JPS5995244A - ３−アミノ−１−フエノキシ−２−プロパノ−ル誘導体と、該誘導体を含む治療剤並びに製造方法 - Google Patents
３−アミノ−１−フエノキシ−２−プロパノ−ル誘導体と、該誘導体を含む治療剤並びに製造方法Info
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- JPS5995244A JPS5995244A JP58199309A JP19930983A JPS5995244A JP S5995244 A JPS5995244 A JP S5995244A JP 58199309 A JP58199309 A JP 58199309A JP 19930983 A JP19930983 A JP 19930983A JP S5995244 A JPS5995244 A JP S5995244A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規工業化合物としての３−アミン−１−フ
ェノキシ−２−プロパツール誘導体、即ち、以下一般式
＜Ｉ＞に示した３−アルキルアミノ −１−（２−クロ
ロ−３，５−ジメＩ−キシフェノキシ）＝２−プロパツ
ール及びその塩に関するものである。
ェノキシ−２−プロパツール誘導体、即ち、以下一般式
＜Ｉ＞に示した３−アルキルアミノ −１−（２−クロ
ロ−３，５−ジメＩ−キシフェノキシ）＝２−プロパツ
ール及びその塩に関するものである。
更には、冶涼土での用途及びこれら新規化合物の製造方
法に関するものである。
法に関するものである。
！ｌＪＪに、フランス特許第３６４７Ｍ、４０６１Ｍそ
して７０．１３８０６及び米国特許第３２０３９９２号
から、一般に、３−アミノ −１−フェノキシ−２−プ
ロパツール類に属する誘導体はβ−遮断性を有すること
が知られている。しかしながら、この誘導体は、いくつ
かの欠点、特に耐性、及び／又はあまりにも知いβ−遮
断性期間について難点があることから決して売ることが
できない。
して７０．１３８０６及び米国特許第３２０３９９２号
から、一般に、３−アミノ −１−フェノキシ−２−プ
ロパツール類に属する誘導体はβ−遮断性を有すること
が知られている。しかしながら、この誘導体は、いくつ
かの欠点、特に耐性、及び／又はあまりにも知いβ−遮
断性期間について難点があることから決して売ることが
できない。
ところが驚くことに本発明に係わる３−アルキルアミノ
−１〜（２−クロロ −３，５−ジメトキシフェノー
ル）−２−プロパツールは前述の如き欠点は４家り、治
療学士の観点から、（ｉ ）フランス特許第３６４７Ｍ
及び４０６１Ｍの１〜（３，５−シメトキシフｒノキシ
）−３−イソプロピルアミノ −２−プロパツール及び
（１１）フランス特ｉ！［第７０．１３８０Ｇ号の１−
（３，５−ラメ１ヘキシフエノキシ） −３４ｅｒｔ
−ブチルアミノ −２−プロパツールより有効であり、
少なくとも、構造的に異なるプロパノロール、即ち、β
−遮断参照物と同程度に興味が持たれる。
−１〜（２−クロロ −３，５−ジメトキシフェノー
ル）−２−プロパツールは前述の如き欠点は４家り、治
療学士の観点から、（ｉ ）フランス特許第３６４７Ｍ
及び４０６１Ｍの１〜（３，５−シメトキシフｒノキシ
）−３−イソプロピルアミノ −２−プロパツール及び
（１１）フランス特ｉ！［第７０．１３８０Ｇ号の１−
（３，５−ラメ１ヘキシフエノキシ） −３４ｅｒｔ
−ブチルアミノ −２−プロパツールより有効であり、
少なくとも、構造的に異なるプロパノロール、即ち、β
−遮断参照物と同程度に興味が持たれる。
本発明に係わる新規な３−アミノ −１−フェノキシ−
２−プロパツール誘導体は以下の一般式（１）で示され
る３−アルキルアミノ −１〜（２−クロロ −３．５
−ラメ１ヘキシ−）〕ニノキシ）−２−プロパツール及
びその付加塩より成る！！Ｙから選択されることを特徴
どする。
２−プロパツール誘導体は以下の一般式（１）で示され
る３−アルキルアミノ −１〜（２−クロロ −３．５
−ラメ１ヘキシ−）〕ニノキシ）−２−プロパツール及
びその付加塩より成る！！Ｙから選択されることを特徴
どする。
［式中、ＲはＣＨ（ＣＨ３）？又は
Ｃ（Ｃｆ−１＋ ） ］である。１
実用的な点から、本発明に係わる好ましい化合物は、１
−〈２−クロロ −３，５−ジメトキシフェノール）
−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ −２−プ］］パノ−
ル及びそのイ・」加」２品、′ｌＪ■に塩化水素Ｊ２ｉ
ｉである。動物及び人間についてのデスｌ〜は、３−ｔ
ｅｒｔ−ブヂル）／ミノ１人導イ木及びそのＪ益は３−
イソプロピルアミノ誘導体及びその塩より活性である。
−〈２−クロロ −３，５−ジメトキシフェノール）
−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ −２−プ］］パノ−
ル及びそのイ・」加」２品、′ｌＪ■に塩化水素Ｊ２ｉ
ｉである。動物及び人間についてのデスｌ〜は、３−ｔ
ｅｒｔ−ブヂル）／ミノ１人導イ木及びそのＪ益は３−
イソプロピルアミノ誘導体及びその塩より活性である。
イ；」加塩とは、ここでは、一般式（１）で示されるフ
リーヘースと、無（幾又は＠機構との反応にＪ、って１
！Ｉられた酸付加塩及びアンモニウム塩を、帳味づる。
リーヘースと、無（幾又は＠機構との反応にＪ、って１
！Ｉられた酸付加塩及びアンモニウム塩を、帳味づる。
一般式（Ｌ）の塩基を１２Ｍとするに有用４ヱ酸には、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、キ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン０シ、コハク酸、
安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸
、酒石酸、アスパラキン酸、グルタミン酸、１〕−トル
ーＬンスルン１＼ン酸及びメタンスルホン酸か挙げ゛ら
れる。
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、キ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン０シ、コハク酸、
安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸
、酒石酸、アスパラキン酸、グルタミン酸、１〕−トル
ーＬンスルン１＼ン酸及びメタンスルホン酸か挙げ゛ら
れる。
アンしニウム」福を生成りるような化合物はＩ ＣＩ−
１３及びＣｌＣｌ−１ａが例示される。酸イ」加塩は、
１・°Ｉにヒ１〜ロクロリ１へか治療上良好な付加塩で
ある。
１３及びＣｌＣｌ−１ａが例示される。酸イ」加塩は、
１・°Ｉにヒ１〜ロクロリ１へか治療上良好な付加塩で
ある。
本発明に係わる３−アミノ −１−フェノキシ−２−プ
ロパツールは、従来の反応機構を用いること（こＪ、す
、それ自体は知られた方法で製造される。
ロパツールは、従来の反応機構を用いること（こＪ、す
、それ自体は知られた方法で製造される。
勧められる方法は、２段階より成る。即ら、ａ）式（，
１１） テ示さｈ ル２−クロｌｊ −３４＋−ラメ
ｌ−キシフェノール（ｎ）と、 エピク［］ルヒドリン（ＩＩｌ）をピリジン存在下で反
応させ、式ゴＩＶ ）で示される、１−（２−クロロ−
３，５−ジメｌ〜キシフｆノキシ） −２，３−エボ
キプロパンを得、 次いて、 ｂ）（ＩＶ）のＪボキシドと（Ｖ）のアミンＮＨ２Ｒ−
（Ｖ）（式中、Ｒ＝ｉ−Ｃａｌ−１７又はｔ Ｃ４Ｈ
ｓ）を低級アルコール、特に、ＣＩＣ３アルコール、好
ましくはエタノール及びメタノール中で反応さける。
１１） テ示さｈ ル２−クロｌｊ −３４＋−ラメ
ｌ−キシフェノール（ｎ）と、 エピク［］ルヒドリン（ＩＩｌ）をピリジン存在下で反
応させ、式ゴＩＶ ）で示される、１−（２−クロロ−
３，５−ジメｌ〜キシフｆノキシ） −２，３−エボ
キプロパンを得、 次いて、 ｂ）（ＩＶ）のＪボキシドと（Ｖ）のアミンＮＨ２Ｒ−
（Ｖ）（式中、Ｒ＝ｉ−Ｃａｌ−１７又はｔ Ｃ４Ｈ
ｓ）を低級アルコール、特に、ＣＩＣ３アルコール、好
ましくはエタノール及びメタノール中で反応さける。
最上の操作形式は、工程ａ）において １ｏｏ＝１２０
°Ｃの温度て゛２〜５時間（ＩＩ）の化合物１モルにス
・１して（ＩＩＩ）の化合物を４〜１０−Ｅル反症、さ
けるか、エピク［］ルヒドリン１■は溶媒として働さ、
ピリジンは触媒どじで働く。そして工程ｂ）では、（Ｉ
Ｖ ）のエボギシト １モルは、（Ｖ）のアミン８〜１
２モルと、エタノール存右下にｄ３いＣ１反症・媒体の
）ヱ流温度で少なくと′１：）０．５時間反応させる。
°Ｃの温度て゛２〜５時間（ＩＩ）の化合物１モルにス
・１して（ＩＩＩ）の化合物を４〜１０−Ｅル反症、さ
けるか、エピク［］ルヒドリン１■は溶媒として働さ、
ピリジンは触媒どじで働く。そして工程ｂ）では、（Ｉ
Ｖ ）のエボギシト １モルは、（Ｖ）のアミン８〜１
２モルと、エタノール存右下にｄ３いＣ１反症・媒体の
）ヱ流温度で少なくと′１：）０．５時間反応させる。
本発明に係わる化合物のいくつかは以下の表１に示しで
あるが、これによって本発明は限定されるものではない
。
あるが、これによって本発明は限定されるものではない
。
表１
一般式（」）の３−アルキルアミノ −１−（２−クロ
ロ−３，５−ラメ１〜キシフエノキシ）−２−プロパツ
ールとこれらのイ」加塩は、β−Ａ２１ｍ剤として有用
である。本発明に従って、治療剤が勧められ、これは、
生理学士、受容可能な賦形剤との関係において、一般式
（Ｉ）で示される化合物及びその無害イ」加塩の少なく
とも１つをβ−遮断剤として含有することを特徴とする
治療剤か１１？案される。
ロ−３，５−ラメ１〜キシフエノキシ）−２−プロパツ
ールとこれらのイ」加塩は、β−Ａ２１ｍ剤として有用
である。本発明に従って、治療剤が勧められ、これは、
生理学士、受容可能な賦形剤との関係において、一般式
（Ｉ）で示される化合物及びその無害イ」加塩の少なく
とも１つをβ−遮断剤として含有することを特徴とする
治療剤か１１？案される。
更に、本発明に係わる化合物、特にフリーｌベースは、
本発明に係わる出願と同日に出願人により出願されたフ
ランス特願第８２−１７９３５号で示されるような他の
物質の製造で合成中間物としての役をＪる。
本発明に係わる出願と同日に出願人により出願されたフ
ランス特願第８２−１７９３５号で示されるような他の
物質の製造で合成中間物としての役をＪる。
本発明の他の利点及び特徴は、以下の製造例の記述をあ
“Ｃめばより一層よく理解できるだろう。
“Ｃめばより一層よく理解できるだろう。
製造例は、本発明を限定づるものではなく、単に説明の
為に記載されたものである。
為に記載されたものである。
製造例１゜
１−（２−クロロ −３，５−ラメ１〜キシフコーノキ
シ）−３−ｔａｒｔ−ブチルアミノ −２−プロパツー
ルヒドロクロリドの製造 （実施例１；コードＮｏ、ＣＲＬ４１０５８）１）２−
クロロ −３，５−シメトキシフ１ノール３５〜４０′
Ｃの温度に維持され、３．５−ジメトキシフェノキシ７
５Ｑ （０，４８７モル）、ＣＣｌ ４４００ｍ１
とＪ：り成る溶液中に２．５時間か（プてＮ−クロロコ
ハク酸イミド７０．５す（０，５２８モル）を少しずつ
加え、約７０℃で０．２５時間加熱した。生成した沈澱
物は濾過により除去され、濾液は、減圧下で乾燥された
。このようにして得られた蒸発残留物は、真空蒸溜によ
り精製され、次いで蒸溜物を水で洗浄して、２−クロロ
−３，５−ジメトキシ−フェノール５６．５ｇ（収率
６１，６５％〉を１９た。融点１ｎｓｔ （ケフラー）
−５７℃。
シ）−３−ｔａｒｔ−ブチルアミノ −２−プロパツー
ルヒドロクロリドの製造 （実施例１；コードＮｏ、ＣＲＬ４１０５８）１）２−
クロロ −３，５−シメトキシフ１ノール３５〜４０′
Ｃの温度に維持され、３．５−ジメトキシフェノキシ７
５Ｑ （０，４８７モル）、ＣＣｌ ４４００ｍ１
とＪ：り成る溶液中に２．５時間か（プてＮ−クロロコ
ハク酸イミド７０．５す（０，５２８モル）を少しずつ
加え、約７０℃で０．２５時間加熱した。生成した沈澱
物は濾過により除去され、濾液は、減圧下で乾燥された
。このようにして得られた蒸発残留物は、真空蒸溜によ
り精製され、次いで蒸溜物を水で洗浄して、２−クロロ
−３，５−ジメトキシ−フェノール５６．５ｇ（収率
６１，６５％〉を１９た。融点１ｎｓｔ （ケフラー）
−５７℃。
２＞１１２−り］］ロ −３，５−ラメ１〜キシフエノ
キシ） −２，３−エポキシプロパン ビリジン０．２５ｍ１の存在下で２−クロロ−３，５−
ラメ１〜キシフエノール４０ｑ （０，２１２モル）
及びエピクロルヒドリン１３３＋１１１（１，６９７モ
ル）を含む溶液を４時間で約１１５°Ｃに加熱した。反
応媒体は乾燥された。
キシ） −２，３−エポキシプロパン ビリジン０．２５ｍ１の存在下で２−クロロ−３，５−
ラメ１〜キシフエノール４０ｑ （０，２１２モル）
及びエピクロルヒドリン１３３＋１１１（１，６９７モ
ル）を含む溶液を４時間で約１１５°Ｃに加熱した。反
応媒体は乾燥された。
残留物は再ひエチルアセ７−１−で除去され、そしてエ
チルアレテート層は引続き力性ソーダと水で洗った。無
水硫酸ナトリウム上の乾燥そして溶媒の蒸発後、Ｎｉ’
ａ茶色の油が得られた。この油は、イソプロパツール中
で再結晶して精製し、ヂョ］レー１〜ブラウン色の粉末
状の１−（２−クロロ−３，５−ラメ１〜キシフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン３６．５ｇ（収率７０
．４％）を得た。融点１０ｓｔ（ケフラー）−９６°Ｃ
０ ３）ＣＲ１４１０５８ １時間の還流下で無水エタノール１５０．ｍｌ中に１−
（２−クロロ −３，５−ジメトキシフェノキシ）−２
，３−Ｉボキシプロパン３６ｇ（０，１４７モル）と、
ｔ ｅ ｒ ｔ−ブチルアミノ１０７．５！ｌ］ （
１，４７２モル）を含有づ゛る溶液が加熱された。反応
媒体は、乾燥され、得られた残留物は、ジイソプロピル
ニーデル中の再結晶で精製され、粉末状の１−（２−ク
ロロ −３，５−ジメトキシフェノキシ） −３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ −２−プロパツール３７１Ｊを得
た。
チルアレテート層は引続き力性ソーダと水で洗った。無
水硫酸ナトリウム上の乾燥そして溶媒の蒸発後、Ｎｉ’
ａ茶色の油が得られた。この油は、イソプロパツール中
で再結晶して精製し、ヂョ］レー１〜ブラウン色の粉末
状の１−（２−クロロ−３，５−ラメ１〜キシフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン３６．５ｇ（収率７０
．４％）を得た。融点１０ｓｔ（ケフラー）−９６°Ｃ
０ ３）ＣＲ１４１０５８ １時間の還流下で無水エタノール１５０．ｍｌ中に１−
（２−クロロ −３，５−ジメトキシフェノキシ）−２
，３−Ｉボキシプロパン３６ｇ（０，１４７モル）と、
ｔ ｅ ｒ ｔ−ブチルアミノ１０７．５！ｌ］ （
１，４７２モル）を含有づ゛る溶液が加熱された。反応
媒体は、乾燥され、得られた残留物は、ジイソプロピル
ニーデル中の再結晶で精製され、粉末状の１−（２−ク
ロロ −３，５−ジメトキシフェノキシ） −３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ −２−プロパツール３７１Ｊを得
た。
８１；点１ｎｓｔ （ケフラー）−８５℃。
この様にして１りたフリーベースは、無水エタノール中
、還流下で塩酸エタノールで処理された。単離された沈
澱が形成され、水に対して１２，５ｑ／ｌの溶解性を右
Ｊるわずかに粉末状（１） ＣＲＬ ４１０５８カ３ｅ
、３ｇ（収”３７１＝６９．７５％）集められた。融点
１ｎｓｔ （ケフラー）−２１６°Ｃ０ 製造例２゜ １−（２−クロロ−３，５−ラメ１ヘキシフエノキシ）
−３−イソプロピルアミノ −２−プロパツールヒドロ
クロリドの製造 （実施！５１ＩＪ３；コードＮ Ｏ，ＣＲＬ ４４０４
５）ｔ ｃ ｒ ｔ−ブチルアミノをイソプロピルアミ
ンと代える仙は、製造例１の工程３）に示したＪ、うに
進めることにより、ＣＲＬ ４１１）４５を得た。融点
１ｎｓｔ （ケフラー）＝２０６℃。
、還流下で塩酸エタノールで処理された。単離された沈
澱が形成され、水に対して１２，５ｑ／ｌの溶解性を右
Ｊるわずかに粉末状（１） ＣＲＬ ４１０５８カ３ｅ
、３ｇ（収”３７１＝６９．７５％）集められた。融点
１ｎｓｔ （ケフラー）−２１６°Ｃ０ 製造例２゜ １−（２−クロロ−３，５−ラメ１ヘキシフエノキシ）
−３−イソプロピルアミノ −２−プロパツールヒドロ
クロリドの製造 （実施！５１ＩＪ３；コードＮ Ｏ，ＣＲＬ ４４０４
５）ｔ ｃ ｒ ｔ−ブチルアミノをイソプロピルアミ
ンと代える仙は、製造例１の工程３）に示したＪ、うに
進めることにより、ＣＲＬ ４１１）４５を得た。融点
１ｎｓｔ （ケフラー）＝２０６℃。
以下に、ＣＲ１４１０５８（実施例１の化合物）で行な
われたテストの一部が要約されている。
われたテストの一部が要約されている。
これらのテストにおいて特に述べない限り、アラビアゴ
ム水溶液に３ｇ／ｌより人又は同じ濃度で、そして濃度
が３Ｑ／１より少ない濃度については蒸溜水の溶液に懸
濁されているＣＲ１４１０５８を雄のハッカネスミにお
いては２０ｍ１／ｋｏ容量で、そして雄ネズミにおいて
は、 ５ｍｌ／ｋｇの容量で腹膜内に投与した。
ム水溶液に３ｇ／ｌより人又は同じ濃度で、そして濃度
が３Ｑ／１より少ない濃度については蒸溜水の溶液に懸
濁されているＣＲ１４１０５８を雄のハッカネスミにお
いては２０ｍ１／ｋｏ容量で、そして雄ネズミにおいて
は、 ５ｍｌ／ｋｇの容量で腹膜内に投与した。
毒性
１、Ｐ、ルートによる雄ハッカネズミについて、ＬＤｏ
（最大非致死量）は６４ｍ（］／１（９より高く、
ＬＤ （動物の３０％が死ぬ投与量）は、１２８ｍｇ
／ ｋｑオーダである。
（最大非致死量）は６４ｍ（］／１（９より高く、
ＬＤ （動物の３０％が死ぬ投与量）は、１２８ｍｇ
／ ｋｑオーダである。
ＣＲＬ ４１０５８は、１−（３，５−ジメトキシフェ
ノキシ） −３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ −２−プロ
パツールヒドロクロリド（これは、１．Ｐ。
ノキシ） −３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ −２−プロ
パツールヒドロクロリド（これは、１．Ｐ。
ルートによるＬＤ が雄ハッヵネスミで７３ｍｇ／ｋ
Ｑ７１−ダであるが）より１８性が少ない。
Ｑ７１−ダであるが）より１８性が少ない。
全体的挙動と反応性
３動物ＩＣＹが、１．Ｐ、ルートでＣＲ１４１０５８を
投与する前、それから投与後、１５分、３０分、 １時
間、２時間、３ＩＩ−′Ｊ間及び２４時間観察された。
投与する前、それから投与後、１５分、３０分、 １時
間、２時間、３ＩＩ−′Ｊ間及び２４時間観察された。
以下のことが認められた。
１）ハツカネスミにおいて、
○投Ｌ８５母０．５ｍ（１／ ｋｇ、２１１＋（］／ｋ
（１，８ｍ（１／ ｋ（］で明白な症候は生じなかった
。
（１，８ｍ（１／ ｋ（］で明白な症候は生じなかった
。
０３２ｍｇ／ｋ（ｌの投与量は一定しない鎮静作用（３
動物のうち２動物におい−Ｃ）を生し、そしてフリーテ
ィング（３０分）、１５〜３０分の呼吸困難（３動物の
うち２ｕＪ物において）を起し、そして、 ２）ネズミにおいて、 ○投Ｌ）、 ！ｊｊｏ、２５ｍ（］／ ｋｇ、１ｍｇ／
ｋ（１，４ｍ（１／ ｋｇｆＬはっきりした症候は生じ
なかった。
動物のうち２動物におい−Ｃ）を生し、そしてフリーテ
ィング（３０分）、１５〜３０分の呼吸困難（３動物の
うち２ｕＪ物において）を起し、そして、 ２）ネズミにおいて、 ○投Ｌ）、 ！ｊｊｏ、２５ｍ（］／ ｋｇ、１ｍｇ／
ｋ（１，４ｍ（１／ ｋｇｆＬはっきりした症候は生じ
なかった。
０１６ｍｇ／ ｋｇの投与はフリーティング鎮静〈３０
分）と、呼吸作用を３０分間低下（３動物のうち２動物
においで）を生ずる。
分）と、呼吸作用を３０分間低下（３動物のうち２動物
においで）を生ずる。
心臓面性特性の研究
八−麻酔をかけられた犬
パルヒツール酸で麻酔のかけられた
二匹の犬（平均体重： １３．６ｋｇ）は、ＣＲ１４１
０５８を ０．５ｍｇ／ｋｇ、 Ｉｍｇ／ ｋｇ、２．
５ｍｇ／ ｋ！Ｊ、 ５ｍｇ／ｋｇ及び１０１１１０
／Ｊの一連の（α考量を十二指１県内に受けた。
０５８を ０．５ｍｇ／ｋｇ、 Ｉｍｇ／ ｋｇ、２．
５ｍｇ／ ｋ！Ｊ、 ５ｍｇ／ｋｇ及び１０１１１０
／Ｊの一連の（α考量を十二指１県内に受けた。
血圧（１ｍ；ロト１ｇか約１．３３３Ｘ １０２パスカ
ルｐａで゛あることか想起される）、脈搏速度、股動脈
流ｊ＊、を椎動脈流速、直腸温度が検査され、皮膚の色
、胆の うタクトを結紮後＋１！Ｆ ン１夕゛り１ニへカテーテ
ルを挿入して集められた胆汁の色が 注意された。
ルｐａで゛あることか想起される）、脈搏速度、股動脈
流ｊ＊、を椎動脈流速、直腸温度が検査され、皮膚の色
、胆の うタクトを結紮後＋１！Ｆ ン１夕゛り１ニへカテーテ
ルを挿入して集められた胆汁の色が 注意された。
ＣＲｌ−４１０５８は、 ０．５ｍｇ／ｋｇから血圧に
いかなる明白な作用をすることな く ０．５ ｍ（１／ ｋ（ｌの役！ｊ吊から徐脈性が
ある。大腿部流速での増加は二匹のうち 一匹の犬にのみあった。標準流速は低 い（２４ｍ１／ ｍｉ ） 、他のニドの犬において、
流速は減少した。直腸及び皮膚の 温度は殆ど変化しなかった。皮膚の色 と１１８汁の色は変化しなかった。ＣＲＬ４１０！ｉ８
の合ム１投勺、 ｉ３ｉ ’１９ｍ ｉｌ ／ ｋ （
Ｉの後試験された。イソプレプリンの効果は非常 に減ぼられた。イソプレプリン３μｑ ／ｋ（］は心臓拡張期の血圧を生じ標準の４８ｍ川ト用
ｇの代わりに、１１９ｍｍＨ（］ 、脈ＩＱＪ ２４５
鼓動数／分に代えて、 コ１０鼓動故／分となった。イ
ソプレプリン投与 ωが１００μ（１／ｋｏに増大されたニドの犬では、こ
の投与ｆｆｌについ−Ｃの心悸高進効果がイソプレプリ
ン標４（物質の ０．３μ（］／ｋＱの心悸高進効果より小さい。ノルア
ドレナリンでの高面圧は降 下された：ノルアドレナリン１μｇ／ ｋｇの投与量で心臓収縮時の血圧は標準の２８０ｍｍＨ
（Ｉに代え２２１ｍｍｌ−Ｉｇであった。
いかなる明白な作用をすることな く ０．５ ｍ（１／ ｋ（ｌの役！ｊ吊から徐脈性が
ある。大腿部流速での増加は二匹のうち 一匹の犬にのみあった。標準流速は低 い（２４ｍ１／ ｍｉ ） 、他のニドの犬において、
流速は減少した。直腸及び皮膚の 温度は殆ど変化しなかった。皮膚の色 と１１８汁の色は変化しなかった。ＣＲＬ４１０！ｉ８
の合ム１投勺、 ｉ３ｉ ’１９ｍ ｉｌ ／ ｋ （
Ｉの後試験された。イソプレプリンの効果は非常 に減ぼられた。イソプレプリン３μｑ ／ｋ（］は心臓拡張期の血圧を生じ標準の４８ｍ川ト用
ｇの代わりに、１１９ｍｍＨ（］ 、脈ＩＱＪ ２４５
鼓動数／分に代えて、 コ１０鼓動故／分となった。イ
ソプレプリン投与 ωが１００μ（１／ｋｏに増大されたニドの犬では、こ
の投与ｆｆｌについ−Ｃの心悸高進効果がイソプレプリ
ン標４（物質の ０．３μ（］／ｋＱの心悸高進効果より小さい。ノルア
ドレナリンでの高面圧は降 下された：ノルアドレナリン１μｇ／ ｋｇの投与量で心臓収縮時の血圧は標準の２８０ｍｍＨ
（Ｉに代え２２１ｍｍｌ−Ｉｇであった。
Ｂ−介助されたテンシクネスミの心房
テンシクネスミから分離された５つ
の右心房は、ＣＲ１４１０５ｇのｐＡ２を、イソプレプ
リンの変時性効果について 決める為に用いられ／：ｏ１５分間接触後ＤＡ２の平均
は８．２１±０．２７２であつｌこ 。
リンの変時性効果について 決める為に用いられ／：ｏ１５分間接触後ＤＡ２の平均
は８．２１±０．２７２であつｌこ 。
これらの心房については、ＣＲＬ
４４０５８のの変力性及び変時性効果、それ自体が評価
された。いかなる平均も されず、温度及び濃度の投与順序は変 化し得る。
された。いかなる平均も されず、温度及び濃度の投与順序は変 化し得る。
ＣＲ１４１０５８はイノ＋ （ｉｎｏ”）及びクロノ＋
（ｃｈｒｃｎｏ” ）効果を有し、この効果は、それ
か（３Ｘ１０−”〜１０−６Ｍ）のいかなるものでも用
いられた最 初の濃度で最大である１、他方、例えは、もし１０−６
Ｍ４度が刺激的なより低い濃度の後投与されるなら、こ
の１０−６Ｍ！ｆｔ度は１ｎｏ−及びｃｈｒｏｎｏ−で
ある（この現象は、カテコールアミンの遊離を思 わせる）。
（ｃｈｒｃｎｏ” ）効果を有し、この効果は、それ
か（３Ｘ１０−”〜１０−６Ｍ）のいかなるものでも用
いられた最 初の濃度で最大である１、他方、例えは、もし１０−６
Ｍ４度が刺激的なより低い濃度の後投与されるなら、こ
の１０−６Ｍ！ｆｔ度は１ｎｏ−及びｃｈｒｏｎｏ−で
ある（この現象は、カテコールアミンの遊離を思 わせる）。
Ｃ−麻Ｐされたネズミ
正１（；血１土ネス゛ミはベントハルビタール（７５１
１ｇ／ ｋ（］ ＩＩ、 Ｐ 、 ）で麻酔されアＩヘ
ロピンか投与された（ ｉｎ＋ｇ／ｌくｑｌ、Ｐ。
１ｇ／ ｋ（］ ＩＩ、 Ｐ 、 ）で麻酔されアＩヘ
ロピンか投与された（ ｉｎ＋ｇ／ｌくｑｌ、Ｐ。
）。ネズミの頚動脈面圧が測定され、
そしてこれらの血圧の総合によって脈
搏数か測定され１＝。頚静脈は性用の為にカテーテルが
挿入された。必要なら 麻酔がペン１〜ハルビタールの皮下性用で維持される。
挿入された。必要なら 麻酔がペン１〜ハルビタールの皮下性用で維持される。
１〉有効なβ −遮断投与量の決定
二匹のネズミが静脈内に０．３ｍｑ／ ｋｑ、Ｈ１１ｇ
／’ｋ（１、３ｍｑ／ ｋｇ、１０ｎｌ（］／ｌ（９及
びことによっては３０ｍｇ／ ｋｇの一連の投与量でＣ
Ｒｌ ４＋ ０５８を投ｔｊされた。イソブレナリンの
０．０３〜０．３μ（１／に！］１、Ｖ、（心拍数を３
０〜５０＠動数／分増加するに必要な投与量）によりも
た らされた心悸高進をブロックする投与 量が決定された。それは、必要とぎれ る投！−ｊ吊が１ｍｑ ／ｋ（ＩＩ 、 Ｖ 、である
ことが判った。
／’ｋ（１、３ｍｑ／ ｋｇ、１０ｎｌ（］／ｌ（９及
びことによっては３０ｍｇ／ ｋｇの一連の投与量でＣ
Ｒｌ ４＋ ０５８を投ｔｊされた。イソブレナリンの
０．０３〜０．３μ（１／に！］１、Ｖ、（心拍数を３
０〜５０＠動数／分増加するに必要な投与量）によりも
た らされた心悸高進をブロックする投与 量が決定された。それは、必要とぎれ る投！−ｊ吊が１ｍｑ ／ｋ（ＩＩ 、 Ｖ 、である
ことが判った。
２）β−ｊ曵断効果期間
五匹のネズミが静脈注射てＣＲＬ４１
０５８の１ｍ（＋／ｋ（ｌ投与された。以下のことか判
明した。
明した。
○心臓弛緩１す１の血圧は変化なく約９１ｍｍ１−１（
］に紺持される；そして、Ｏ心拍数は５分間に３４５か
ら２９０鼓動数／分（即ち一１６％）に／より、最大徐
脈は２０分間で得られ、 ２８０鼓動数／分（、ＤＬＩ
も一１９％）である。９０分後、心拍は３０７鼓動数７
′分く即ち一１１％〉であった。
］に紺持される；そして、Ｏ心拍数は５分間に３４５か
ら２９０鼓動数／分（即ち一１６％）に／より、最大徐
脈は２０分間で得られ、 ２８０鼓動数／分（、ＤＬＩ
も一１９％）である。９０分後、心拍は３０７鼓動数７
′分く即ち一１１％〉であった。
更にイソブレナリンの０．０３μｑ
／ｌ四の投与■は、以下の現象を起す。
０１（１１圧９１から６５ ＋＋＋ ｍ日ｇ （即ら一
２６ｍｍＨ（！ ） ： ＣＲ１４１０５８０１１１１
（１／ ｋｉｌｌ Ｉ 、 Ｖ 、 後、血圧変化は５
分で＋ ８ｍｍＨｇ（標準変化に対して一６９％）そし
て ２１１４間観察された；イして、 ０３４５から３８４鼓動数／分心拍教（即ち、」−３９
鼓動数／分）：心悸毘進は、５分てＣ１又Ｌ ４１０５
ｇで完全に防止され、２０分でその値の５０％回復；６
０分−Ｃその（１￥１の９２％回復した。
２６ｍｍＨ（！ ） ： ＣＲ１４１０５８０１１１１
（１／ ｋｉｌｌ Ｉ 、 Ｖ 、 後、血圧変化は５
分で＋ ８ｍｍＨｇ（標準変化に対して一６９％）そし
て ２１１４間観察された；イして、 ０３４５から３８４鼓動数／分心拍教（即ち、」−３９
鼓動数／分）：心悸毘進は、５分てＣ１又Ｌ ４１０５
ｇで完全に防止され、２０分でその値の５０％回復；６
０分−Ｃその（１￥１の９２％回復した。
！ ’１９に、化合物の代わりに生理的血清を受（プた
五匹の＠４Ｉ−ネズミにおいて、以下が判った。
五匹の＠４Ｉ−ネズミにおいて、以下が判った。
○血Ｌ［は一定に維持された；イソブレナリンの血圧効
果は、デス１−中に４０％減少した：そして、 ○麻酔を維持するに必要なバルビッー ル酸の注剣後心拍は２８鼓動数／分減 少した。イソプレナリンの心悸高進 は、２時間の観察の間一定に維持さ れた。
果は、デス１−中に４０％減少した：そして、 ○麻酔を維持するに必要なバルビッー ル酸の注剣後心拍は２８鼓動数／分減 少した。イソプレナリンの心悸高進 は、２時間の観察の間一定に維持さ れた。
Ｄ−処理＜Ｗｏｋｅｎ）されたネズミ
移植されｔこ股動脈カテーテルを有す
る六匹の遺伝的に高血圧のネズミか、
２０１１１ｇ／ ｋｌｌｌ Ｐ 、○、の投与ｍｅｃＲ
１４＋０５８を投与された。血圧が６１１１間で１９１
から １６７ｍｍＨ（＋に変化（−１５％；統ｈ１上著
しい変化である）。心拍は、５分から減少し、 ３８２
から ３２２鼓動数／分（−１５％：統晶１上署しい変
化である）；最大徐脈は、２時間て達成（ ３０５鼓勅数／分、口１３ち一２０％−統計１著しい変
化）、それは、それから減少 し、７（行間て ３２２鼓動数／分、即ら一１５％（統
８］上著しい変化）となった。
１４＋０５８を投与された。血圧が６１１１間で１９１
から １６７ｍｍＨ（＋に変化（−１５％；統ｈ１上著
しい変化である）。心拍は、５分から減少し、 ３８２
から ３２２鼓動数／分（−１５％：統晶１上署しい変
化である）；最大徐脈は、２時間て達成（ ３０５鼓勅数／分、口１３ち一２０％−統計１著しい変
化）、それは、それから減少 し、７（行間て ３２２鼓動数／分、即ら一１５％（統
８］上著しい変化）となった。
ＣＲ１４１０５８の投、！−７後２４時間で血圧がその
標準値となり、心拍数は、再び ３３０鼓動ｖｌ／分（ｔａｒら一１３％ ： ａ計Ｊ−
署しい変化）となった。
標準値となり、心拍数は、再び ３３０鼓動ｖｌ／分（ｔａｒら一１３％ ： ａ計Ｊ−
署しい変化）となった。
Ｆ−結論
上記に要約し／ＣＣスス〜からＣＲＬ４１０５８は優れ
たβ−遮断剤である。
たβ−遮断剤である。
臨床分析では、人間でＣＲ１４１０５８のβ−′ａ断効
果吊は２へ・３週間毎日４０〜５０ ｍ （ｌの投句（
２〜３回投与）で確認された。
果吊は２へ・３週間毎日４０〜５０ ｍ （ｌの投句（
２〜３回投与）で確認された。
１、”１８′［出願人
ラボラドワール エル ラフＡン
代理人 弁理士 小 松 禿 岳
手り′１ｌｌ−ネ山ｊ十バ」二：
Ｉｌ′ｌＩ和５８′Ｌｉ１１月１８日
特ｒ「庁長官 若杉和人 殿
３ 補正をづ−る名
±））イ′１どの関係 ’４１．ｌｒ ＋ｉ’
ｌ 出 （ｒ； 人Ｆ＋ 、％ ラｉｊ
＼う１ヘワール １ル ラフΔシ・４、代理人 〒１
（＋７ （電話５８Ｇ−８８５４）５〕 補にａ令のｒ
ｌｆｊｌ （自発〉６、？ｄｉ正の９＝１象
明細山中、発明の訂細４Ｙ説明の）１■７、補正の内
容 −２６′ｌ
ｌ 出 （ｒ； 人Ｆ＋ 、％ ラｉｊ
＼う１ヘワール １ル ラフΔシ・４、代理人 〒１
（＋７ （電話５８Ｇ−８８５４）５〕 補にａ令のｒ
ｌｆｊｌ （自発〉６、？ｄｉ正の９＝１象
明細山中、発明の訂細４Ｙ説明の）１■７、補正の内
容 −２６′ｌ
Claims (1)
- （１） 以下の一般式（１）で示される３−アルギル
アミノ −１−（２−クロロ−３，５−ジメトキシン１
ノキシ）−２−プロパツール及びその塩より成る群から
選ばれた３−アミノ −１−フェノキシ−２−プロパツ
ール誘導体。 一般式（Ｉ） ［式中、ＲはＣＨ（ＣＨ３）ｚ又は Ｃ（ＣＨ３） ３である。１ ｆ２１ １−（２−クロロ −３，５−ジメトキシフェ
ノキシ）−３−ｔ ｅ ｒｔ−フヂルアミノ −２−プ
ロパツール及びその無害性付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の３−アミノ −１−フ■ツキシー２−プロ
パツール誘導体。 （３］ １−（２−クロロ −３，５−ジメトキシン
１ノキシ）−３−イソプロピルアミノ −２−プロパツ
ール及びその無害性付加塩である特許請求の範囲第１Ｊ
負記載の３−アミノ −１−フェノキシ −２−プロパ
ツール誘導体。 （４］ 以下の一般式（Ｉ＞で示される３−アルキル
アミノ −１−（２−クロロ −３，５−ジメトキシフ
ェノキシ）−２−プロパツール及びその塩よりなる群か
ら選ばれた３−アミノ −１−フェノキシ−２−プロパ
ツール誘導体−を生理学上受容できる賦形剤との関係か
ら檗剤として有効吊金むことを特徴とする清涼剤。 一般式（Ｉ） ［式中、ＲはＣＨ（ＣＨ３）２又は Ｃ（ＣＨ３）３である。］ （５１以下の工程ａ）及びｂ）より成ることを特徴とす
る、以下の一般式（Ｉ＞で示される３−アルギルアミノ
−１−（２−クロロ 〜３，５−ジメトキシフｆノキ
シ）−２〜プロパツール及びその塩より成る群から選ば
れた３−アミノ −１−フェノキシ−２−ブ１」パノー
ル誘導ｆ本、 一般式（１） ［式中、ＲはＣｌ−１（Ｃｔ−ｈ ）２又はＣ（ＣＩ−
１３）３である。］ の製造方法。 ａ）式（Ｈ）で示される２−クロロ −３，５−ジメト
キシフェノールと ＣＨ３０ エビクロルヒｌ’リン（ＩＩＩ）とをピリジンの存在下
で反応させ式（、ｌＶ ）で示される１−（２−り［］
ロ −３，５−ジメ１へキシフ］−ノキシ） −２，
３−エボキシブ１」パンを得るｂ）前記で得ｌこエポキ
シ１〜（ＩＶ）を式＜Ｖ＞て示されるアミン Ｎｌ−＋２Ｒ（Ｖ） ［式中、ＲはＣＨ（Ｃ１−１ａ＞２又（よＣ（Ｃ１Ｎ
：Ｉ ） ３ て゛ある。 ］ど反応させる、 （６（工程ａ）で前記式（Ｉ［＞で示される化合物の１
モルと、］ニピク１」ルヒドリン（Ｉｎ）の４〜１０モ
ルとを１００〜１２０℃の温度で２〜５時間反応させ、
工程１））で式（ＩＶ ）で示されるエボギシド １モ
ルと式（Ｖ）τ示されるアミンの ８〜１２モルとを、
エタノール存在Ｆ、反応媒体の還流温度で少なくとも０
．５時間反応させる特許請求の範囲第５項記載の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8217934 | 1982-10-26 | ||
| FR8217934A FR2534908A1 (fr) | 1982-10-26 | 1982-10-26 | Nouveaux derives de 3-amino-1-phenoxy-2-propanol, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5995244A true JPS5995244A (ja) | 1984-06-01 |
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ID=9278614
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|---|---|---|---|
| JP58199309A Pending JPS5995244A (ja) | 1982-10-26 | 1983-10-26 | ３−アミノ−１−フエノキシ−２−プロパノ−ル誘導体と、該誘導体を含む治療剤並びに製造方法 |
Country Status (21)
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