JPS60100525A - 製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、加圧容器から計Ｉｉ１弁を経て小出しすべき
速破壊性泡配合物中のＥ型プロスタグランジン化合物ま
たは他の水率安定性活性成分からなる製薬学的組成物に
関する。

プロスタグランジンは２つの隣接炭素側鎖をもつシクロ
ペンタン環を含有する密接に関連するカルボン酸の群で
あり、１１１記炭素鎖の１つは末端位置、にカルボキシ
ル基を有する。自然に産出するプロスタグランジンの大
部分は、親構造のプロステン酸の誘導体と見なすことが
できる。自然のプロスタグランジンは４つの群に分けら
れ、そしてこれらはプロステン酩に対するそれらの関係
に従い命名することができるが、それらはより便利には
文字Ａ、Ｂ、ＥおよびＦ（下に示す）により呼ばれる：
すべての４つの群は共通してトランス＝１３．１４位置
の結合およびＣ１５におけるヒドロキシル基を有する。

さらに、Ｅ型およびＦ型はＣＩ＋に追加のヒドロキシル
を有し、Ｅ型はＣ９にカルボニル官能を有し、　・方Ｆ
型はＣりにヒドロキシルを有する。

Ｅ型のプロスタグランジンおよびそれらのエステルは、
種々の生物学的応答を生じさせることにおいて極めて効
力をイ１し、そして、この理由で、薬理７′的［］的に
有用である。これらの目的の例は、低面圧症剤、アンチ
リボデミツク剤（ａｎｔｉ　ｌｉ　ｐｏｄｅｍｉｃｓ）
、気管支拡張剤、受精調節剤および胃分泌抑制剤として
の使用である［Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ、ｅｔ　ａｌ、、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏ　１．Ｒｅｖ、２０：　１　（１９６８
）およびその中の引用例、および、また、Ｅ型のプロス
タグランジンのエステルに関する米国特：’！第３゜０
６９．３２２舛および米国特許第３，５９８゜８５８号
、参照］にれらの薬物の薬理学的利用におけるＸ人的問
題は、従来の製薬学的配合物中でＥ型のプロスタグラン
ジン様化合物が比較的に不安定であるということにおい
て生ずる。これらの化合物は、室湿以−Ｆにおいて、お
よび少脣の酸または塩基のイｆイ１下に分解する傾向が
ある。例えば、ＰＧＥ２は酸の存在ドにＰＧＡ２に変化
し、・方ＰＧＥ２はｆｆｌ基の存在下にＰＧＥ２に変化
する。同様に、Ｅ型の他のプロスタグランジン様化合物
はそれらの対応するＡ型およびＢ型の化合物に変化する
。　般に、Ｅ型プロスタグランジンはＣｔｔ　における
ヒドロキシルの存在によりＡ型およびＢ型とメ別するこ
とができ（ドに／Ｉ＜す）、　そしてＡ型およびＢ型は
Ｃ１１ヒドロキシルの除去および環中の二重結合の形成
から生ずるＥ型化合物の脱水生成物と見なすことができ
ると述べることができる。

中性の水溶液中または純粋な状態においてさえ、Ｅ型は
Ａ型およびＢ型へ徐々に変化する。Ｅ型の安定性は一２
０℃においである溶液中でおよび固体状態で観察された
が、この温度における貯蔵は実際的ではなくかつ１１０
乳動物への投与は実際に不可能である。安定化のより優
れた成功は、米国特ｆｆ、第３．７４９．８００号；米
国特許第３，８２６．８２３号；米国特許第３，８２９
，５７９号および米国特許第３，８５１，０５２号、お
よび５ｒｉｖａｓｔａｖａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｌｉｐｉｄ
ｓ　、８　：　５９２　（１９７３）中に記載されてい
るような他の溶液および組成物を用いて得られ、これら
の文献において酢酸エチル、クロロホルムおよびエタノ
ールがＥ型のプロスタグランジンの溶媒として使用され
ている。しかしながら、このような溶媒は水で希釈しな
いと製薬学的投与形７５には不適当であり、そして水に
よる粕釈は急速な分解を起こす、このような分解を竜的
に表わすと、下表工のようになる。

友」 ０　０％　０％ ２　４５％　分解せず ４　８０％　分解せず ６　１〜２％ １４　５〜１０％ 木７０℃。

Ｅ型のプロスタグランジンおよびプロスタグランジン様
化合物をクエン酸トリエチルとして知られている常態で
液体の物質中に溶解して、温血動物への直接投与のため
の予期されないほどに安定なかつ有用な製薬学的投与形
態を形成する。米国特許第４，２１１，７９３号は、Ｅ
型プロスタグランジンの分解および劣化を遅延するクエ
ン酸トリエチルの能力を記載している。

本発明は、加圧容器から計量弁を経て小出しすべき速破
壊性泡配合物中のＥ型プロスタグランジン化合物または
他の水率安定性活性成分からなる１局所用薬物として有
用な新規な製薬学的組成物に関する。

Ｅ型プロスタグランジン化合物または他の水軍安定性化
合物を可塑剤、例えば、クエン酸トリエチルまたはアジ
ピン酸ジイソプロピル中に乳化性ワックスと一緒に溶解
して、活性成分の哺乳動物への局所的投与のための予期
されないほどに安定な、製薬学的に有用な速破壊性泡配
合物を形成できることを今回発見した。

本発明によれば、次の処方工で表わされる、局所的供給
のための速破壊性泡配合物が提供される： 外方」 乳化性ワックス、Ｎ、Ｆ、　２〜１０％（ｉｆ塑剤　８
０〜９５％ 無木エタノー２しく任意）　１〜１０％７ｈ性成分　−
一 にの処方において、とくに好ましい乳化性ワックス、Ｎ
、Ｆ、はＰｏ　ｌａｗａｘ□！ｌＲｅｇｕ　ｌ　ａｒま
たはＰｏ　ｌａｗａｘ弗Ａ、３１　（販売先：Ｃｒｏｄ
ａ　Ｉｎｃ、、５１　Ｍａｄｉｓｏｎ　Ａｖｅ、、Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、）であり、そしてこれらは高級
脂肪族アルコールとエチレンオキシド反応生成物との混
合物でありかつ「乳化性ワックス（Ｅｍｕｌｓｉｆｙｔ
ｎｇ　Ｗａｘ）、Ｎ、Ｆｉ　（ソルビタンの脂肪酸エス
テルのポリオキシエチレン誘導体を含有するセトステア
リルアルコール）についての国民医薬品集（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）の規格に・致する。とく
に好ましい可塑剤はクエン酸トリエチルである。活性成
分について、局所用血管拡張剤として主として興味ある
ものうちで、７−［２β−（４−ブチル−４−ヒドロキ
シ−１゜５−へキサジェニル）−３α−ヒドロキシ−５
−オキソ−１α−シクロペンチル］−ヘプテン酸、）　
５−ルエ７．５−）Ｉｉ　ｌ［特許ｆｆ１４　、１９８
　、５２１吟中に開示されている）は、３０〜６０ｍｃ
ｇ／３５〜１２０ｍｇ投与量、好ましくは３０〜６゜ｍ
　ｃ　ｇ　／　６００　ｍ　ｇ投与量を提供するために
十分な量においてとくに好ましい。

好ましい実施態様として、ヒの配合物は９．９６ｇのク
エン酸トリエチル；０．６６ｇのＰｏｌａｗａｘ簡；　
０．８６ｇの無水エタノールおよび１１．５ｍｇの−ｌ
二に挙げたプロスタグランジンを容器につき含有するで
あろう。

本発明は、さらに、次の処方ＩＩで例示するような水軍
安定性化合物についての泡系に関する：処ユ昌ｌ 乳化性ワックス、Ｎ、Ｆ、　１０〜２０％鉱油　７０〜
９０％ アジピン酸ジイソプロピル　５〜２０％活性成分　−一 処方ＩＩにおいて、Ｐｏ　ＩａｗａｘＱ’ｂ　（Ｒｅｇ
ｕＪａｒまたはＡ、３１）は好ましい乳化性ワックスで
ある。あるいは、５〜１０％のＰｒｏｍｕｌｇｅｎ−Ｄ
ｔ跨［７５％のセトステアリルアルコールと２５％のｃ
ｅｔｅａｒｅｔ　ｈ−２０（ｚトキシル化セトステアリ
ルアルコール）（販売先：Ａｍｅｒｃｈｏｌ　Ｃｏｒｐ
、、Ｐ、０．Ｂｏｘ３５１、Ｅｄｉｓｏｎ、Ｎ、Ｊｊ　
とｔｒ、ｇ１合物］および５〜１０％のＰｒｏｒｎｕｌ
Ｂｅｎ−Ｇ（Ｘｉ［７５％のステアリルアルコールと２
５％のｃｅｔｅａｒｅｔｈ＝２０　（エトキシル化セト
ステアリルアルコール）（販売先：ＡｍｅｒｃｈｏｉＣ
ｏｒｐ、）の混合物］をＰｏ　ｌ　ａｗａｘＯの代わり
に使用することができる１等量のＰｒｏｍｕＩｇｅｎ−
ｒｌＬおよびＰｒｏｍｕｌｇｅｎ−Ｇ（８′を１次の処
方■に例示するように１選択することができる： 処置」■ アジピン酢ジイソプロピル　５〜２０％鉱油　７０〜９
ｏ％ Ｐｒｏｍｕ１ｇｅｎ−ＩＥ！＋１　５〜１０９６木Ｐｒ
ｏｍｕ１ｇｅｎ−Ｇ（ＷＪ　５〜１０％本活性成分 木等昂。

一ヒの処方Ｔ、■およびｍ中の活性成分の量は。

泡系中に混入すべき特定の薬物の局所投与範囲および部
位へ供給しようとする特定の投学量に依存する。

本発明の泡系に意図する活性成分は、クエン酸トリエチ
ルまたはアジピン酸ジインプロピル中に溶解する水軍安
定性化合物からなる０例えば、Ｅ型プロスタグランジン
化合物はこの系にとくに適する。ＰＧＥ化合物の例は、
米国特許！１ｆｓ３　、０６９．３２２号：米国特許第
３．５９８．８５８号；米国特許第４，０６１，６７０
号；米国特許第４．１９８，５２１号：米国時＃ｉ４，
２５４゜２８５号および米国特許第４．２９９．９８８
号中に記載されている。

Ｅ型プロスタグランジン化合物は、非常に低い投！−ｉ
−量で局所的に投与したとき局在化した血管拡張を起こ
す、この活性は投与部位への血流を増大させ、こうして
創傷または火傷の組織の治癒を促進する。また、このよ
うな作用は、血管の閉塞様および血管痙雫性の病気、例
えば、虚血性潰瘍、硬皮症、老齢の萎縮性皮膚、乾−５
魚鱗寥、角化症、枇こう疹および関連する皮膚の疾患の
処置において有益である。

ＰＧＥ化合物に加えて、また、本発明の範囲はクエン酸
トリエチルまたは７ジビン酸ジイソプロピル中に１１Ｔ
溶性である他の化合物を包含することを意図する。この
ような薬理学的物質は５次のものを包含するが、これら
に限定されない：抗炎症作用、抗１１−痒作用およびＩ
ＩＩＩ′！？収縮作用について局所ＩＮコルチコステａ
イド、例えば、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏ
ｌｏｎｅ）０．１％またはアムシノニＦ（ａｍｃｉ　ｎ
ｏｎｉ　ｄｅ）０　。

１％、局所用麻酔薬、例えば、ベンシカイン１％、およ
び局所用抗生物質１例えば、テトラサイクリン。

本発明の泡配合物ついて使用するとき、「速破壊性（ｑ
ｕｉｃｋ−ｂｒｅａｋｉｎｇ）Ｊという■語は、供給後
、泡は投与部位と接触するとすぐに、速く破壊しかつ急
速に消失して、前記部位上に薄い層のフィルムを残すこ
とを意味する。クリームまたは軟膏よりすぐれた泡系の
利点はそのより純粋な外観であり、そして他の局所用調
製物より使用容易であるということである。薬物は急ν
に投与することかでき、そして適切な投与峻を、：、４
−１６弁（ｍｅｔｅｒｅｄ　ｖａｌｖｅ）により効果的
に調節することができる。他の薬物を同時に急速に適用
することができる。

未発ψ１の処方Ｉの配合物は、次の　般的方法に従い調
製することができる：活性成分をクエン酸Ｉ・リエチル
中に、水蒸気浴上で４５〜７０℃、好ましくは５５℃に
乳化性ワックスと・緒に加熱することにより溶解させる
。混合は双方の相が・緒になって透明な溶液を形成する
まで続けなくてはならない。溶液を室温に冷却する０次
いで、無水エタノールを添加することがでさる。あるい
は。

混合を乳化性ワックスおよび活性成分含有クエン酸トリ
エチルの個々の加熱された溶液についえて実施すること
ができる。

本発明の処方Ｈの配合物は、次の一般的方法に従い調製
することができる：乳化性ワックスおよび鉱油を・緒に
水蒸気浴りで４５〜７０°Ｃ１最適には５５°Ｃにおい
て混合して透明溶液を形成する。溶解した活性成分を含
有するアジピン酸ジイソプロピルを乳化性ワックス−鉱
油の混合物とともに水ツム気浴１−で、透明溶液が得ら
れるまで、混合する。この溶液を室温に冷却する。

本発明の精確な範囲は特許請求の範囲に記載されている
が、次の特定の実施例は本発明のある面を例示する。し
かしながら、実施例は例示をのみ１」的とし、そして特
許請求の範囲に記載される以外本発明を限定するものと
して解釈してはならない。

丈施刻」 Ｐｏ　ｌ　ａｗａｘ＠　（Ｒｅｇｕｌ　Ｏ，６６ｇａｒ
またはＡ、３１） クエン酸トリエチル　９．９６　ｇ ７−［２β−（４−ブチル−４ 一ヒドロキシー１．５−へキサ ジェニル）−３α−ヒドロキシ −５−オキソ−１α−シクロペ ンチル］−ヘプテン酸、メチル エステル　１１．５　ｍｇ Ｉ　Ｌ　、５ｍｇの４二に挙げたＰＧＥ　（米国特許第
４．１９８．５２１号の手順に従い調製した）を０．９
６ｇのクエン酸トリエチル中に、水蒸気浴にで４５〜７
０℃、好ましくは５５℃に０．６６ｇのＰｏ　ｌ　ａｗ
ａｘ＠と一緒に、透明溶液が得られるまで、加熱するこ
とにより溶解させた。この溶液を室温、約２３℃に冷却
して乳濁液を生成する。

Ｘ施掬ヱ 実施例１の方法を反復した。１１ノられた乳濁液中に０
．８６ｇの無水エタノールをかきまぜながら添加した。

Ｐｏｌａｗａｘ牽（Ｒｅｇｕｌ　Ｏ，６６ｇａｒまたは
Ａ、３１） クエン酸トリエチル　９．９６　ｇ ７−［２β−（４−ブチル−４ −ヒドロキシ−１，５−へキサ ジェニル）−３α−ヒドロキシ −５−オキソ−１α−シクロペ ンチル］−ヘプテン酸、メチル エステル　１１．５ｍｇ 水蒸気浴、■−で４５〜７０℃、好ましくは５５℃に個
々に加熱し、０．６６ｇｒｙ）Ｐｏ　Ｉ　ａｗａｘ（抄
の透明溶液とｌ　ｌ　、５ｍｇの上に挙げたＰＧＥ（米
国特許第４，１９８，５２１吟の手順に従い調製した）
を含有する０、９６ｇのクエン酸トリエチルとを、水蒸
気浴−ヒで４５〜７０°Ｃ１好ましくは５５°Ｃにおい
て、透明溶液が得られるまで。

混合し、次いで室温、約２３°Ｃに冷却して乳濁液を生
成した。

アジピン酸ジイソプロピル　１．１５　ｇ鉱油　８．６
２５ｇ Ｐ　ｏ　ｌ　ａｗａｘ＠　（Ｒｅ　ｇｕ　１ａｒまたは
Ａ、３１）　１．７２５ｇ ７−［２β−（４＝ブチル−４ 一ヒドロキシー１．５−へキサ ジェニル）−３α−ヒドロキシ −５−オキソ−１α−シクロペ ンチル］−ヘプテン酸、メチル エステル　１１．５ｍｇ １．７２５ｇのＰｏｌａｗａｘ＠および８，６２５ｇの
鉱油を、水蒸気浴上で４５〜７０℃、好ましくは５５°
Ｃにおいて、透明溶液が得られるまで混合した。１．１
５ｇのアジピン酸ジイソプロピル中に、１１．５ｍｇの
１−に挙げたＰＧＥ　（米国特許第４，１９８，５２１
号の手順に従い調製した）を溶Ｈさせた。水蒸気浴上で
４５〜７０°Ｃ１好ましくは５５℃において、前記ＰＧ
Ｅを含有する前記アジピン酸ジイソプロピルを前記鉱油
／Ｐｏｌａｗａｘｔ膓混合物と、透明溶液が得られるま
で混合した。この溶液を室温、はぼ２３℃に冷却して乳
濁液を生成する。

アジピン酸ジイソプロピル　１．１５　ｇ鉱油　８　、
６２５　ｇ Ｐｒｏｍｕ　Ｉｇｅｎ−Ｄ（＄　０．８６３ｇＰｒｏｍ
ｕ１ｇｅｎ−Ｇｅｍ　０．８６３ｇ７−［２β−（４−
ブチル−４ 一ヒドロキシー１，５−へキサ ジェニル）−３α−ヒドロキシ −５−オキソ−１α−シクロペ ンチル］−−＼ブテン酸、メチル エステル　１１．５　ｍｇ 実施例４の方法に従うが、ただし０．８６３ｇのＰｒ　
ｏｍｕ　Ｉｇｅｎ−ＤＣＴｏおよび０．８６３ｇのＰｒ
ｏｍｕｌｇｅｎ−Ｇ＠をＰｏ　ｌ　ａｗａｘ■の代わり
に使用した。

実施例１〜５のそれぞれの混合物を個々の容器（カンま
たはプラスチック結合エアゾールの瓶）に適５量の推進
剤と一緒に別々に充填した。−・例として、１１．５ｇ
の乳濁液およびＩｇの推進剤を２３．６Ｘ７５Ｘ２（）
ｍｍのカンまたは１５ＣＣのプラスチック結合エアソー
ルの瓶−に充填した。適当な推進剤は、炭化水素、例え
ば、プロパン、イソブタンまたはそれらの混合物を包含
する。

カンに計晴弁を取すイ９１けた。ｔｉｆｊ記計址弁は、
配合物に依存して、３０〜６０ｍＣＨの上に挙げたプロ
スタグランジンを含有する３５〜１２０ｍｇ（好ましく
は６０ｍｇ）の投与１徒を速破壊性泡として活性化時に
供給する６前記速破壊性泡は投与部位へ付着し、そして
プロスタグランジンを持続的に解放する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、治療学的に有効量のＥ５プロスタグランジン化合物
   １局所用コルチコステロイド、局所用麻酔薬および局所
   用抗生物質から成る群より選ばれる水率安定性活性成分
   ：２〜１０％の乳化性ワ。 クス、Ｎ、Ｆ、、および８０〜９５％の可塑剤からなる
   ことを特徴とする局所用薬物として有用な製薬学的組成
   物。 ２、活性成分が７−［２−β（４−ブチル−４−ヒドロ
   キシ−１，５−ヘキサジェニル）−３−α−ヒドロキシ
   −５−オキソ−■−α−シクロペ／チル］−ヘプテン酸
   、メチルエステル：ベンゾカインまたはテトラサイクリ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の製薬学的組成物。 ３、乳化性ワックスが高級脂肪族アルコールとエチレゾ
   オキシド反応生成物との混合物または竿部のセトステア
   リルアルコール／エトキシル化セトステアリルアルコー
   ルの混合物またはステアリルアルコール／エトキシル化
   セトステアリルアルコールの混合物であり、そしてＥｊ
   （１４７剤がクエン酸トリエチルまたはアジピン酸ジイ
   ソプロピルである特許請求の範囲第１項記載の製薬学的
   組成物。 ４、治療学的に有効量のＥ型プロスタグランジン化合物
   、局所用フルチコステロイド、局所用麻酔薬および局所
   用抗生物質から成る群より選ばれる水率安定性活性成分
   を可塑剤中に、水蒸気浴上で乳化性ワックスと・緒に、
   透明溶液が得られるまで、４５〜７０℃に加熱すること
   によって溶解し、そして室温に冷却することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載の製薬学的組成物の調製方
   法。 ５、活性成分が７−［２β−（４−ブチル−４−ヒドロ
   キシ−１，５−へキサジェニル）で３α−ヒドロキシ−
   ５−オキソ−１α−シクロペンチル］〜ヘプテン酸、メ
   チルエステル；ベンシカインまたはテトラサイクリンで
   ある特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、乳化性ワックスが高級脂肪族アルコールとエチレン
   オキシド反応生成物との混合物または竿部のセトステア
   リルアルコール／エトキシル化セトステアリルアルコー
   ルの混合物またはステアリルアルコール／エトキシル化
   セトステアリルアルコールの混合物であり、そして可塑
   剤がクエン酸ドーリエチルまたはアジピン酸ジイソプロ
   ピルである特許請求の範囲ｆｆ１４項記載の方法。 ７．７−［２β−（４−ブチル−４−ヒドロキシ−１，
   ５−ヘキサジェニル）−３α−ヒドロキシ−５−オキソ
   −１α−シクロペンチル］−へ、ブテン酸、メチルエス
   テルをクエン酪トリエチル中に乳化性ワックスと一緒に
   水蒸気浴上で、透明な溶液が得られるまで、５５°Ｃに
   加熱することによって溶解し、そして室温に冷却する工
   程からなる特許請求の範囲第４項記載の製薬学的組成物
   の調製方法。