JPS5998100A

JPS5998100A - 新規胆汁酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物

Info

Publication number: JPS5998100A
Application number: JP13865483A
Authority: JP
Inventors: ヴルジニオ・カスタニヨ−ラ; ジユリア−ノ・イ−・フリジユリオ; ロベルト・ペリチア−リ
Original assignee: Lehner AG
Current assignee: Lehner AG
Priority date: 1982-07-29
Filing date: 1983-07-28
Publication date: 1984-06-06
Also published as: IT1190931B; IT8222632A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は式（Ｉ）Ｈ３式中Ｓｔはα位及びβ位の２個又はそれ以上の水酸基を
有するｌ７−エチオコラニル残基金意味己、上記水酸基
の幾つかはケト基で置き換っていてもよい、で示される
胆汁酸誘導体類及びそのもののアルカリ金属、又はアル
カリ土類金属、又は有機塩基との薬学的に許容されうる
塩に関する。

式（Ｉ）の化合物及び上記塩は興味ある薬学的性質を有
している、従ってこの発明は式（Ｉ）の化合物又はそれ
らの薬学的に許容できる塩の一つまたはそれ以上のもの
を有効物質として含有している薬学的組成物に関する。

この発明の化合物（Ｉ）の例としては次記のものを挙げ
ることができるが決してそれらに限定されるものでない
。

一３α，７α，１２α一トリヒドロキシ−５β−コラン
−２２　、２３一メタ不ートー２４−オイック酸（　２
２　、２３−メタネート−コリツク酸（Ｉａ）一３α，７β，１２α一トリヒドロキシー５β−コラン
ー２２．２３一メタイ、一トー２４ーオイツク酸（Ｉｂ
）。

一３α，７β，−シヒドロキシ−５β−コラン−２２．
２３−メタネート−２４−オイック酸（Ｉｃ）。

一３α，７α−ジヒドロキシ−５β−フラン−２２、２
３−メタネート−２４−オイック酸（２２、２３−メタ
□イ・一トーケノデオキシコリツク酸う（　Ｉ　ｃｌ）
　。

一３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２２．
２３−メタネート−２４−オイック酸（３α−ヒドロキ
シ−７−ケト−２２．２３−メタネート−コリツク酸（
Ｉｅ）この発明はまた式（Ｉ）の化合物の製法にも関するもの
でその特徴とするところは式（■）゛式中Ｓｔ′はα位
及びβ位にある２個以上のアシロキシ基好ましくはアセ
トキシ基又はケト基を有するエチオコラニル残基を意味
し、ＲはＣＩ　　０４のアルキル残基好ましくはエチル
又はエチ／し基である，で示される対応するエステルを
加水分解するに存する。

化カリウムのアルコール性水溶液中の様な塩基性媒体中
で２０−１００℃の範囲の温度で好ましくは溶剤混合物
の還流温度で１−１２時間の間の時間をかけて行うのが
よい。

そして化合物■は式（ＩＩＩ）式中Ｓｔ′は上記の意味を有する、で示される２４一ノ
ル一コレンＭ（ＤＩ）’ｆｆｉｆｆ上ルジアゾアセテ　
　　　　　１｝　　Ｎ２ＣＨ−ＣＯＯＲ式中Ｒは上記の
意味を有する、とＣｕ−プロ　ンズ及び不活性浴剤、例
えばシクロヘキサンの存在下で反応させることによって
得られる。

ｆ＠［ＪＣ２４−７ルーコレン類（ＩＩＩ）は式（、Ｉ
Ｖ）Ｈｓ１Ｓｔ’　　ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨ（Ｒ’）式中Ｓｔ
′は上述の意味を有する、で示される酸全テトラ酢酸鉛
（Ｃｕ”イオンの存在不妊−ましくはラセミ型アセテー
ト）とピリジン中で処理することによって製造される。

この発明の方法は２２．２３−メタネートーウルンデオ
キシコリック酸（Ｉｃ）の製造につめてのこの発明のエ
ステル（ｎ）が立体的に見て２つの同位型で存在しうろ
こと及びこれがそれらエステル自体から得られた酸（Ｉ
）Ｋ影響することは当然のことである。勿論この発明は
特許請求された化合物のすべての可能な立体異性体に関
するものであるＯ次記の例はこの発明の詳細な説明するものであるが決し
て本発明の範囲を限定するものではない。

実施例　１（ａ）３α、７β−ジアセトキシ−△２２　２４−ノル
コレ／ＭウルンデキＶコリツク酸（Ｉ）　Ｃ１ｈＯｊｊ）　、無
水酢飯Ｃ６Ｏｎｌ）及びピリジン（４８１１１）の混合
物を一夜放置して反応させる。この反応混合物を氷水に
注ぎクロロホルムで抽出する。有機相ヲ１０％ｌで酸性
で洗い、次いで木で中性になるようシこへ、Ｍｇ　ＳＯ
４、で乾燥し蒸発させる。更に精製するとなしにそうし
て見られた粗製の生成物（（Ｐｂ（ＡＣ）４（７０，９
）ｔｃｕ（ＯＡＣ）２（４ｇ）、ビリジ７（ｌＯｍｌ）
共に無水のベンゼン（２で）に浴かし、窒素気流中で４
時間攪拌し乍ら還流させる。冷却後この反応混合物全エ
チレングリコール（２Ｘ２００ｍｌ）と処理し、エーテ
ル（１１）で稀め、ｌＯチＫＯＨで洗いＣ３×１５０ｍ
１．）、水で中性に洗・い、Ｎａ　２　Ｓｏ　４上で乾
燥し蒸発させる。

カラムクロマトグラフィ（５ｉ０２：高さ３０ｃｍｐ経
＝４．３ｃｏ＋＋石油エーテル／エチルエーテル９６／
４）にかけて８．５１のＶ　（ｍ、ｐ、　１１２−１１
４°Ｃ）かえられた。

（ｂ）３α、７β−ジアセトキシ−２２，２３−メタネ
ート−ウルツデオキシコリツクｅ（■）のエテルエ３モル〕のシクロヘキサン浴液ｔ、Ｖ（８，５，７゜０
．０２モルノ、　Ｃｕ−ブロンズ（＝ｘｏ、ｙ）を無水
シクロヘキサン（１７０ｍｌ）に懸濁したものに極めて
緩つくり（２日をかけて）滴々加入窒素気流中攪きまぜ
乍ら還流した。

この反応混合物を冷却後濾過し蒸発させた、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（５１０２；高さ３５ｃｍ、径＝
３ｃｍ）Ｋ付した。

２係のエチルエーテルを含む石油エーテルで溶出、且つ
溶出液の各２００ｍＡ’中のエチルエーテル量を１％づ
つ７％まで増やしてゆくとＶ（４，７，！９）全含ムフ
ラクション、αフラクション（０，５５５’）及びα十
βフラクション（０，９，９）そしてβ−フラクション
（１，８，９）かえられる。α＋β−フラクションのＮ
ＭＲ−スペクトラムはｓ造ｖｔト一致している。

（ｃ）２２．２３−メタネートーウルンデオキシコリツ
ク酸（Ｉｃ）。

β−クロマトグラフィーフラクショ７ｋＥ　Ｔ　ＯＨ／
Ｈ２０（６：４，１８０ｍ１Ｊ中１５　％　ＮａＯＨ浴
液にとかした溶液をかきまぜながら４時間還流させる。

冷却後、この反応混合物’ｆｒ：ＨｚＯで稀め、濃塩酸
で酸化にし、クロロホルムで抽出する。

この有機層’ｆｆ：　Ｎａ　２８０４上で乾燥し蒸発さ
せる、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；高さ３５
　ｃｍ　、径＝２．１ｃｍ）ｆｆｉ用い、クロロホルム
で浴出すると物質Ｃ（２４０ｍ？　）　（ｍ、ｐ、　１
３３−１３６℃ンがえられた。メタノール２係を有する
クロロホルムで浴出音読けると物質Ｄ　（２７０ＴＷ　
）　（ｍ、ｐ、　１５３−１５９’Ｃ）及び２つのＣ−
（−Ｄ　（３７ＯＮＥ／）の混合物かえられた、ＣとＤ
との物理化学的性質、は構造Ｉｃと一致している。

同様にしてα−フラクションを加水分解することにより
２つの物質Ａ　（ｍ、ｐ、　２４２−２４４°Ｃ）及び
Ｂ　（ｍ、ｐ、　２５２−２５５℃うがえられる。構造
Ｉｃはそれらにも提案できる。

実施例　２（ａ）３α−アセトキシ−７−ケドー△２２２４−ノル
コレン４α−ヒドロキシ−７−ケドー５β−コラン−２４−オ
イック酸にュートリアコリツク敵）（４０Ｉ）、無水酢
酸Ｃ，６０ｍ１）及びどリジン（５８ｍｌ）の混合物を
一反放置して反尾、させた後、この反応混合物を氷水に
注ぎクロロホルムで抽出する。

有機層全１０係Ｈαで洗い酸性にし、次いで水で中性に
なる様に洗い、ｉｖＩｇｓＯ４で乾燥し、蒸発させる。

さらに精製することなしにそうしてえられたｆｆｆｌ製
の生成物を、さらＫ　Ｐ　ｂ　（ＯＡｃ）　＜　（７０
ｆｊ）’、Ｃｕ（ＯＡｃ）ｚ（４，！？）、ビリジ７（
１０＋＋＋Ａりと共に、無水ノヘンゼン（２１）に溶か
し、窒素気流中で４時間攪拌しなから還流させる。冷却
後この反応混合物をエチレングリコール（２ｘ２００ｍ
ｌ）と処理し、エーテル（ｌｌ）で稀のｌＯ％ＫＯＨ（
３Ｘ１５０ｍ１）で洗い、水で中性に洗い、Ｎａ　ｚ　
８０４上で乾燥し、蒸発させる。

カラムクロマトグラフィ（Ｓ　ｉＯ２’　ｐ高さ＝３０
ｃｍ　；径＝３ｃｍ；石油エーテル）にかけ、８．５．
９の３α−アセトキシ−７−ケドー△２２２４−ノルコ
レンが得られた。

（ｂ）３α−アセトキシ−７−ケドー２２．２３−メタ
ネートコラニック酸のエチルエステル。

エテルジアゾアセテート（Ｅ　ＤＡ　）　（３，５ｍｌ
、　３４ミリモル〕のシクロヘキサン溶液（８０ｍ１）
　’に、　（ａ）で得られた化合物（８，５，？；２２
ミＩＪモル）及びＣｕ−ブロンズ（−＝　ｌｏｇ）の無
水シクロヘキサン（２０Ｑｍｌり懸濁液に、極めてゆっ
くり（２日をかけて）滴々々口え、窒素気流中かきまぜ
ながら還流した。

この反応混合物全冷却後ろ過し蒸発させた。薄層クロマ
トグラフィーが、最初の物よりも低い■を有する生成物
の生成を示・し１′おり、所望の生成物に塊は証拠とな
っている。

実施例　３（ａ）３αｊ７α−ジアセトキシ−２４−ツルー５β−
コル−２２−エン３α、７α−ジアセトキシ−５β−コラン酸（Ｉ　Ｇ。

Ｑ）、四酢酸鉛（３３，４６ｇ　）　、酢酸銅Ｃ１，７
ｊｌ）及び無水ヒリジン（２，ｍｌ）の混合物全無水ベ
ンゼン（１１り中混合物を還流させながら４時間撹拌す
る。

固体をシーライトフィルターに集める。ベンゼンを蒸発
させた後、残留物をエーテルに浴かし、５慢の塩酸水浴
液と１０％の酸性炭酸す）　ｌ）ラム塩溶液で洗う。こ
の粗製抽出物をシリカゲルカラムＣ７５０１／肚でクロ
マトグラフィにかける。エチルアセテート−ベキテン３
ニアで浴出すると３゜７−ジアセドキゾー２４−ツルー
５−コル−２２−エンかえられる。

（８，３，９、８２％）　＋ｍ、ｐ、Ｉ；３４°Ｃ、１
，Ｒ，：ｌ　７３０　＋　　１６４０　ｃｍ−’　０Ｍ
　Ｓ　°：Ｍ＋＝４３０　＋　ｍ　／　ｅ＝３７０，２
５５，２５６（ｂ）エテル３，７−ジアセトキシー２２．２３−メタ
ネート−５−コラネート。

エチルジアゾアセテート（３，２！！、２８１ミリモル
）の、無水メチレン塩化物（９０ｍｌ）溶液を四酢酸ジ
ロジウムｎ（７５■、０．１７ミリモル）及滴々加え、
窒素気流中かきまぜながら還流した〇添加を終えると溶
剤を真空で蒸発させ、粘性残留物（６，６！ｊ）ｋフラ
ッシュクロマトグラフィーにかける。石油エーテル−エ
チルエーテル３：２で浴出すると、はじめの生成物１．
２５．９が得られた。

さらに浴出すると、このエテル３α、７α−ジアセトキ
シ−２２，２３−メタネート−５β−コラネートが、半
固体油として得られた（３．Ｓｌオレフィンから始めて
計算して収率６７りとしてイー！ｔられた。

ＩＲ（ヌジ、オル）　１７２０ｃｍ−’ＮＭＲＣＣＤＣ
ＩＪ３）　：　Ｚｏ、６０　（３Ｈ，Ｓ　、　Ｃ−１８
Ｍｅ　）　、　０．９３（３Ｈ，Ｓ、Ｃ−１９Ｍｅ）、
１．２−１．４（３Ｈ，ｍ、　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨｊ）
　、　２．０２（３Ｈ。

Ｓ、Ｃ−７０ＣＯＣＨ３）、２．ｏ３（３Ｈ，Ｓ。

Ｃ−３０ＣＯＣＨ３）　、　３．９−４．３（２Ｈ，ｍ
。

−ＣＯｚＣＨ２０Ｈａ）　、　４．３−４．７（ＩＨ，
ｍ’。

Ｃ−３ＣＨＯＡＣ）　、　４．７−４．９　（ＩＨ，ｍ
　。

Ｃ−７ＣＨＯＡＣＬ（ｃ）３α、７α−ジヒドロキシ−２２，２３−メタネ
ート−５β−コラン酸ＣＩｄ）ＮａＯＨ９，３Ｎ　（４０ｒｎｌ）と（ｂ）でえられた
エチルエステル（３，１６，９，６，１ミリモル）のエ
タノル（６０＋＋＋ｌ）溶液全攪拌しながら還７Ａｔ、
　した。４時間後この混合物全氷水（１８０ｍｌ）中に
敏加し、エチルエーテルで抽出し、１０％の塩化水素酸
で敵性にし、エチルアセテート（３×７０ｍ１）で抽出
する。東めたエチルアセテート抽出吻を１食塩飽和水で
洗い、Ｎａ　２　ＳＯ４上で乾燥させ、浴剤を真空で蒸
発させる。同形残留物（２，１Ｎ、８５％）かえられた
ｍ、ｐ、　１３０−１４５°ＣＩＲ（ヌジョル）３４１
０．１６９５ｃｍ−’。

ＮＶｌｆｔ（。Ｄ３０Ｄ）　’；’　０．６５　（３Ｈ
、ｓ　、。−１８Ｍｅ　）　、　０．９３　（３Ｈ，ｓ
、Ｃ−１９Ｍｅ）、３．１−３．５（ＩＨ。

ｍ、　Ｃ−３ＣＨＯＨ）　、　３．６−３．８　（ＬＨ
，ｍ。

Ｃ−７ＣＨＯＨ）３α、７β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２２゜２３
ニメタノール−２４オイツク酸（Ｉｃ）の物、理学的１
生質及び、薬学的特性を、ウルソデキシコリツク酸と比
１咬して研究した。

物理化学的特性りばのものと極めて酷似している。アズレン分解方法で
σ１り定される臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、それに反
して比較化合物（８ｍｌＶＩ）と比較するとＩｃ（５ｍ
　Ｍ　）につ論て低いことがわかった。これは比較化合
物の疎水性の低さのためであろう。

薬学的特性ネズミでの（Ｉｃ）の物質代謝を、５０ｍ！？／動物で
エンドプエヌス注射で共に動物丸薬及び緩除峰透法によ
りウルツデオキシコリツク酸と比較して研究した。

胆汁を３時間の間、１５分ごとに集めた。肝臓全通過す
る一方通行の化合物（Ｉｃ）は、３０％は遊離酸として
排泄されるが７０係だけがタウリンと結合した。比較化
合物は、反対に９５係−９７チが結合して排泄した。そ
の上Ｉｃはリン脂質及び胆汁酸について特に選択的に３
つの胆汁脂質の１時間ごとの分泌を増加する外、長期持
続してはつき９とした高い胆汁排泄効果金示した。

それ故、それらのすぐれた利胆効果と、殊に生理学上の
誘導体と比較しての胆汁分泌へのプラス効果のために、
本発明の化合物は、利胆剤腸運動機能正常化剤、抗消化
不良剤として結石の治療に有用でありまた胆汁流の刺激
と胆汁組成の　質的＼量的調節を必要とするあらゆる病状に有効である。

それ数本発明の重要な目的は有効物質として、戊（Ｉ）
の化合物の少なくとも１つを含み製剤工業で普通用いら
れる付形薬全有する薬学的組成を提供することである。

本発明の組成は、１０〜２５０　ｍｙの用量でたとえば
カプセルや錠剤、糖衣錠剤や一回用鼠包装で径口投与で
投与するか又は、外科手術の前に粉末ｋｍ液にして局所
に投与することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（Ｉ）Ｈ３式中Ｓ、はα位又はβ位の２個又はそれ以上の水素基を
有する１７−ニチオコラニル残基を意味し、その際水酸
基の幾つかはケト基であってもより、で示される胆汁酸
誘導体及びその立体異性体及びそれらのアルカリ金属、
又はアルカリ土類金属、又は有機塩基との薬学的に許さ
れる塩類。
（２）３α、７α、１２α−トリヒドロキシ−５β−フ
ラン−２２，２３−メタネート−２４−オイック酸（２
２，２３−メタイ・−トーコリツツク酸）（Ｉａ）。
（３）３α、７βｔ１２α−トリヒドロキシ−５＝コラ
ン−２２，２３−メタネート−２４−オイック酸（Ｉｂ
Ｊ。
（４）　３α、７β−ジヒドロキシ−５β−コーｙン−
２２，２３−メタネート−２４−オイック酸（２２，２
３−メタ不−トーウルンデソキシリック酸（Ｉｃ）。
（５）　　３α、７α−ジヒドロキ７−５β−フラン−
２２，２３−メタネート−２４−オイック酸（２２，２
３−メタネートーケノデオキシコリック酸）（Ｉ　ｄ　
）、。
（６）３α−ヒドロキシ−７−ケドー５−コラン−２２
，２３−メタネート−２４−オイック酸（３α−ヒドロ
キシ−７−ケドー２２．２３−メタネート−コラニック
酸）（Ｉｅ）。
（７）式（ＩＩ）ＨｓＯＯＲ式中Ｓｔｌはα位又はβ位の２個又はそれ以上のアシロ
キシ基を有するエチオコラニル残基全意味し、その際幾
つかのアシロキシ基はケト基であってもよく、ＲはＣＩ
　　Ｃ４のアルキル残基である、で示されるエステルを
加水分解に付することを特徴とする上記１′■）式の胆
汁酸誘導体及びそれらの塩の製造方法。
（８）加水分解を塩基性溶媒中で行うことを特徴とする
特許
（９）　　（Ｉ）式で示される胆汁酸誘導体及びそれら
の塩の一つまたは多数を有効成分として含むことを特徴
とする薬学的組成物。