaiii.ldo- 1.2,Ί- triazol 2.52	N-N -*S\ NIlCOCH3 2.6	150-155 (Zers.)	1795, 1680, 1610, 151IO	* 2.i|3 (3H, s, -CH3), 3.19 (2H1 S1 C2-H), 5.35 (2H, 3, C6-H, C7-H), 5.30-5.95 (2H, m, S^) ), M PH 9.^5 (IH, S1 'V-H) U2if N
3-Ethoxy- carbonyl- 1,2,1- ti· la/.o.L 1.55	N N i-(T) /"* l"\ v"\ /*"» Γ /-χ » I V,y LJ LJ Vj I 1 ,-. L-* 1 I n 2.3	176 (Zars.)	1795, 1720, 1610, 1530	** 1.50 (3H, t, -CH2CH3), 3.72 (2H1 bs, C2-H)1 Ί.65 (2H1 q, -CH2CH3), 5.35 (2H, s, C6-H, C7-H), 5.95 (2H1 bs, S^L^ ), 8.65 (IH1 s,
3-Methy.l- thlo-1,2,"- 1.3	—(-β I SCH3	ΊΤ7 (Zers.)	1770, 1605, 1530	* 2.75 (3H, s, -3CH3), lj.OO (2H1 S1 C2-II), 5.'!O (2H, s, C6-H1 C7-H)1 5.23, 5.85 (2H1 ABq, J=IOHz1 S.^l ), 9.55 (IH1 a, V-H) j?— CH2- N

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Tabelle 4

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COOH COOCH-K O) ).

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61-6^r> (Zers.)

IR(KDi*)

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1775,

1720 NMR(CDCl₃) ppm

2.00 (211, 3, -NH₂), 3 -¹13 (211, a, C₂-H), Ί.7Ο (IH, d, J=5Hz, ^C6-^H)> ^]|·⁸⁰ <^1H» ^d> J⁼5Wz, C₇-II), 5.00

), 6.95 (IH, 3, -ClK), 7.3O (10H,

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a,-(O>x 2), 7.05 (IH, s, V-H, 0.07 (111, S₁

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TABEf-LE 4 (Forts.)

N. N

1.90 (2H, bs, -NH₂), 2.50 (3H, s, -SCII₃), 3JlO (2H₁ s, C₂-H), 'Ί.65 (IH, d, J=5Hz, C₅-H), J1.8O (IH, d, J-5HZ, C₇-II), Ί.85 (2H₁ s, ), 6.95 (IH, s, ^CH-), 7.27 (1011, s,

Ns

N^:

-y- Cl I₀-

O) x 2), 7-90 (IH, s,

Bemerkung:

Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von 4-Carhoxy-i ,2 ,3-triazol als Auagsngsmaterial nach dem Verfahren des Beispiels 1-(1) und (2)

24729

Beispiel 5

Die Umsetzung des Beispiels wird unter den Bedingungen der Tabelle 5 durchgeführt, wobei man die in Tabelle 5 angegebenen Ergebnisse erhält.

Tabelle 5

Ausgangsmate- rial	5-Methy1- tetrazol (g)	.Reaktiönsbedingungen	Rßaktionslösunga- mittel (ml)	Rsakt- ternp. 4 ("C)'	Reakti zeit (h)/	Roh produkt Iß)	Veresterung des Roh produkts*
7-ACA Cg)	1.0	Säure oder Säurekamplett-	Sulfolan 13	50	H	1.9 Ä3	Ester von (a)*l (g)
2.72	Il	BP-Et2O 7.1	Ethyl acetat 27	Room temp .	20 '	2.1 *3	Ester von . ( b) * 2 (g)
It	Il O.92	BF--Et2O 14.2 '	Nitrotnethan. 2 7	Il	20	1.5 *3	0.3/0.7
Il Il	1.0	BP^-Et2O 1Ί . 2	Trlfluor-essig säure 19	Il	7	1.5 * 3	0.95/0.15
Il		BP-Et0O 7.1	Essigsäure 27	60	i|	0. H * 3	O.63/O.I
Konz. H2^°l| 2 . 5					O.7I/O.O5
	0.1/0.03

Ul (V)

	1.26	3.39	Tabelle 5 (	Forts.	J	16	1.'Ml * ' '	-
2.72	2.52	BF3 6.78	Ethyl chlor acetat 15	Zim mer- · tr-mnp.	16	1.28 *l\	-
Il		Ethyl chlor acetat 3ü	Il

Bemerkung: * 1 (a) : 7-^Amino-3-/2- (5-methy 1-1 , 2,3, 4-tetrazolyl)methyl/- Δ -cephem-4-carbon- '

säure vjj

* 2 (b): 7-Amino-3~/1-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methyl/- Δ -cephem-4-carbon- ·

säure

* 3 Das Rohprodukt ist ein Gemisch von (a) und (b)

* 4 Das Rohprodukt besteht nur aus (a)

* 5 Das Rohprodukt wird der Umsetzung des Beispiels 1-(2) unterworfen, wobei der

Benzhydrylester von (a) sowie (b) erhalten wird.

Beispiel β

Die Umsetzung des Beispiels 2 wird unter den Bedingungen der Tabelle 6 durchgeführt, wobei die in Tabelle 6 angebenen Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 6

Auagangs- matarial	T ν Ia- Zu]	Raaktionsbedingungen	,Reaktions löß ungs- mittßl (iilO	Reakt- teinp. (0C).'	Reak. zeit (h)	Produkt	Ausbeu te (g)	Schmelz punkt (0C)
7-ACA (E)	0.75	Säure oder Säurekomplex vgy	CH CN 20	Ra UiU- tem- Jßecü.t- Il	7 Il	Name der Verbindung	2.02	V\9 (Zers.)
2.72	Il	DP3-Et0O 7.1"	CiICl2COO]I 8	Il	Il	7-AmInO-S-[I-(I^,1!- trlazolyl)methyl]- Λ 3 - c e ρ h e m- h -carbonsäure	2.0	Il
It	Il	M	Il	Il	Il	Il	0.31I	Il
Il	Il	Cone . Ii0SOj. 5	CP3COOH 19	Il	2J|	M	1.31	Il
Il	Il Il	CH3SO3Il 9.6	CH3COOH 25	Il	Il	Il	1.12	Il
Il	PSO3 Ii 8	CH3COOH 25			Il	1.05	Il
Il	12		Il

Tabelle 6 (Forts.)

«2.80

O.76

BP₃-Et₃O 7.1

CP₃COOH 23

Zimmei temp.

'7-Amlno.-3-[l-(l,2.Jl triazolyl)methyl~l-S¹

- _carbon-

aäura

1.77

149 (Zers.)

7-Amlno-3-acetoxyinethyl-A³-cephem-ⁱl-_carbonsäure-1-oxid wird als Ausgangsmaterial eingesetzt.

247292 3

Beispiel 7

Die Umsetzung des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei jedoch 7-ACA ersetzt wird durch dift Ausgangsverbindungen der Tabelle 7. Man erhält die in Tabelle 7 angegeoenen Produkte.

Tabelle 7

Ausgangsver bindung	Produkt	Schmelz punkt (0C)	IR (KBr) cm ": vc=o
p-Nitrocenzyl-7- amino-3-acetoxy- methyl-A3-cephem- 4- carboxylat	p-Nitrobenzyl J- amino-3-[i- (1,2,4-triazo- lyl)siethyl]-Ä3- C8Dhes-4-carb- oxyiat "	114-116 (ZersJ	1770, 1708
Et hy1-7-amine-3 - acetoxymethyl-A3- cenhenir-4· — carb oxy 1 at	Ethyl 7-amino-3- -Cl-(1,2-,4-tria- ZQlyi)rnethyi]- d3-c5phem-4- carboxylat -	63-72 (Zers.)	1770, 1720
Dipheny!methyl J- amino-3-acetoxy- rnethyl-&3-ceOhem- i-_ carboxylat	7-Anino-3-[l- (l,23U-tria- zciyDmethyi]- Δ 3-c so hem-4- carboxyiat	149 (Zers.)	1790, 1610, 1530

Beispiel .8.

Cl) Zu einer Suspension von 2,96 g 7-Amino-3-/~2-( 5-methyl-1, 2 , 3,4-tetrazolyl)methyl7-^l -cephem-4-carbonsäure in 15 ml N,N-DimethyIformamid werden 1,34 g Salicyialdehyd gegeben und die Mischung wird während 1 Stunde bei 2immertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und 0,96 g Triäthylamin und 2,42 g Pivaloyloxymethyljodid werden zugegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch während 20 Minutenn umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Lösungsmittelgemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegeben. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit zwei Portionen von 100.ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestiiliert. Isopropylalkohol wird zum Rückstand gegeben, ' die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,73g (Ausbeute 53,1 %) Pivaloyloxymethyl-7-(2-hydroxybenzyIideηamino)-3-/2-(5-me- thyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-methy1/-£ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137°C (Zers.)

IR(KBr) cm'¹: v_c=0 1770, -1765'- 1750 NMR(CDCl-) ppm

1.23 (9H, s, -C(CH )-), 2.51 (3K₃ s,

5.32 (IH₅ d, J=5Hz, C--H), 5-33, 5

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ABq₃ J=l5Hz. 1 „„ ), 5.91 (2H₃ -OCK₂O-), 6.70 - 7.50 (4H₃ m, 8.49 (IH₃ S₃ -CH=N-)

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(2) Zu einem Lösungsmittelgemisch von 50 ml 4N Sa und 25 ml Diäthyläther gibt man 5,14 g Piv^aloyloxymethyl-7-(2-hydroxy-benzylidenamino)-3-/2-(5-methy1-1,2,3,4-

:-^) tetrasolyDmethy IZ-^A -cephem-4-carboxylat der Stufe (1) unter Rühren während 1 Stunde bei 10 bis 15 C. Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und mit zwei Portionen von 30 ml Diäthyläther gewaschen. Sodann werden 100 ml Diäthyläther zur wäßrigen Schicht gegeben und der pH wird unter Eiskühlung mit einer wäßrigen Lösung von 23 G-e.-% Ammoniak auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann gibt man eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasser in 20 ml Diäthyläther unter Rühren und Eiskühiung zu, worauf weißes Pulver ausgeschieden wird. Dieses wird mit nach dem Abfiltrieren sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristailisiert. Man erhält 3,67 g (Ausbeute

-'' 82,2 %) des Hydrochiorids des ?ivaloyloxymethyl-7-amino-3-/2-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl) me thy 3^- Λ -cephem-4-carboxy· lats mit einem Schmelzpunkt von 149 bis'151⁰C.

IR(KBr) cn'¹: \j„__n 1773, 17U₃ 1730 HMHCd^-DMSO) ppm 1.18 (9H₃ S₃ -C(CH₃)₃)₃ 2.44 C.3H, s, "^₃

3.CO (2K, S₃ C₂-K)₃ 5-23 (2H₃ s, C₅-K, C₇-K),

Ss

5.62 (2K₃ s₃ ^L_CH_ ), 5.73 - 5-92 (2H₅ ni₃

-CGOCH₂O-)

Beispiel 9

In 20 ml Ν,Ν-Oimethylformamid werden 2,96 g 7-A-nino-3-f2- (5-methyl-1 , 2 , 3 , 4-tetrazolyl) -methylj- A cephem-4-carbonsäure suspendiert. Dann wird die Suspension durch Zugabe von 1,1 g Triethylamin unter Eiskühlung in eine Lösung verwandelt. Danach gibt man 2,7 g Pivaloyloxymethyljodid zur Lösung"und das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 0-5 C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelmischung aus 250 ml Wasser und-200 ml Äthylacetat gegeben und der pH derselben wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem

47292 3

Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Mach dem Waschen des Rückstandes mit Diäthyläther wird dieser in 30 ml Äthylacetat aufgelöst und eine Lösung von 1 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Diäthyläther wird zur erhaltenen Lösung unter Siskühlung und unter Rühren gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und sorgfältig mit Diäthyläther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,72 g (60,9% Ausbeute) Γ *) des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-C(2-(5-methy1-1,2,3,4-tetrazoIy1)methylj-Δ -cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 149-151°C (Zersetzung)

IR(KBr) cm'¹: v_{c = Q} 1773, 174i₃ 1730 .

NMR(dg-DMSO) ppm ·

1.18 (9H₃ S₃ -C(CH₃)₃)₃ 2.44 (3H₃ s, -CH₃), 3.60 (2H₅ S₃ C₂-H)₃ 5.23 (2H₃ 3₃ C₆-H₃ C₇-H)₃ 5.02 (2H₃ S₃ ^S~n - ), 5.73 - 5.92

ra _

„lip

' (2H, m, -COOCF^O-

Man kann nach dem Verfahren dieses Beispiels aus verschiedensten Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Tabellen 3 und S erhalten.

Durch Umsetzung von 7-Amino-3-[2-(5-2ieth"/l-1 ,2 ,3 ,A-tet: zolyl) -sethyl]-A^::)-c3phein-4-carbon3äur8 oder 7-.Ajöino-5-Γ (3-chlor-1 ,2,4-triazolyl) -methyl j-i-^:>-cephem-4-carbon-

säure auf die oben beschriebene Weise mit Ausnahme, daß NjN-Dimethy!formamid und Triethylamin durch Aceton bzw. 1,8-Diazo-bicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU) ersetzt wurden, werden die korrespondierenden, in den Tabellen 3 und 9 aufgeführten Verbindungen in einer Ausbeute von 65 bis 90% erhalten.

( ·;

Verbinäuntj

I . Il 4 J ill ₃°

H₂N

TADELLE 8

CH₂ -

COOR-

CIL

Schmelz punkt	IR(KBr) cm :	1.28	NMR	d5-DMSO* (CDCl3** CD3OD1!5i*	) ppm	3}'	Bemerkungen
		1.50 2.02 s, -C Ί.-20	(311,	t, J=7Hz,	-CH2CH	(311, 3>.
	1775, Γ/50	i\. 90	(3H, (211, H3), (211,	d, J=6Hz, bs, -NH2) 3.33 (211, ft T — * I \.\ r> Lj3 J / Jl/. ^	, 2.51 bs , C0 -CH2CII	5.6.1	Säulenchro- niatographie (Wako Silicagel C-200; Ent wicklerlösungs mittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)
		(211,	(211,	bs, C6-Ii,	C7-H),	7 .06
		(Hl,	bs,	χ, )»	6.69 -
		iu, y	CHC.,3)

ο-.

TABELLE 8 (Forts.)

1-101

1708, 1.80 (2H₁ s, -NH₂), 2.42 (1.5H₁ s, -CH₃), 2.49 (1.5H₁ S₁- -CH₃), 3.27 (IH, a, C₂-H), 3-30 (IH₁ a C₂-H), 4.62 - 4.95 (2H₁ rn, C₅-H

C₇-H), 5.30, 5.65 (211, ABq,

' S_x

J=17Ha, J ), 7-37 (0.5H₁- s- ^ CH₂-

^CH)₁ 7.42 (O.5II, S₁ 7.54 - 7.87 (4H, m,

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwicklerlösungs mittel, Benzol: > Äthylacetat = 3:1)

7

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117-120

r/θο, ι? 5 ϋ

TABELLE 8 (Forts.)

0.Ο? (3H,-t, J=7Hz , -(CH₂)₃C 1.00 -- 1.90 (¹IlI, m, -CH₀CIl₂ClL₁CH ), 2.30 - 2.5'I (211, m, -CH₂CH₂CH₂CIU) ,

₃),

2.'17 (311, _S> V-CH ), 3-52

(211, bs, C₂-H), k. 96 (IH, d, J=OHz., C₆-H), '5.1'I (IH, d, J = 6llz, C₇-H), 5-¹IS (2H, bs,

), 5.7¹I (211, s, -CH₀-

-OClI₀O-), 7.66 (3Π, ba, H₃N-

Oxalsäure wird zur Äthylacetat lösung gege ben, unter Bildung von Oxalat.

TABELLE 8 (Forts.)

CHOCO(CH₀)_oCH.

Il ^{λ 3}

0.92 (3H, t, J=6Hz, -(CH₂)^ 1.12 - I.70 (JlH, rn, -CH₂CH₂CH₂CH₃), I.60 (3H, d,

CH-CIL·), 1-89 (2H, a,

3''

J=SHz,

2.52 (3H, s, Y-CH₀), W -±

3.32 (211, bs, C₂-H), '1.1*1 (2H,

(IH, d, J=5Hz, C₆-H), H/91 (IH, d, J=5Hz, C₇-H), 5-¹I¹I, 5.77 (2H, ABq, J=15Hz,

), 6.96 (IH, q, J=6Hz-, CH₀-

:C11--C1U)

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwickler lösungsmittel, Benzol: Äthylacetat 5:1),

7 2

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OHOCOC (CIl-)

TABELLE 8 (Forts.)

177O₁ 175Ό

1.55 (9H₁ s, -C(CH₃J₃),

1.66 (3H, d, J-OHz₁ J^CH-CflL·

2.20 (2H, a, -NH₂), 2.60 (3H₁

, 3.'1'I (2H₁ bs,

C₂-Il)₁ At .98 (IH₁ d, J-5HZ, CV-H)₁ 5.11 (IH₁ d, J=5Hz, C₇-H)₁ 5.80 (2H₁ bs,

7.10 (IH₁ q, J=6Hz, ^=CH-ClU)

Ox£ilat

"Ί J Π O A ^

Ik 7

Tabelle 8 (Forts.) Verbindung R' - 71 -

Schmelzpunkt

IR (XBr) cm"¹ ^C=O

-CHOCC(CH,), "⁺⁺⁺ ι π D¹D 136

- 158 (Zers.)

1810, Ί780, 1740

-CHOCC(CH,), η DD 1790 ~ 1720

-CHOC-1775, 1755

J Il

CK₃ ⁰ 1780, 1752

CHOCO-L δ 1782, 1770

++++ Oxala

TABELLE 9

A-n

CH.

N N

Cl

COOH'

Verbindung	Schmelz punkt (0C)	IR(KBr) -1 cm : vc=o	d6-DMS0*l NMR(CDC13«2 } ppm :	Bemerkungen
R1	!'32-155 (Zers.)	1803, 1750	1.13 (911, s, -C(CH3)3), 3.39;i (211, bs, C2-H), 1J.90 (IH, d, J^5Hz, C6-H), 5.10 (2H1 bs, Jl ), 5.72 (IH, d, ^CH2- J-5HZ, C --H), 6.28 (3H, bs, Θ N. H-.N-), 7.89 (Ul, 3, } H) «1	Oxalsäure wird zur Äthylace tatlösung ge geben , unter Bildung von Oxalat.
*3 -CiI1OOe(CH.,),, 2 I) J 3 0

TABELLE 9 (Fprts.)

CHOCOClI.,Cl Il "

Il

1'16-1*18

1,2 7 (3H, t, J=7Wa, -CH₂CH₃),

1.57 (3H, d, J=6Hz, ₃ 3.22 (211, ba, C₂-Il), Ί . 17 (211, q, J =7Hz, -CH₂CH-J, Ί.70 (111, d, J=5Hz, C₆-H)₁ i|.86 (IH, d, J=SlIz, C₇-H), Ί.91, 5.51 (211, ADq, J = 15Hz, ^S "Ί ), 6.85

(IH, q, J = OHz₁ ^CH-CII₃), 7-73

(IH, a,

Säulenchromatographie (Wako Silicagel)· C-200; Ent- _5nt> wicklerlösungsmittel , Benzol:₍ Äthylacetat = 3:1).

	67-70	1780, 1760	TABELTrF	9	(Forts.)	>c	H2CH3),	ABq,
			I.32 (3H	, t	, J-7Hz,	3. q> d,	H-CH3),	95 (IH,
			1.59 (3H	, d	, J=6Hz,		20 (211, J-YHz, J=5Hz,-	.75 (IH, a
-(			1.86 (211 a', C2-H) -CH0CIi3)		, -NH2), .20 (2H1 .72 (111,	J=5Hz,
'JHOCOCIi0CII., 0 JJi,			C6-H), H	• 87	(IH, d,	211,
			C?--H), H	.99	, 5.52 (	6.
			J=15Hz,		·» / t-f 'J	, 7
			q, J=6Hz		-CH-CH3)
		«2
*5

Säulenchromatographie (Wako Silicagel C-200; Entwickler lösungsmittel, Benzol: Äthylacetat = 3:1)

TABELLE 9 (Forts.)

177 3, 1720 0.90 (311, t, J= 7Hz₁ -(CH₂J₃CH₃), 1.15 - I.71 (¹IH, ι»,

-CII₂CII₂CIi₂CII₃), 3.30 - 3.65

('III, m, C₂-H, -CH₂CH₂CII₂CIL), ^Jl.95 - 5.¹IO (611, m, -OCH₂O-, C₆-H, C₇-H, ³^!

CH_O

0.01 (IH, a, V-H), 8.84

n^/ Θ

ba, NIl₃)

Bemerk aageη * Optisches Isomeres *3 Oxalat

* J| Obere Komponente *5 Untere Komponente

Oxalsäure wird zur Äthylacetatlösung gegeben, unter Bildung von Oxalat.

-CHOCC(CH-,)-, I Il JJ ο

132-136

1 1

782 , 740

1 J 4

,17 =6 ,97

(9Η Hz, -5,1

TABELLE

9

~7

(Forts

.)

(3Η, d, , C2-H),

Oxalsäure wird zur Äthylacetat lösung unter BiI dung von Oxalat zugegeben

* 3

S

"I

, -CH-),

CH2

,S, -C(CH3 -CH- ), 3, CH3 9 (4Η, m,

ΓΗ

)3). 1» 49 (2Η, C6-H, C

50 bs ?-Η

CH3

8

,04

(1Η

), 6,70

,08 (1Η

, m

N

s \ ' //

)

Claims (7)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung einer 7-(subst.- oder unsubst.-Amino)-3-(subst.-methyl)-A^-cephem-^-carbonsaure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben

   ,β ΐ

   (D

   COOH"

   1
   wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutz-

   gruppe bedeutet; wobei P. eine substituierte oder unsubstituierte Triazolyl- oder TetrazoIy!gruppe ist, welche an die Exomethylengruppe in 5-Position des Cephesirings über eine Kohlenstoff-Sticks"off-Bindung geknüpft ist; wobei R für eine Aminogruppe steht oder für eine Gruppe der Formel

   C=C-NH-

   7 Q Q

   wobei R , R und R^v gleich oder verschieden sein können und w'asserstoffatome oder an der P.eaktion nicht teilnehniende organische Reste bedeuten, oder für eine GruTToe de

   n10

   ,10

   ,11

   gleich oder verschieden sein können

   in der R und P.
   und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten; 'wobei 3 für ein Wasserstoff atom steht oder für eine niedere Alkoxygruppe,

   72

   gekennzeichnet dadurch, daß man eine Cephalosporansäure der Formel
2. 6.

   • N

   CH₂R

   12

   COOH

   qobei R und B die oben angegebene Bedeutung haben und

   12
   wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet und wobei ^Z für ^S oder ^S —$> 0 steht, oder ein Derivat der Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben
   umsetzt mit einem substituierten oder unsubstituierten
   Triazol oder Tetrazol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung
   der Säure und, falls gewünscht, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe oder einem Schutz der Carboxylgruppe oder einer Umwandlung des Produktes in ein Salz.
3. 2. Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch; daß B ein Wasserstoff atom ist..
4. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure oder die Komplexverbindung der Säure eine Protonensäure, eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung der Lewissäure ist,

   Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Protonensäure eine' Schwefelsäure oder eine .SuI-fonsäure oder eine SuDer-Säure ist.

   L 4 / 2 9

   5· Verfahren nach Punkt 3? gekennzeichnet dadurch, daß die Lewissäure oder die Kosplexverbindung der Lewissäure Bcrtriflucrid oder eine Komplexverbindung desselben ist.
5. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß das organische Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Keton, ein Äther, ein Ester. ein Nitril, ein Nitroalkan oder ein SuIf0lan ist.
6. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis o, gekenn-

   zeichnet dadurch., daß R eine Acetoxygruppe ist.
7. 8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekenn-

   ρ
   zeichnet dadurch, daß R eine substituierte oder unsub- stituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 2-(i,2,3,4-Tetrazolyl)-

   9- Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet: dadurch, daß die Reaktionstemperatur bei 0 bis 80^?C lies-.