JPS60100564A - ５−（ν，ν−ジメチルアミノエチル）−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は９４式（１） で表わされる５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）一
ベンゾチアゼビン誘等体の新規な製造法に関する。

本発明方法で得られる（１）式の化合物は、優れた冠血
管拡張作用及び脳波覚醒化作用を有し、現在臨床におい
て広く使用されているもので、就中、シヌー（−！ー１
ー２−（４’−メトキシフェニル）−３−アセトキシー
５−（Ｎ，Ｎ一ゾメチルアミノエチル）−２．３−ジヒ
ドロ−１，５−ペンゾチアゼピン−４（５Ｈ）一オンは
特に優れた効果を有する（特公餡５３−１８０３８号）
。

従来、この化合物（ｉ）を製造する方法としては、例え
は後述の式（…）で表わされる２−ヒドロキシ−３　−
　（　２’−アミノフェニルチオ）一ａ−（４“−メト
キシフェニル）一プロビオン散を塩化後アセチル化して
式（■）で表わされる２　−　（　４’−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシー２．３−ジヒドロ−１．５ー
ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）一オンとなし、次いでこ
れをＮ−アルキル化する方法が知られている。

特に、Ｎ−アルキル化の方法としては、ベンゾチアゼピ
ン肪導体（バ）の５位をアルカリ金属塩とした後、これ
ＫＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライドを反応さゼ
る方法が知られているが（　ｑ’ｆ公陥４６−４３７８
５焉）、この方法は収率が約２３％と極めて低く、正系
的方法として不利なるを免れない。

そこで、従来がら、収泳のよい工業的方法の開発が７３
１［望され、多くの伺究がなされており、例えは、化合
物（１■）を非グロトン性極性溶媒中、シリヵダル及ひ
／又はアルミナの存在下アルカリ金ね塩とした後これに
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライドを反応させる
方法（％開昭５７ー１３６５８１号）、および化合物（
ＩＶ）をアセトン中水酸化ナトリウムの存在下、あるい
はアセトン、アセトン−水、酢敵低級アルキルエステル
、酢醍低級アルキルエステルー水中Ｒ酸カリウムの存在
下、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライドと反応さ
せる方法（％開昭５８ー９９４７１号）が報告されてい
る。

Ｗｆかる実情において、本発明者は更に研究を行った結
果、上記方法とは異なる、しかも極めて収率のよい新規
な方法を完成した。

本発明方法は次の反応式によって示される。

以下余白 Ｃ０ＣＨ５ （ｉｌ （ＩＶ） すなわち、本発明は、２−ヒドロキシ−３−（２′−ア
ミノンェニルチオ）−３−（４″−メトキシフェニル）
−１０ピオン＆（ｎ）　ニソ（ｒ）約２倍モルの塩化ア
セチルを反応せしめて２−アセトキシ−３−（２’−Ｎ
−アセチルアミノフェニルチオ）−３−（４”−メ）キ
シフェ＝　ル）　−７’ロビオン＆　（１）となし、次
いでこれを塩化アセチルの存在下加熱反応せしめて２−
　（４’−メトキシフェニル）−３−７セトキシー２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン（ＩＶ　）となし、更にこれに、メチルエテルケ
トン中炭亀水素カリウムの存在下、ＮｌＮ−ジメチルア
ミノエチルクロライド（■を反応せしめて５−　（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミンエチル）−ベンゾチアゼピン誘導体
（１）を製造する方法である。

化合物（１１）から（ｌｉｔ）をイもろに１、化合物（
ＩＩＩに対して２治モル乃至はやや過剰の塩化アセチル
ケ反応させる。反応はクロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の温媒中θ℃ないし還流温度で約１時向
性うのが好ましい。この反応は塩基、例えはビリシン、
＆ニ２殺アミン、炭酸アル〃す、亘炭敵アルカリ等の存
在１行って生城する塩化水素（ｒ−受答しても、また塩
化水系を力ヌとして反応糸外に除去しなから行ってもよ
い。

化合物（ｌｌｌ）から（１ｖ）を伯７）　ｌ１ｔＬ　Ｉ
ｒ、Ｌ、化合’Ｉｈ　（ｔａ）　ｖｃ対し１等モル乃至
はやや過剰の塩化アセチルの存在下、９０℃乃至は温媒
の還流温枇で、化合９ａＧｌ）を加熱反応さぜる。温媒
としてはベンゼン、トルエン、キシレン等が使用される
。

反応〜は約１０時間で終了する。尚塩化アセチルの不存
在下に化合物０）を加熱するのみでも環化反応は行われ
るが、これには極めて長時間を転するので工業的には好
ましくない。

化合物（ＩＶ　）から（１）を得るには、化合物（ＩＶ
）に対して２〜３倍モルの戻酸水索カリウムを使用し、
化合物（ＩＶ）及び炭酸水素カリウムをメチルエチルケ
トンに？シ濁し、抗拌下これに化合物■）を加えて反応
させる。反応は還流下の温厘で１０〜１５時間行うのが
好ましい。

ル１くすると反応ｉＩ鳴第１」に進行し、９０％以上の
尚収率で１的？（１１が倚られる。

次に実施例をかけて説ゆ」する。

拠抛例１ （１）　シス−（…−２二ヒドロキシー３−　（２’−
アミノフェニルチオ）　−３−（４”−メトキシフェニ
ル）−ゾロピオン酸（〔α〕八へ＝＋３４８．５、エタ
ノール）３１．９ｆ（０，１モル）をクロロホルム１５
０−に浴解し、ピリシン１９．８ｆ（０，２５モル）加
えて、０〜１０℃で約１０分間３ｉｔ　＋＋する。次に
、塩化アセチル１７．７ｆ　（０，２２５モル）を刺下
して、七のま＼１時間抗拝する。反応液ｋ　２　（Ｊ　
Ｏｍｅの氷水中へ投入して、有機層を分赦し、丈に水ｐ
！ｊはクロロホルム５０−で抽出する。不様層を合せて
、水２００＋＋ｔｌ！で２回洗６）後、無水芒硝で乾燥
し、減圧娘縮する。残液をトルエンで再結晶すると、融
点１６６〜１６８℃のシス−（＋＋　−２−アセトキシ
−３−（２’−Ｎ−アセチルアミノフェニルチオ）　−
３−（４”−メトキシフェニル）−プロピオン酸３４ｆ
（収率８５％）が得られる。旋光度〔α〕甘甘子＋１９
５．８°ｃ＝０．３１６６、エタノール）。

（ｉｉ）　）ルエン１００−にシヌー仕）−２−ヒドロ
キシ−３−（２’−アミノフェニルチオ）−３−’（４
”−メトキシフェニル）−テロピオン酸２０９　（０，
０６２’７モル）及び塩化アセチル１１、Ｏｙ　（Ｑ、
１４０モル）加え、撹拌しながら加温すると、約８θ℃
でＨＣｔガスを発生しながら反応する。そのま＼１時間
攪拌する。冷却後析出した結晶を戸数し、乾燥すれは、
融点ｉ６６〜１６８℃の上記ジアセチル体２１．１Ｆ（
収率８３．５％）が得られる。旋光度〔α〕２δ＝　２
０２．２°　（Ｃ＝０．３２２０　、エタノール） 実施例２ シス−（（１）−２−アセトキシ−３−（２’−Ｎ−７
セチルアミノフエニルチオ）−３−（４”−メトキシフ
エール）−ゾロピオン酸４ｆ（０，０１モル）をキシレ
ン４０ｔｎ１．ＶこＭ　濁し、侃住しながら９０℃まで
加温する。塩化アセチル０．９９　（０，０１２モル）
病下し、その温度で１時間、続いて還流下にｌＯ局曲尺
応させる。反工６液を減圧敏縮し、残渣にイソゾロビル
アルコールｌＯ−を加え、冷却する。析出結晶をｐ取、
乾燥し、粗生成物２．５９　（収車７３．５５＋６）を
得る。これをイソゾロビルアルコールから再結晶して、
融点１５０．７℃のシス−（４−２−（４’−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得た。

旋光度〔α）２Ｇ　＝＋４０．３°（Ｃ＝０．３５２８
．クロロホルム） 実施例３ シス−（→−２−（４’−メトキシフェニル）＝３−ア
セトキシ−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン５ｆ（１４，６ミリモル）、炭酸
水素カリウム２、９９　（２９，０ミリモル）、ヨウ化
カリウム０．１９　（０，６ミリモル）をメチルエチル
ケトン５θ−に懸濁し、撹拌しなからＮ、Ｎ−ジメチル
アミノエチルクロライド２．０ｆ（１８，６ミリモル）
を加え、還流下に１２時間反応させる。反応液を冷却後
、ｐ過し、Ｆ液を減圧微細する。′！Ａ渣にトルエン３
ｏは加えて溶解俊、水５０ゴで３回水洗し、有機層は無
水芒硝で乾燥する。溶媒を減圧誤縮径、′ＩＡ渣Ｖ（エ
ーテル１（１０−を加えて溶解する。塩酸飽和エーテル
浴液を加え、？！）られた結晶をＰ取、乾保し、組成物
６．Ｏｆ（収率９１９ｇ　）をイりる。

これをメタノール−イソノロ／ｅノールより再結晶して
、融点２１１．６℃（Ｄ　シス−（４−）−２−（４′
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−２＋３−７ヒ）’ロー１．
５−ペン”１５−アゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を
得た。

旋光＆［（Ｚ）２０＝＋ｌ　ｌ　６°（Ｃ＝　１．００
５　。

水） 参考例１ キシレン５０ｍ中にシス−＠−）−２−アセトキシ−３
−（２’−Ｎ−アセチルアミノフェニルチオ）−３−（
４“−メトキシフェニル）−ゾロピオン酸１０９　（０
，０２４８モル）を加え、攪拌しながら、還流下に５３
時間反応させる。

反応液を減圧龜細し、残渣にインゾロビルアルコール２
〇−加え冷却する。析出結晶をｐ取、乾燥し、粗生成物
４．２ｆ（収率４９．５％）を得る。これをイソゾロビ
ルアルコールから再結晶して、融点１５１．３°のシス
−（＋）　−２−（４′−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５）１）−オンを得た。

旋光度〔α）”＝＋４０．７°（ｃ　＝　０．４４７４
　。

クロロホルム）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式（…）、 で表わされる２−ヒドロキシ−３−（２’−アミノンエ
   ニルテオ）　−３−（４”−メトキシフェニル）−ゾロ
   ピオン叡にその約２倍モルの塩化アセチルを反応せしめ
   て式（１）、０ＣＨｓ で表わされる２−アセトキシ−３−（２’−Ｎ−アセチ
   ルアミノフェニルチオ）−３−（４“−メトキシフェニ
   ル）−ゾロピオン酸となし、次いでこれを塩化アセチル
   の存在下加熱反応せしめて式（ＩＶ）、 で担わされる２　−（４’−メトキシフェニル）−３−
   アセトキシ−２，３−ゾヒドμｍ１゜５−ベンゾチアゼ
   ピン−４（５１１）−オンとなし、更にこれに、メチル
   エチルケトン中炭阪水素カリウムの存在下、Ｎ、Ｎ−ジ
   メチルアミノエチルクロライドを反応せしめることを特
   徴とする次式（Ｉ） で表わされる５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
   ベンゾチアセビンｈｌＪ体の製造法。