JPH0447649B2

JPH0447649B2 -

Info

Publication number: JPH0447649B2
Application number: JP59066228A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; Hideo Kato; Atsuko Matsumura; Kimyasu Nishikawa; Akira Kuno; Takehisa Yamada; Eiichi Etsuchu
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1984-04-03
Filing date: 1984-04-03
Publication date: 1992-08-04
Also published as: GB2158352A; US4534980A; JPS60209515A; FR2561917A1; DE3427240A1; GB8418870D0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、有効成分として次式（）で示されるケトプロフエンを含有する消炎鎮痛ク
リーム剤に関するものである。更に詳しく言うと、本発明は有効成分としての
前記式（）で示されるケトプロフエン及び有効
成分結晶析出防止剤クロタミトンより形成され、
ケトプロフエンに対するクロタミトンの重量部を
規定すること及び製剤のpH域を規定することで
有効成分の安定化を計り、且つ十分な消炎効果が
得られるように計られた消炎鎮痛クリーム剤に関
するものである。前記式（）で示されるケトプロフエンは、優
れた消炎、鎮痛作用を有する非ステロイド性消炎
鎮痛剤であり、広く臨床に供されているものであ
る。しかしながら、経口投与の連用により生じ
る、胃、肝、腎障害等の副作用が問題となつてい
る。斯る副作用の軽減を目的として、ケトプロフエ
ンの外用ゲル剤が特開昭56−161323号に、ゲル化
剤含有クリーム剤が特開昭58−83622号に、油脂
性軟膏剤が特開昭58−39616号に、及び乳剤性軟
膏剤が特開昭58−103311号にそれぞれ開示されて
いる。しかしながら、これらの外用剤のうち、油脂性
軟膏剤、及び乳剤性軟膏剤では、有効成分の結晶
析出の有無が考慮されていない為、製造直後、あ
るいは保存中に有効成分の結晶析出が起こり、消
炎鎮痛効果の著しい低下を余儀なくされている。また、外用ゲル剤、ゲル化剤含有クリーム剤で
は、共にエタノールのような低級アルコールを構
成成分の１部としており、たとえば「今日の皮膚
外用剤241〜242頁（昭56年５月15日、南山堂発
行）に記載されている如く、低級アルコールは局
所刺激作用を有しており、損傷皮膚部位に直接投
与しえないという製剤的問題が存在している。こ
の為に実際的な臨床使用には甚だ不適当なもので
ある。更に上記外用剤のいずれにおいても、当該
製剤中での有効成分であるケトプロフエンの安定
性については、何ら具体的に検討がなされていな
い。そこで本発明者は前記式（）で示されるケト
プロフエン経口剤の有する副作用の軽減並びに同
外用剤が有する種々の製剤的要因による問題を克
服すべく鋭意研究した結果、本発明のケトプロフ
エン含有クリーム剤が経口剤に匹敵する消炎鎮痛
効果及び優れた皮膚浸透吸収効果を有し、しかも
有効成分の結晶析出がなく且つ有効成分の安定性
に優れていることを見い出し本発明を完成するに
至つた。即ち、本発明のクリーム剤は通常のクリーム基
剤に特定の有効成分結晶析出防止剤であるクロタ
ミトンを配合することにより皮膚刺激性のある低
級アルコール類の使用の必要性をなくし、又有効
成分の該製剤中での析出をなくし且つ優れた効果
をもたらすことを可能ならしめたものである。実
験例１、実験例２及び実験例３に示す様にケトプ
ロフエン含有クリーム剤にクロタミトンを配合し
た製剤とクロタミトンを配合しない製剤との比較
では、後者の製剤では保存中速やかに有効成分の
結晶析出を認め、皮膚浸透吸収効果の低下、及び
消炎効果の低下を認めた。更に、ケトプロフエン
とクロタミトンとの至適割合を有効成分の結晶析
出、及び皮膚浸透吸収効果の面から検討したとこ
ろ、それらの割合が６：１〜３：１で有効成分が
結晶析出し（実験例４）、３：４〜１：２で皮膚
浸透吸収効果の低下（実験例５）を認めた。よつ
て、至適割合は５：２〜１：１であることを発見
した。又、製剤の至適pH域を有効成分の安定性、
皮膚浸透吸収効果、及び消炎効果の面から検討し
たところ、pHが6.0以下では保存中にケトプロフ
エンの含量低下をきたし（実験例６）、pH8.0以
上では皮膚浸透吸収効果の低下（実験例７）と共
に消炎効果の低下（実験例８）を認めた。よつ
て、至適pH域はpH6.5〜7.5であることを発見し
た。この様な事実に基づいて完成された本願発明
のクリーム剤は実際的臨床使用に充分適用し得る
製剤となつている。本発明クリーム剤は、有効成分としてのケトプ
ロフエン、有効成分結晶析出防止剤としてのクロ
タミトン、高級アルコール、油状物質、界面活性
剤、保湿剤、防腐剤、pH調節剤、及び水を配合
する事により製造されるものである。本発明に係わるクリーム剤の製造方法の好まし
い実施態様は、有効成分結晶析出防止剤としての
クロタミトン0.4〜5.0重量％〔製剤中での最終濃
度、以下省略〕、高級アルコール１〜20重量％、
油状物質５〜20重量％、界面活性剤１〜10重量％
を混合し、溶融したのち、有効成分としてのケト
プロフエン1.0〜5.0重量％を加え、約75℃に保
つ。別に防腐剤0.01〜0.5重量％、pH調節剤0.1〜
4.5重量％、保湿剤５〜20重量％を水50〜70重量
％に混合し約75℃で溶解させたものを、先の調整
液に添加したのち乳化し、冷却してpH6.5〜7.5の
クリーム剤を製造せしめることである。本発明のクリーム剤製造において、使用される
高級アルコールとしては、たとえば、セタノー
ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアル
コール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシ
ルデカノール等、またはこれらの混合物が挙げら
れる。油状物質としては、たとえば、流動パラフ
イン、各種パラフイン等の液状もしくは固形の炭
化水素、ステアリン酸、ミリスチン酸等の高級脂
肪酸、イソプロピルミリステート、オレイン酸デ
シル等の高級脂肪酸エステル、メチルポリシロキ
サン、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバ
ケート、又はこれらの混合物が挙げられる。界面
活性剤としては、たとえば、ソルビタンモノオレ
エート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタ
ントリオレエート、グリセリルモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリ
オキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチ
レンソルビタンパルミテート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエー
テル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、
ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキ
シエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレ
ンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエ
チレンノニルフエニルエーテル、ポリオキシエチ
レンオクチルフエニルエーテル等、又はこれらの
混合物が挙げられる。保湿剤としては、たとえ
ば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビ
トール等が挙げられる。防腐剤としては、たとえ
ば、安息香酸、及びそのナトリウム塩、メチルパ
ラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブ
チルパラベン、ソルビタン酸、及びそのナトリウ
ム塩等、又はこれらの混合物が挙げられる。pH
調節剤としては、たとえば、トリエチルアミン、
トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げ
られる。この様にして製造される本発明のケトプロフエ
ン含有クリームは長期保存においても、有効成分
の結晶析出がなく、又、その含有低下がなく安定
であると共に、優れた皮膚浸透吸収効果、及び消
炎鎮痛効果を有している。以下に、本発明のケトプロフエン含有クリーム
剤が有する優れた安定性、及び効果について具体
的に示す。〔結晶析出の有無による比較〕実験例１（安定性試験）実施例１、及び実施例２と有効成分結晶析出防
止剤を含まない比較例１、及び比較例２につい
て、製造後各保存条件下における有効成分の結晶
析出の有無を観察した。製剤の保存条件として、
室温（11〜28℃）並びに冷蔵庫（４℃）の２条件
を用いた。結果は表１に示すが、その際−は有効
成分の結晶析出が無いことを＋は有効成分の結晶
析出が有ることを、また、（）内の日数は結晶
析出が認められた製造後の経過日数を表わす。

【表】尚、実施例１、及び実施例２は、室温、及び冷
蔵庫のいずれの保存条件下でも１箇月経過で、有
効成分の結晶析出を生じていない。実験例２（皮膚浸透吸収効果試験）実験例１の被験製剤塗布後、血漿中における有
効成分の量を測定した。実験はWistar系雄性ラ
ツト（体重190〜220ｇ）を一群５匹として行なつ
た。前日毛を刈つておいた前述のラツト背部に、
２cm×3.5cm四方で100mgの被験製剤（製造後１箇
月間室温にて保存したもの）を塗布し、６時間後
に頚動脈より採血を行ない、液体クロマトグラフ
法により血漿中のケトプロフエンを定量した。そ
の結果を表２に示す

【表】本発明のクリーム剤は、結晶析出が認められた
クリーム剤の約３倍の皮膚浸透吸収効果を有して
いる。実験例３（消炎効果）実験例１の被験製剤の消炎効果を、カラゲニン
足蹠浮腫抑制作用により測定した。実験は、１群
８匹のWistar系雄性ラツト（体重170ｇ前後）を
用いて行なつた。予め左後肢足蹠容積を測定した
後、起炎剤注射前２時間及び１時間の２回、ラツ
トの左後肢足蹠に被験製剤（製造後１箇月間室温
にて保存したもの）を50mgずつ塗布した。起炎剤
として１％カラゲニン溶液0.1mlを左後肢足蹠皮
下に注射し、３時間後に、左後肢足蹠容積を測定
し、起炎剤注射前の値より浮腫率を求めた。尚、
コントロールとしては被験製剤を塗布しない群と
し、これより下記の如く抑制率を算出した。結果
を表３に示す。抑制率＝コントロール群の浮腫率−被験製剤塗布
群の浮腫率／コントロール群の浮腫率×100

〔ケトプロフエンとクロタミトンの比の検討〕

実験例４（安定性試験）実施例１の処分より、クロタミトンの量を変動
させ、その変動分を水で調節することで、ケトプ
ロフエンとクロタミトンの比が６：１〜１：２の
製剤を種々製造した。それらの製剤を製造後、各
保存条件下における有効成分の結晶析出の有無に
ついて観察した。製剤の保存条件は実験例１と同
様とする。結果を表４に示す。

【表】尚、ケトプロフエンとクロタミトンの比が５：
２〜１：２の製剤は室温、及び冷蔵庫いずれの保
存条件でも１箇月経過で、有効成分の結晶析出を
生じていない。実験例５（皮膚浸透吸収効果実験）実験例４の処分のうち、ケトプロフエンとクロ
タミトンの比が、５：２〜１：２の製剤につき有
効成分の皮膚浸透吸収効果を実験例２と同様な方
法により測定した。結果を表５に示す。

〔pH変動による比較〕

実験例６（安定性試験）実施例１の処方より、pH調節剤であるトリエ
タノールアミンの量を調合して製造したpH4.0〜
8.0のクリーム剤を製造後50℃の保存条件下１箇
月経過における有効成分の含量変化を液体クロマ
トグラフ法により測定した。結果は表６に示す
が、含量の数字は開始時を100％として求めた値
を表わす。

【表】 pH6.5以上pH8.0以下では、有効成分の含量低
下は認められず、安定である。実験例７（皮膚浸透吸収効果試験）実験例６の処方のうち、pH6.5〜8.0の被験製剤
につき有効成分の皮膚浸透吸収効果を、実験例２
と同様な方法により測定した。結果を表７に示
す。

【表】本発明のクリーム剤は、pH7.5より若干皮膚浸
透吸収効果が低下し、pH8.0ではかなり低下し
た。実験例８（消炎効果）実験例７の被験製剤の消炎効果を実験例３と同
様な方法により測定した。結果を表８に示す。

【表】 pH6.5〜7.5で、インドメタシンゲル軟膏の約
1.7倍の消炎作用を有している。以上の如く、本発明のクリーム剤は実験例４、
及び５に示すように、ケトプロフエンとクロタミ
トンの至適割合は５：２〜１：１であり、実験例
６、実験例７及び実験例８に示すように至適pH
域は6.5〜7.5である。以下に、本発明のクリーム剤の実施例を示す
が、本発明はこれらの実施例のみに限定されるも
のではない。実施例１クロタミトン２ｇ、流動パラフイン５ｇ、白色
ワセリン５ｇ、ステアリルアルコール10ｇ、ポリ
オキシエチレンモノステアレート４ｇ、グリセリ
ルモノステアレート４ｇ、メチルポリシロキサン
0.3ｇを混合し、溶融したのち、ケトプロフエン
３ｇを加え、約75℃に保つ。別にメチルパラベン
0.1ｇ、プロピルパラベン0.02ｇ、トリエタノー
ルアミン1.5ｇ、グリセリン６ｇを精製水59.08ｇ
に混合し、約75℃で溶解させたものを、先の調製
液に添加したのち乳化し、冷却して外用クリーム
剤を得る。pH6.5 実施例２クロタミトン２ｇ、流動パラフイン５ｇ、白色
ワセリン５ｇ、ステアリルアルコール10ｇ、ポリ
オキシエチレンモノステアレート４ｇ、グリセリ
ルモノステアレート４ｇ、メチルポリシロキサン
0.3ｇを混合し、溶融したのち、ケトプロフエン
３ｇを加え、約75℃に保つ。別にメチルパラベン
0.1ｇ、プロピルパラベン0.02ｇ、水酸化カリウ
ム0.5ｇ、グリセリン６ｇを精製水60.08ｇに混合
し、約75℃で溶解させたものを、先の調製液に添
加したのち乳化し、冷却して外用クリーム剤を得
る。pH6.5 実施例３クロタミトン２ｇ、白色ワセリン７ｇ、ステア
リルアルコール８ｇ、イソプロピルミリステート
10ｇ、２−オクチルドデカノール３ｇ、ポリオキ
シエチレンモノステアレート４ｇ、グリセリルモ
ノステアレート４ｇ、メチルポリシロキサン0.3
ｇを混合し、溶融したのち、ケトプロフエン３ｇ
を加え、約75℃に保つ。別にメチルパラベン0.1
ｇ、プロピルパラベン0.02ｇ、トリエタノールア
ミン２ｇ、グリセリン６ｇを精製水50.58ｇに混
合し、約75℃で溶解させたものを、先の調製液に
添加したのち乳化し、冷却して外用クリーム剤を
得る。pH7.3 以下、実施例１と同様な方法で調製して、実施
例４〜実施例８のクリーム剤を得る。実施例４ケトプロフエン１ｇクロタミトン１ｇ流動パラフイン５ｇ白色ワセリン５ｇステアリルアルコール 10ｇポリオキシエチレンモノステアレート４ｇグリセリルモノステアレート４ｇメチルポリシロキサン 0.3ｇメチルパラベン 0.1ｇプロピルパラベン 0.02ｇトリエタノールアミン 0.7ｇグリセリン６ｇ精製水 62.88ｇ pH7.4 実施例５ケトプロフエン２ｇクロタミトン２ｇ流動パラフイン５ｇ白色ワセリン５ｇステアリルアルコール 10ｇポリオキシエチレンモノステアレート４ｇブリセリルモノステアレート４ｇメチルポリシロキサン 0.3ｇメチルパラベン 0.1ｇプロピルパラベン 0.02ｇトリエタノールアミン 1.3ｇグリセリン６ｇ精製水 60.28ｇ pH7.2 実施例６ケトプロフエン３ｇクロタミトン２ｇ流動パラフイン５ｇ白色ワセリン５ｇステアリルアルコール 10ｇポリオキシエチレンモノステアレート４ｇグリセリルモノステアレート４ｇメチルポリシロキサン 0.3ｇメチルパラベン 0.1ｇプロピルパラベン 0.02ｇトリエタノールアミン２ｇグリセリン６ｇ精製水 58.58ｇ pH7.2 実施例７ケトプロフエン４ｇクロタミトン２ｇ流動パラフイン５ｇ白色ワセリン５ｇステアリルアルコール 10ｇポリオキシエチレンモノステアレート４ｇグリセリルモノステアレート４ｇメチルポリシロキサン 0.3ｇメチルパラベン 0.1ｇプロピルパラベン 0.02ｇトリエタノールアミン 2.6ｇグリセリン６ｇ精製水 56.98ｇ pH7.2 実施例８ケトプロフエン５ｇクロタミトン２ｇ流動パラフイン５ｇ白色ワセリン５ｇステアリルアルコール 10ｇポリオキシエチレンモノステアレート４ｇグリセリルモノステアレート４ｇメチルポリシロキサン 0.3ｇメチルパラベン 0.1ｇプロピルパラベン 0.02ｇトリエタノールアミン 3.2ｇグリセリン６ｇ精製水 55.38ｇ pH7.2 尚、以下に示す比較例、参考例は前記した実験
例に於て本発明クリームの比較として用いたもの
である。比較例１実施例１の調合より、有効成分結晶析出防止剤
であるクロタミトンを除いて製造したケトプロフ
エン３％含有クリーム剤。比較例２実施例２の調合より、有効成分結晶析出防止剤
であるクロタミトンを除いて製造したケトプロフ
エン３％含有クリーム剤。参考例１市販のインドメタシンゲル軟膏剤。

Claims

【特許請求の範囲】１有効成分としてケトプロフエン、及び結晶析
出防止剤としてクロタミトンを含有し、その比が
ケトプロフエン1.0重量部に対し、クロタミトン
0.4〜1.0重量部であり、且つpH域を6.5〜7.5に調
節することを特徴とする消炎鎮痛クリーム剤。２製剤中、ケトプロフエン1.0〜5.0重量％、ク
ロタミトン0.4〜5.0重量％、高級アルコール１〜
20重量％、油状物質５〜20重量％、界面活性剤
1.0〜10.0重量％、保湿剤５〜20重量％、防腐剤
0.01〜0.5重量％、pH調節剤0.1〜4.5重量％、及び
水50〜70重量％含有することからなる特許請求の
範囲第１項に記載の消炎鎮痛クリーム剤。