JPS60100580A - ２−メルカプトピリミドヘキサヒドロキノリン類および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は一紫外線ｒ光（５ｕｎｓｃｒｃｃｎ　）剤とし
て使用するための紫外線（［ＪＶ）吸収剤であることか
見い出された新規な２−置換−ピリミドヘキサヒドロキ
シリン誘導体類および中間体類に関する。

紫外線ρ先側は広く販売されている。この薬剤ＣＤ　目
的ハ、ＬＩＶ−Ｂ放射（約２８０から３２０ｎｌ／／の
範囲）を吸収し−ＩＪＶ−へ放射（約３２０から４００
ｍ１ｌの範囲）により皮１’Ｍを１」焼けさせることに
ある。ＵＶ−Ｂは日焼けに関係した皮１１゛１の赤色化
を非常に起しやすく、これは紅斑としても知られている
。

最も一般的に用いられている紫外線Ｅ先割は、その構造
の中にベンゼン環を含む合成有機化合物である。最も古
くなおかつ今でも広く用いられている紫外線沖先割の一
つはＰ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）である。他に一般
に用いられているものはＰＡＢＡエステル類−ベンゾフ
ェノンおよび桂皮酸またはサリチル酸の誘導体である。

今回、２−置換ピリ；ドへキサヒドロキシリン誘尋体類
がＵＶ−Ｂ放射を吸収することを発見した。アメリカ合
衆国特許番号４，１９８，４１５に記述されているピラ
ゾロキノリン誘導体は紫外線枦先割として有用ではない
ので、この発見は驚くべきことである。例えば、トラン
ス−ｄｌ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、５，６，７，
８．８ａ、９−オクタヒドロ−１１１（および２　ｔｔ
　）−ピラゾロ〔３゜４−ｇ〕キノリンの場合λｍａｘ
　＝　２２１　ｍμ（ε＝４．４００）（メタノール）
である。

発明の構成および効果 本発明は、式 〔式中−１（はＩＩ−ＣＮ−Ｃ，〜Ｃ３アルキルまたは
アリルであり−Ｒ’はＩｌ−０１１−Ｓｌｌ、Ｎｉ１□
、０−Ｃ。

〜Ｃ３アルキルまたはＳ−Ｃ，〜・Ｃ３アルキルであっ
て、ｌζ２は１１またはＮｉｌ□である。但し、１ζ２
かＮ馬である場合にはＲ１はＮ１−１□である。〕で示
されるトランス−（±）−オクタヒドロピリミドＩＩ　
４．　、５−ｇ−Ｊキノリン類または製薬的に許容され
るその塩に関する。

式Ｊの化合物はトランス−（：り−６一置換−２゜４−
許容置換−５，’５ａ、６，７，８，９．’１１．１０
−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ’Ｊキノリンと命
名される。

本発明は、Ｒ，Ｒ’およびｌ（２が上に定義されたもの
である式 を有する一式Ｉの化合物の相当するトタンスー（−）−
光学活性体または製薬的に許容されるその塩にもまた関
する。

上の式１または■によって表わされる化合物の好ましい
群は−（ａｌＲが■］またはＣ１〜Ｃ３アルキルである
化合物（ｂｌ　Ｒがｎ−プロピルである化合物（Ｃ）Ｋ
２が１１である化合物および（ｄ、）Ｒ’がＳ　Ｌ（ま
たは５−０１〜Ｃ８アルキルである化合物を包含する。

式１または■により表わされる化合物は、紫外線を２６
５〜３５０ｍμ（この範囲ハＵ　Ｖ　−Ｂ　（７）２８
０〜３２０ｍμを含んでいる）の範囲に吸収極大を葡し
て吸収することから紫外線ρ先側として有用である。本
化合物は中間体としてもまた有用である。

式■の化合物は、（ａ）Ｒが上に定義したものである式 ％式％） に式中、Ｘはｏ、ｓ、ｓ−ｃ、〜Ｃ３アルキルまたはＯ
−Ｃ，〜Ｃ３アルキルであり−１１は１または２であっ
て一点線は１個の二重結合を表わす。〕の尿素誘導体を
用いて環化して−１４１かＳｌｌ、Ｓ−Ｃ〜Ｃ３アルキ
ルまたは０−Ｃ１〜Ｃ３アル半ルてあり、Ｒ２かＩＩで
ある式■の化合物とすること、（ｂ）　ｔｔ’　ａがＳ
−Ｃ，〜Ｃ３アルキルであり一１ζか十に定義したもの
である式 の化合物を酸で加水分解して、１（１か０１１であり、
ｌｔ　がＨである式■の化合物とすること−（ｃ）Ｒが
」二に定義したものである式 の化合物を式 ｔｌ ｌｔ　Ｎ−Ｃ−ＮｌｌＣＮ　Ｘ の化合物を用いて環化して−Ｒ’およびｌζ２がＮ　１
１２である式１の化合物とすること−（ｄ）Ｒが上に定
義したものである式 の化合物を１　、３　、５−１−　ＩＪアジンと反応さ
せて、Ｉ（およびｋかＨである式１の化合物とすること
−（ｃ）Ｒ’およびｌ（２か上に定義されたものである
式の化合物を酸で加水分解して、ｋがトｌである式■の
化合物とすること、または（ｆ）式■の化合物を慣用法
により随意に塩の型にすることによって製造される。

」二連のすべての製造工程において一相当するトランス
−（−）−光学活性体を用いることができる。

例えば一式１■の化合物の代りに−Ｒが先に定義したも
のである式 の化合物を用いることかできる。

本発明は、一つまたはそれ以上の生理学的に許容される
担体または賦形剤と御粘性成分としての式ＪもしくはＪ
■の化合物または製産り的に許容され−るその塩から成
る製剤もまた包含している。

式■または１■で示される化合物の製薬的に許容される
塩は一塩酸、硝酸−リン酸、硫酸、臭化水素酸−ヨウ化
水素酸−亜リン酸およびその類似物のような非毒性無機
酸から誘導される塩ならひに脂肪族−価および二価カル
ボン酸−フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびアルカンニ価酸（ａｌｋａｎｄｉｏｉｃ　ａｃ
ｉｄ　）−芳香族酸−脂肪族および芳香族スルホン酸の
ような非８デ性有機酸から誘導される塩を包含する。従
って−そのような製薬的に許容される塩は硫酸塩−ピロ
硫酸塩、重硫酸塩−亜硫酸塩一重亜硫酸塩一硝酸塩一リ
ン酸塩−一水素リン酸塩、二水素リン酸塩−メタリン酸
塩、ピロリン酸塩−塩酸塩、臭化水素酸塩−ヨウ化水素
酸塩−酢酸塩、プロピオン酸塩−カプリル酸塩、アクリ
ル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩−へブタン
酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩−マロン酸塩−コ
ハク酸塩、スルホン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩
、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジオ
エート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩−
クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩−ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩−フ
タル酸塩−テレフタル酸塩−ベンゼンスルホン酸塩−ト
ルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キ
シ、レンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩−フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β
−ヒドロキシ酪酸塩−グリコール酸塩−リンゴ酸塩−酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩−プロパンスルホン酸塩、
ナフタレン−１−スルホン酸塩−ナフタレン−２−スル
ホン酸塩およびその類似の塩類を包含する。

Ｒ１が５ｌ（＝Ｓ−Ｃ〜Ｃアルキルまたは０−Ｃ１蔦３ 〜Ｃ３アルキルであり−λ　かＨである式１または１１
の化合物は−チオ尿素、Ｓ−Ｃ，〜Ｃ３アルキルイソチ
オ尿素または０−０１〜Ｃ３アルキルイソ尿素を１（が
上に定義したものである式１１１またはＩＶの化合物と
反応させることにより製造される。

＋４ ＩＩ］１　：ｌ　Ｖ 適当な溶媒はＣ１〜Ｃ４アルカノール−ジメチルホルム
アミド（Ｄ　ＮＩ　Ｆ　）およびジメヂルスルホキシド
（１）　Ｍ　Ｓ、　０　）のような極性有機溶媒である
。その反応は約５０°Ｃないし逸流７：＋ａ度で実行さ
れる。

Ｒ２が■１でありＲ’が０１１である式１または■の化
合物は、トランス−（１）−たはトラノスー（−）−２
−Ｃ，〜Ｃ３アルキルヂオ−６−Ｃ，〜Ｃ８アルキルま
たはアリル−５，５ａ　、　６　、７．８　、９．９ａ
。

１０−オクタヒドロピリミドし４，５−に〕キノリンの
酸による加水分解によって製造される。溶媒としてもま
た使用できる適当な酸＋、ｌ、塩酸−硫酸−リン酸およ
び臭化水素酸のような鉱酸である。その反応は通常−室
温ないし還流温度の範囲で行われる。この反応の生成物
である２−０１−１誘導体は一ジメチル硫酸と塩基のよ
うな綜準的なエーテル化反応により容易にアルキル化さ
れ一式丁または■ノ２−ｃ、−ｃ３アルコキシ誘導体−
例えば２−メトギシ誘導体を与える。

ｋｌおよびｋの両方がＮ）ｌである式１または■ノ化合
物バージエチレングリコールモノメチルエーテルおよび
ＣＡＲＢＩＴＯＬ（ジエチレングリコールモノエチルエ
ーテル）のような高沸点の共通不活性溶媒中で通常のト
ランス−（±）またはトランス−（−）−１−置換−６
−オキツデカヒドロキ。

ノリンをシアノグアニジンを用いて環化することによっ
て製造される、Ｍｏｃｌ’ｅ　ｓ　ｔらＪ　、　Ｏｒｇ
　、　Ｃｈｃｍ、。

３０．１．８３７　（１９６５）参照。その反応は約１
７０℃から還流温度の範囲で行われる。

Ｒ１およびＲ２がＨである場合、］−−Ｃ，〜Ｃ３アル
キルまたはアリルデカヒドロキシリン骨核ヘピリミジン
環を縮環するために異なった環化反応が用いられる。そ
の特定の合成目標に対して、Ｊｌｏｇｃｒら、Ｊ　、　
Ｏｒｇ、　Ｃ１＋ｃｍ、　、づ７．２６７３（１９８２
）の手法が適用された。この−Ｌ法は一環状ケトンのピ
ロリジンとの反応を伴いエナミン（艮が６１〜Ｃ３アル
ギルまたはアリルである士の式Ｖ」二たは■）を形成し
、これの１．３．５−ｌ・りつ′ジンとの反応はデカヒ
ドロキシリンに縮環した非置換ピリミジ環 ンΔを生成する。

Ｖ　Ｖｉ １３ｏｇｃｒらの反応例は、シクロヘキセンのピロリジ
ンとの反応で１−ピロリジノ−１−シクロヘキセンを形
成し−これを１　、３　、５−　ｔ・リアジンで処理し
てテトラヒドロキナゾリンを生成するものである。適当
な溶媒はジオキサンやジメトキシエタン（ＤＭＥ）のよ
うなエーテル類である。反応は室温から還流温度で行わ
れる。その反応においテハ、トランス−（±）マたはト
ランス−（−）　−１−６１〜Ｃ３アルキルまたはアリ
ル−６−オキツデカヒドロキシリンが出発のケトンであ
り、これはピロリジンとエナミンを形成する。

ｋが０１〜Ｃ３アルキルまたはアリルである式１または
■の化合物は本発明の主要な生成物であるが、ＲがＨま
たはＣＮである式１または■の化合物はＵＶ吸収剤であ
るばかりでなく、異なったアルキル基（出発原料である
６−オキツデカヒドロキシリンのアルキル基とは）また
はアリル基を有する化合物を製造するための中間体でも
ある。例えば−Ｋがアリルである式■または■の化合物
を製造したい場合、ＣＮ（ＣＮＢｒを用いる）でにアル
キル基を置き換えることが可能（Ｒ１およびＲ２置換基
の性質に依存）であり、次いでＣＮ基を加水分解により
除去してｋがＩ−１である化合物とすることができる。

ＣＮ基を除去する適当な試薬は亜鉛および酢酸、亜鉛末
および塩酸−塩酸および硫酸のような鉱酸水溶液であり
、慣用的手法により水素化を行う。本反応は約５０°Ｃ
ないし還流温度の範囲で実行される。この二級アミンは
次いで塩化アリルてアリル化されるか、アルデヒドで還
元的にアルキル化されるかまたはハロゲン化０１〜Ｃ３
アルキルでアルキル化されて、Ｎ−６位にアリル基また
は異なったアルキルを有する式１または■の化合物を与
えることがてきる。ここ−Ｃ，、Ｉ−の手法を有用にす
るためにＮ−メチルを異なるアルキル基で置き換える必
要はない。例えば−Ｃ［１３基を１３Ｃ■３を含む同位
体標識の炭素で置き換えることができる。しかしながら
、好ましくは、式１またはＨにおけるｃ−２位のＳｌｌ
およびＯ１ｌ基のＣＮＢｒに対する反応性のために、キ
ノリン窒素」二での基の交換は閉環に先立って−即ち６
−オキシデカヒドロキシリンの段階で、行うべきである
。この手法において、例えばトランス−（：ｉ）または
トランス−（−）−１−メチル−６−オキツデカヒドロ
キシリンは１−シアン化合物へと変換される。

Ｂａｃｈら、Ｊ、　ＭＣｄ、　Ｃｈｃ＋ｎ、、　２３　
、４８１　（１９８０）またはアメリカ合衆国特許４，
１９８，４１．５参照。

この化合物の酸加水分解または水素化分解はトランス−
（：）またはトランス−（−）−６−オキツデカヒドロ
キシリンを与える。この二級アミンは次いでハロゲン化
アリルまたはアルキルを用いて、アリル化または標識ア
ルキルで再アルキル化され目的とする中間体であるトラ
ンス−（±）またはトランス−（−）　−１−アリルま
たはアルキル−６−オキツデカヒドロキシリンを生成す
ることができる。２−アルキル−６−オキツデカヒドロ
キシリン類を得る最良の方法は多段階の還元または水素
化分解手法を伴い、これらすべての合成段階の間アリル
基は分子中に残れないことから一上の手法は製造困難な
Ｎ−アリル誘導体を得るのに明らかに非常に有用なもの
である。

以下の個々の実施例により、本発明の製造面についてよ
り十分に例証する。

実施例−１ トランス−（±）−２−メルカプト−５−ｎ−プロピル
−５，５ａ、６，７．８，９，９ａ、１０−オクタヒド
ロピリミドＣ４，５−ｇ〕キノリンの製造トランス−（
±）−１−ｎ−プロピル−６−オキシー７−ジメチルア
ミノメチレンデカヒドロキシリン１りをエタノール２０
ＲＩＣ中でチオ尿素０．３３７と還流しなｈｊら窒素気
流ドで一晩反応させた。

揮発性成分を真空中で除き、トランス−（：！：）−２
−メルカプト−６＝ｎ−プロピル−５＋　５３＋　６　
＋７．８，９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミド〔４
，５−ｇ　〕キノリン遊離塩基を得た。その遊離塩基を
標準的な手法で二塩酸塩へと変換し、メタノールから再
結晶して融点２６７〜２７７°Ｃの二塩酸塩０．１７＆
を得た。

元素分析；計算値：　Ｃ、４９，９９；　ＩＩ　、　Ｇ
、８４　；Ｎ。

１２．４９；測定値”　、　４９，５２　；　ＩＩ・６
・８７：Ｎ・１２、３３゜ 分子イオン；２６３゜ 実施例−２ トランス−（±）−２−メチルチオ−６−〇−プロピ／
ｌ／−５，５ａ、６，７，８．’）、９ｉ１，１０−オ
クタヒドロピリミド〔４，５−ｇ’Ｊキノリンの製造Ｓ
−メチルイソチオ尿素を用いる以外は実施例−１の手法
に従い、トランス−（±）−２−メチルチオ−５−ｎ−
プロピル−５，５ａ、６，７．８゜９．９ａ、１０−オ
クタヒドロピリミド［４，５−ｇ）キノリンを製造した
。フロリジル（ＦｌｏｒｉＳｊｌ　）のクロマトカラム
にかけ塩化メチレンで溶出して遊離塩基を得た。これを
−塩酸塩へと変換し、以下の分析値をもち２７７に分子
イオンを示す白色の綿毛様固体ｏ、３４ｙ（出発物質の
デカヒドロキシリン２．７ｇから）を得た。

元素分析；計算値：Ｃ，５７，４０；Ｈ，？ニア１　；
Ｎ、１３．３９；Ｓ、１０．２１；測定値：　Ｃ、５７
゜７３；Ｈ，７，８３；Ｎ、１３．５８；Ｓ、１０．０
９゜実施例−３ トランス−（±）−２−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピル
−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒド
ロピリミド［、ｓ−ｇ）キノリンの製造トランス−（±
）−２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ　、
６．７．８．９．Ｆａ　、１０−オクタヒドロピリミド
Ｃ４，５−ｇ）キノリン０，９３グおよび１２Ｎ塩酸水
溶液２ＩＩＩｅの混合物を１時間半一加熱還流した後、
真空中で濃縮した。メタノールを加え、その反応混合物
を再び真空中で濃縮した。

」二の反応で生成したトランス−に、：）−２−ヒドロ
キシ−６−〇−プロピルー５．５ａ　、６．７，８，９
゜９り３１０−オクタヒドロピリミドＣ４，５−ｇ）キ
ノリン・二塩酸塩を含む緑色の残渣油を酢酸エチルとエ
タノールの混合物に溶かした。緑色浦が溶けるにつれて
結晶が生成した。このようにして製造したトランス−（
±）−２−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピル−５，５ａ、
６．７，８，９，９ＨＩ、１０−オクタヒドロピリミド
Ｃ４，５−ｇ」キノリン・二塩酸塩は以下の様な物理的
性質を有しＣいた：Ｒ［（メタノール）＝０．５；分子
イオン２４７；収量０．６２ｆ；ＵＶ、ン１ｍａｘ　”
−”　３　１　５　ｍ　ｌノ　（ε　：＝４，５００）
（９５％エタノール）。

元素分析；計算値：Ｃ、５２，５０；１１　、７．２４
　；Ｎ　、　１３．１２　；１１１１１定値：Ｃ，５２
，２９；ＩＩ、７．０８；Ｎ、１２．８８゜ 実施例−４ トランス−（土）−２−メ）・キシ−（ｉ−１１−プロ
ピル−５，５ａ、６，７，８，９．’１．１０−オクタ
ヒドロピリミド［４，５−ｇ）−キノリンの製造実施例
−１の手法に従って、トランス−（±）−ｎ−プロピル
−６−オキシー７−ジメチルアミノメチレンデカヒドロ
キノリンおよび硫酸水素０−メチルイン尿素を無水エタ
ノール２０　ｍｌ中で混合した。その反応混合物を一晩
、加熱還流した後−蒸発乾固した。得た残渣をクロロポ
ルムに溶かしてフロリジルのクロマトカラムにかけ、溶
出１夜としてメタノールの含量を順次増加（０〜５％）
させたクロロホルムを用いた。薄層クロマトグラフィー
（Ｔ　１．、　Ｃ）により画分５が上の反応で生成した
トランス−（±）−２−メトキシ−５−ｎ−プロピル−
５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒドロ
ピリミドＣ４，５＝ｇ’：Ｉキノリンを含んでいること
がわかり−その溶媒を真空中で除去して黄色の残渣油を
得た。その黄色油をメタノールに溶かし、メタノール溶
液を塩化水素ガスで飽和した。

酢酸エチルをその熱いメタノール溶液に沈澱カ出始める
まで加えた。冷却するとトランス−（±）−２−メトキ
シ−５−ｎ−プロピル−５，５ａ、６１７．８．９．９
３．１０−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリ
ン・二塩酸塩の背負結晶が生成するのて−ｌｌコレてこ
れを集めた。この生成物の分子イオンは２６１てあった
。

実施例−５ トランス−（±）＋３−ｎ−プロピル−５，５ａ　。

６．７，８，９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミド［
４，５−ｇＬｌキノリンの製造 トランス−（±）−１−ロープロピル−６−オキシデカ
ヒドロキシリン４りおよびピロリジン８ｍｌをシクロヘ
キサンに浴かし、その溶液を窒素気流下、Ｄｅａｎ−８
ｔａｒｋ　トラップを装備して還流した。

水かトラップ中に集まらなくなるまで加熱を続けた後、
反応混合物を冷却し、真空中で濃縮乾固した。■Ｒスペ
クトルで１６３７　ｃｒｎ−’　に吸収極大を持ち一１
７０８□−！には無視できるほどの吸収しかないピロリ
ジンエナミン、トランス−（±）−１−〇−プロピルー
６−ビロリジノー１．２，３，４゜４ａ、５，８，８ａ
−オクタヒドロ４−ノリンをジオキサン３０　ｍｌに溶
かした１　、　３　、５−トＩＪアジン１．８９で処理
した。その反応混合物を窒素気流下で４８時間加熱還流
した。ＴＬＣによりこの時点である反応が起ったことが
わかった。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣の暗黒色
油に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次いで塩化
メチレンを加え、その混合物を窒素気流下で約１時間攪
拌した。さらに塩化メチレンおよび水を加え一層を分離
した。その水層を同量の塩化メチレンで二回抽出し一塩
化メチレン抽出液をまとめた。その抽出液を乾燥した後
、真空中で塩化メチレンを除去して粗生成物２ノを得た
。この粗生成物は、溶出液として微ｈ】二のアンモニア
を含ムクロロホルムーメタノール（９：１）を用いるＴ
ＬＣ上でＲ４＝０．４４に主要な点を示した。フロリジ
ルを用いるクロマトグラフィーにより暗黒色油１．１４
ｙを得−これをさらに真空蒸留により精製した。その蒸
留物をエタノールに溶かし、その溶液に塩化水素ガスを
通した。真空中で揮発性成分を蒸発させ−その残渣をエ
タノールに溶かした。沈澱が出始めるまでエーテルを加
え、その溶液を冷却して最終的には粗製の二塩酸塩ｏ、
ｓ２ｙを得た。その塩を工タノールから再結晶してトラ
ンス−（：ｊ）−（３−ｎ−プロピル−５，５ａ、６．
７，８，９．りｎ、１０＝オククヒド口ピリミドＣ４，
５−ｇ〕４ノリン・二塩酸塩０．２２りを得た。

元素分析（１２０°Ｃで乾燥後）；１ζｌ’　”’；＋
’−イ１１゛ドＣ９５５，２７；ＩＩ　、　７．６２　
；Ｎ　、　１３．８Ｊ　；　Ｃ：ｔ、２３゜３０；測定
値：Ｃ１５５，５２；Ｈ，７，：＋７；Ｎ１１３．５２
　；Ｃ７’　、２３．４０゜トランス−（−）−６−ロ
ープロピル−５、５３゜６．７．８．９．９ａ　、　１
０−オ’／　クヒｌ’ｕ　ピリミド［４，５−ｇ：Ｊキ
ノリンｉｊ、トランス−（’−）　−１，−１１−プロ
ピル−６−オキシテカヒドＵキノリノを原料として類似
の方法で製造される。

実施例−６ トランス−（−１：）　−２、４−ジアミノ−６−ｎ−
プロピル−５，５ａ、６，７，８，９．９ａ、１０−オ
クタヒドロピリミドＣ４，５−ｇ〕キノリンの製造トラ
ンス−（±）１−ｎ−プロピル−６−オキツデカヒドロ
キシリン５ｙおよびシアノクアニジン３．２４ｙをジエ
チレングリコールモノコニチルエ−テル の反応混合物を窒素気流下で約６時間加熱還流した後−
非常に稀釈したＮａＯｔｌ水溶液と酢酸エチ，。

の混合物中へ注いた。黄褐色固体が沈澱し、これを沖過
して集めた。沖過して得た固まりをメタノール−酢酸エ
チル混合溶媒から再結晶して、２３８〜２４０°Ｃて分
解と共に溶ける白色粉末１．５０ｙ（収率２２％）を寄
だ。このようにして製造したトランス−（±）−２．４
−ジアミノ−５−ｎ−プロピル−５．５１，６．７，８
．９，９ａ．１０−オクタヒドロピリミドＣ４．５−ｇ
〕キノリンは以下のような物理的性質を荷していた：■
にスペクトル；３３８５、３］６３，１６３０，１５９
３，１５６９。

１４４１側−’　、ＵＶスペクトル（メタノール）；２
０１、、２１２．２２８　、２８３ｍμ−入ｍａＸ”２
８３ｍ１ｉ．　（ε＝６，３００）　、質量スペクトル
（ＭＳ）；２６１　、２１８　、１３８　、１２５　、
１２４　、９６。

元素分析；計算値：Ｃ．６４．３３；ＩＩ，８．８７；
Ｎ，２６．８０；測定値：　Ｃ，　６　４．３　２　；
ｔｌ　、８．７５；Ｎ，２７．０３。

二塩酸塩を製造し、メタノール−酢酸エチルから再結晶
して融点２５０哩以−にの白色粉末を得た。

この塩は次のような元素分析値を示した。

元素分析；計算値：Ｃ，５０．３０；１１．７．５４；
Ｎ　、２０．９　５　；Ｃｌ　、２１．２１　；７則定
イ１白　：　Ｃ　、Ｓ　Ｏ。

０３；１１，７．３４；Ｎ．２０．（ｉ７；に４，２１
．３２。

実施例−７ トランス−（±）−６−シアツー２　、　４．−ジアミ
ノ−５，５ａ　、６，７，８，９．９ａ，１０−−オク
タヒドロピリミド［４．５−ｇ〕キノリンの製造トラン
ス−（±）　−　６　−　ｎ−プロピル−２．４−ジア
ミノ−５．５ａ．６，７，８，９．９ａ，１０−オクタ
ヒドロピリミド［４．５−ｇ〕ギノリン５００〜をクロ
ロホルム３　５　ｍｅに懸濁し、これに臭化シアン８０
０Ｉ＋Ｉｙを加えた。その反応混合物を６日間還流した
後、冷却し沖過した。ｒ液を希水酸化ナトリウム溶液に
注ぎ、塩化メチレンで抽出して硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥した後−濃縮して淡黄色固体１４４哩を得た。その
固体をメタノールで粉砕し一冷却してｒ過（を液、粉砕
および抽出の段階を繰返す）シトランス−（±）−６−
ジアツー２．４−ジアミノ−５，５ａ，６，７，８．９
’．９１．１０−オクタヒドロピリミドＣ４．５−ｇｌ
キノリン５　０　ｍｙを得た。Ｉ　Ｒ吸収、２２０５σ
−’（Ｎ−ＣＮ伸縮）。

その固体を一溶出液として微量のＮＨ２Ｏ　１１を含む
ＣＨ３０１１を用いる１５朗×１０σｂ　ｒ　０　２フ
ラツシユカラムのクロマトグラフィーにかけた。画分２
から融点２８５℃以上のトランス−（±）−６−ジアツ
ー２□４−ジアミノ−５，５ａ，６，７，８，９。

９ａ，１０−オクタヒドロピリミドＣ　４．　、　５　
＝　ｇ　〕キノリン９　ｍｇを得た。

ＩＲ（１（Ｂｒ）：　３４０６　、３３３７，３１６５
，２２０７。

１６６９　、１６３４　、１５９２．１５６８ｃｍ　０
ＭＳ　：２４４（Ｍ＋，９０）、２４５（１０）、２４
３（５５）、１８９（２０）、１６１（２０）、１３６
　（１００）、１１９（２０）。

実施例−８ トランス−（±）−２．４−ジアミノ−５．５ａ，６。

７　、８　、９　、９ａ　、１０−オクタヒドロピリミ
ド〔４、５−ｇｌキノリンの製造 トランス−（±）−６−ジアツー２．４−ジアミノ−５
，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オククヒドロピ
リミドＣ４，５−ｇ〕キノリン２９ｍ１と６Ｎ塩酸水溶
液９　ｍｅの混合物を約４時間加熱速流した後、その反
応混合物を濃縮して白色固体４．９　ｒｎｙを得た。

その固体を水に溶かし、水溶液をＮａ（月１で塩基性に
した。そのアルカリ性混合物をインプロパノ−ルークロ
ロホルム（１：３）で抽出し、抽出液を濃縮して白色固
体２０ｎ智を得た。これを１０朋×５−のＳｉＯ２フラ
ッシュク１Ｊ７トカラムにかけ一微ｆｉ　ｒＤ　Ｎｉ１
４０１１　ヲ含むｃｏ３ｏ＋ｔ−ｃｔ８出した。両分１
０から白色固体が１（１られ−これをメタノール−酢酸
エチルから再結晶して白色固体のＩ・ランス−（±）−
２，４−ジアミノ−５，５ａ、（ｉ、７，８，９゜９ａ
、１０−オクタヒドロピリミドし４．５−ｇ’：１キノ
リン８ｒｎｇを得た。融点−２５９〜２６０℃（分解）
。

式Ｉの化合物は、紫外線吸収剤としての使用に加えるに
一中間体としてもまた役立つ。そのような用い方の例は
上の合成手法中に含まれている。

即ち−２−０１−１誘導体は２−メチルチオ化合物また
は２−ヒドロキシ誘導体のメチル化による２−メトキシ
誘導体から製造される。加うるに−２−ヒドロキシ基は
ジメチルアミンまたはモノメチルアミンを用いて直接置
き換えることができ、トランス−（±）またはトランス
−（−）−２−ジメチルアミノまたはメチルアミノ−６
−アルキルまたはアリルオクタヒドロピリミド［４，５
−ｇ１キノリンを与える。さらに加うるに、２−ｏｔｉ
基は直接、または２−クロロ基を経由してアンモニアま
たはソーダアミドと反応して２−アミン誘導体を与える
ことができる。

式■の化合物を紫外線吸収剤、即ち紫外線澱光。

剤として用いる際に一式■の化合物は次のような成分を
有するクリーム基剤中に混入される。

クリーム基剤工 成　分　重量％ セチルアルコール　３．５ ラノリン　３，５ ポリソルベー１−．６０（１）４．０ クリーム基剤■（続き） 成　分　車量％ ファルバ吸収基剤（２）　０．５ カルボポール９３４（３）０．０６ モノステアリン酸ソルビタン２．６ １＋Ｉｊ水クエン酸　０．０７ メチルパラベン　０．２ プロピルパラベン　０，１５ テノツクス１ｖ（４） ミリスチン酸イソプロピル　１２ クロロイシル２００（５）０．２ ９８％トリエタノールアミン　０，１７紫外線ρ光剤　
５．０まで 芳香剤　０−０．３ 水　］、　Ｏ０％になるまでの十分なｆ７−ｉ：（１）
　ホリオキシエチレン（２０）ソルヒクンモノオレ工−
ト （２）鉱油、ラノリン、ラノリンアルコール、パラフィ
ンおよび蜜ろうの混合物 （３）架橋結せしたアクリル酸ポリマー（４）とうもろ
こし油−ＢＨＴ（２，６−ジー（−ブチル−Ｐ−メチル
フェノール）およびＢｌ−ＩＡ（ｔ−ブチル−Ｐ−メト
キシフェノール）の混合物（５）　１−　（３−クロロ
アリル）−３，５，７−ドリアザー１−アゾニアアダマ
ンタンクロリドのシス・アイソマー クリーム基剤■ 成　分　Ｈ％ イソプロピルミリストール　１３，５ 鉱浦　Ｓ、０Ｏ ７０％ソルビトール溶液　７．５゜ トリグリセリルジイソステレート　５．５０蜜ろう　４
．００ ポリエチレン　４．００ ベントン＃３８（１）１．５ イミダゾニリル尿素　０．４０ 四ホウ酸ナトリウム　０．３８ プロピルパラベン　０．２０ メチルパラベン　０．２０ 芳香物質　０−０．３０ クリーム基剤■（続き） 成　分　重量％ 紫外線ｒ先割　１〜５ 水　１００％になるまでの十分な量 （１）ベントナイトと技が獣脂肪ラジカルであるハロゲ
ン化四級アンモニウム〔（ＣＩ−１３）２Ｒ２Ｎ〕ＣＩ
−との反応生成物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中−１（はＩＬ　ＣＮ＝　Ｃ，〜Ｃ３Ｕ−ルキルま
   たはアＩＪルテアリ、ＲハＩＪ、０１１．５ｌｌ−Ｎ１
   ．Ｉ　Ｏ−Ｃ〜２＋Ｉ Ｃ３アルキルまたはＳ−Ｃ，〜Ｃ３７′ルキルてあって
   −１（はト１またはＮＨ２である。但し−Ｒ２がＮ１１
   ２である場合にはＲ’はＮ馬である〕で示されるトラン
   ス−（±）化合物または製薬的に許容されるその塩。 （２）式 〔式中、ｌ（、ｋおよびｋは特許請求の範囲第１項で定
   義したものである。〕で示されるトランス−（＝）化合
   物または製薬的に許容されるその塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （３）ＲがＨまたはＣｌ−Ｃ５アルキルである特許請求
   の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ［４１Ｒがｎ−プロピルである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 （５）ｋがｌｌである特許請求の範囲第１項またはｎ（
   ２項記載の化合物。 （６）ＩζがＳｌｌまたはｓ−ｃ、〜Ｃ３アルキルであ
   る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 （７）トランス−（±）−２−メルカプト−５−ｎ−プ
   ロピル−５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オク
   タヒドロピリミドＣ４，５−ｇ’Ｊキノリン、トランス
   −（±）−２−メチルチオ−６−ｎ−プロピル−５，５
   ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オクタヒドロピリミ
   ドＣ４，５−ｇ１キノリン、トランス−（±）−２，４
   −ジアミノ−５−ｎ−プロピル−５゜５ａ、６，７，８
   ，９，９２．１０−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ
   〕キ／リン−トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−５
   ，５ａ、（ｉ、７，８，９．９ａ。 １０−オクタヒドロピリミドし４．５　ｇ〕キノリン、
   トランス−（±）−２−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピル
   −５，５ａ、６，７，８．９．９ａ、１０−オクタヒド
   ロピリミドＣ４，５−ｇ、−ｌキノリン−トランス−（
   ±）−２−メトキシ−５−ｎ−プロピル−５，５ａ　、
   ６，７，８，９，９３．１０−オクタヒドロピリミド［
   ４、５−ｇ　］キノリン、トランス−（−）＝６−〇−
   プロピルー５，５ａ、６，７，８，９，９ａ、１０−オ
   クタヒドロピリミＦＣ４，５−ｇ〕キノリン、トランス
   −（±）−６−ジアツー２，４−ジアミノ−５，５ａ、
   ６，７，８，９，９ａ、１．０−オクタヒドロピリミド
   ｃ　４　、　ｓ−ｇ　］キノリシー　トランス−（±）
   −２，４−ジアミノ−５，５ａ、６，７，８，９゜９ａ
   　、１０−オクタヒドロピリミドＣ４，５−ｇ’：ｌキ
   ノリンのうちのいずれか一つの化合物または製薬的に許
   容されるその塩である特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の化合物。 （８）特許請求の範囲第１項から第７項のいずれか一項
   に記載の式■もしくは■の化合物または製薬的に許容さ
   れるその塩を製造するに際して、（ａ）艮が特許請求の
   範囲第１項で定義されたものである式 ： ％式％ 〔式中−Ｘはｏ＝　ｓ−ｓ−ｃ、〜Ｃ３アルキルまたは
   Ｏ−Ｃ，−Ｃ３アルキルであり−ｎは１または２であっ
   て、点線は１個の二重結合を表わす。〕の尿尿素誘体を
   用いて環化し、Ｒ１が５ｌ−１−５−Ｃ，〜Ｃ３アルキ
   ルまたはＯ−Ｃ，〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２が１−１
   である式■の化合物とすること−（ｂ）式■ 〔式中−ＲＩ　ａはｓ−ｃ、〜Ｃ８アルキルであり、ｋ
   は特許請求の範囲第１項で定義したものである。〕の化
   合物を酸で加水分解して−Ｒ１か０１１であり、ｌ（が
   Ｈである式１の化合物とすること、（ｃ）Ｒが特許請求
   の範囲第１項で定義したものである式の化合物を式 ｌ１ １ １１２Ｎ−Ｃ−ＮｌｌＣＮ　Ｘ の化合物で環化して、Ｒ’およびＲ”か八■２である式
   ■の化合物とすること、（ｄ）Ｒが特１１′１請求の範
   囲第１項で定義されたものである式 の化合物を１．３．５−１−ＩＪアジンと反応させて、
   Ｋおよび■（がｌ１である式［の化合物とすること、（
   ｅｌＲおよびｋか特許請求の範囲第１項で定義されたも
   のである式 の化合物を酸で加水分解して、ＫがＨである式１の化合
   物とすること、または（ｆ）式１の化合物を慣用法によ
   り随意に塩の型にすることを特徴とする製造法。 （９）一つまたはそれ以上の生理学的に許容される担体
   または賦形剤と、活性成分としての特許請求の範囲第１
   項から第７項のいずれが一項に記載の式Ｉもしくは■で
   示される化合物または製薬的に許容されるその塩からな
   る製剤。 Ｏω　ｋがＣ１〜Ｃ３アルキルまたはアリルである式 で示されるトランス−（±）化合物。 （１１１ＲがＣ１〜Ｃ３アルキルまたはアリルである層
   ゝ で示されるトランス−（−）化合物である特許請求の範
   囲第００１項記載の化合物。