JPS60109574A - 新規なｎ−帽化ベンゼンスルホンアミド、その製法及び薬剤組成物用活性物質としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢神経系に対する活性、特に不安緩解活性を
示す新規薬剤に係る。この薬剤はベンゼンスルホンアミ
ド形の基本構造をもつ化合物、並びに生理学的に許容し
得る酸を用いて得牧れるこ扛ら化合物の塩を有効成分と
して含む。

以後「薬剤」なる用語Ｌ１下記に規定する如き化学化合
物のうち少なくとも１種類を製薬的に許容し得るベヒク
ルと結合した状態で含む全ての薬剤組成物を意味する。

。 本発明は前記化学化合物及びその塩の製法にも係る。

成る種のベンゼンスルホンアミド又はその製法は下記の
如き種々の文献に既に記述さ扛ている。

例えば１９６５年のＪ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、第８巻
には次Ｃ式中ＮＲ＋Ｒｔはピペリジノ基、モルホリノ基
又はメチルピペラジノ基を表わす〕で示される化合物が
抗痙イ活性をもつ化合物類と共に提示されている。しか
し乍ら前記文献の表１に示さ扛た抗痙ツ暗性に関する結
果によれば、前記の式で表わさｌ’Ｌる３種の特定化合
物はこれらが属する化合物類の抗痙ヅ活性をもたない。

１９６７年６月発行Ａｒｚｎｅ１ｍｌｔｔｅｌｆｏｒｓ
ｃｈｕｎｇ、　Ｈｅｆｔ６、第６５４ページには次式 で示さ牡る化合物が抗利尿剤として記載さ扛ている０ また、次式 〔式中ＲはＣＨＪ、Ｃ＊烏。

υ を表わす〕で示さ扛る化合物は米国特許第２．４１５，
７８６号で既に公知であるが、その特性については記載
が全くない。

米国特許第２．５０７．４０８号には次式〔式中Ｒは炭
素原子ｔ−１から４個含むアルキル基、アミノ、メトキ
シ、エトキシ、ハロゲン、低級アルキルの詰碁のうちい
ずれか１つによって置換で琳得るフェニル基の中から選
択さ扛た１つの基を表わし、Ｒ１は炭素原子′ｆ：３個
以下含むアルキル基を表わす〕で示さ扛る化合物が記載
されている。

この米国特許にはこ扛らの化合物を外傷性ショック及び
出血性ショックの治療に使用し得る旨が記述されている
が、他に詳細な説明は何もない。また、好ましいものと
して提示されている化合物はエタンスルホニル−１−エ
チル−４−ピペラジンであるためベンゼン基をもたない
。

米国特許第３．８２９．４８７号には次式〔式中Ｒは水
素原子もしくはアミン基を表わし、Ｘｌ　及びＸｌは夫
々ハロゲン原子、トリフルオロメチル基もしくはニトロ
基を表わし、ＲＩ及びＲ。

は水素原子、低級アル；キシ基もしく紘置換さ扛た低級
アルキル基を表わし、その場合の置換基は低級アルコキ
シ基、低級アルキルチノ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、シアノ、ハロゲンであ
り、又はこ扛らＲ６及びＲ１は窒素原子と共に３員から
６員の複素環、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニルの如き１個の窒素原子を含む
飽和複素環などを構成し得る〕で示される化合物が記載
さ扛ている。

こ扛ら化合物は全て駆虫剤として提示さ牡てお９、羊及
び牛の吸虫駆除に極めて大葉に使用すると有効である旨
が記述さｎている。

好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ１が低級アルキル基を表
わすが９素と共に窒化複素環を形成することｔまないよ
うな化合物であるとされている。

米国特許第４．１５９．３３１号によ扛は次式〔式中Ｒ
ａ＃ｉ置換又は未置換フェニル基を表わす〕で示さ扛る
化合物線１位で置換された化合物（キノリニルアミノフ
ェニル）４−スルホニル　ピペラジンの合成における中
間生成物として使用される。

この米国特許では次式 〔式中Ｘ　ＦｉＣｔ％　ＣＨＩ、ＮＯｌ、ＮＨｔ　を表
わす〕で示される化合物が鎮痛活性をもつ他心血管系で
薬理学的活性をも示すとして提示されているが、他に詳
細な説明杖ない。

スイス特許第３０２．３７２号には次式１式％ 第４１１ページ、１１３　９５７ｍには式２．５−（Ｏ
Ｒ，０）、ＣεＨｓＳ偽Ｒｃ式中Ｂはモル示すノ基又は
ピペリジノ基を表わし得る〕で示される化合物が記載さ
ｎているが、こ扛ら化合物の特性は全く明示されていな
い。

独国特許第８７４．４４３号には次式 で示さ扛る化合物の製法が記述されている。この化合物
は殺菌活性をもつものとして提示されているが詳細な説
明鉱ない。

ＤＯ８第２３．３５９５０号には次式 で示される化合物が染料合成の中間物質として提示さｆ
している。

仏画特許第８１６．９８８号には化合物４−７ミノペン
ゼンースルホニルビベリジンの合成が開示さｎている。

この化合物は抗しンブ球菌活性及び抗ブドウ球菌活性を
もつ化合物類に践するとさｎているが、詳細な読切は全
くない。

本発明の薬剤は次の一般式＋１１で示さ牡る化合物の少
なくとも１種を活性物質として含むことを特徴とする。

前記式中 −ｖＢ水素、ＯＲ１基〔式中Ｒ１は１から４個の炭素原
子をもつアルキル基を表わす〕を示し、−Ｗは水素、Ｃ
Ｆ、基を示し、 −Ｘは水素、／１ｃＩゲ７、ＮＯ雪基、Ｍｌ、基、Ｎ）
ｌ−ＣＯ−Ｒ＝　基Ｃ式中Ｂ、はアリール基もしくは１
から４個の炭素をもつアルキル基を表わす〕、ＯＲ，基
〔式中Ｒ１は１から４個の炭素原子をもつアルキル基を
表わす〕を示し、 一丁は水素、ハロゲン、ＮＯ！基、ＮＨ倉基、ＣＦ、基
、Ｎｕ−ＧＯ−Ｒ貴　基〔式中Ｒ１はアリール基もしく
は１から４個の炭素原子をもつアルキル基を表わす〕、
ＯＲＩ基〔式中Ｒ，は１から４個の炭素原子をもつアル
キル基金表わす〕、８０ｔ　１ｍ基〔式中Ｒｍ鉱１から
４個の炭素原子をもつアルキル基を表わす〕を示し、 −ｎは２もしくは３であり、 −ＺＪＩ′ｉ酸素原子、ｃｔｉ、基もしくはＮＲ，基田
式中Ｒ４は 一水素、 −ｉから６個の炭素原子をもつ低級アルキル基、−１か
ら３個の炭素原子をもつヒドロキシアルキル基、 −３から１０個の炭素原子をもつシクロアルカノイル基
、 一ハ四ゲン、ＣＦ、基、ＯＲ１基〔式中８１は１から４
個の炭素原子をもつアルキル基を表わす〕で置換された
又は未置換のアリール基、−脂肪族鎖が１から４個の炭
素原子をもっと共にＣ２０基とＣ−０Ｒ基とを有し得、
且つアリール基がハロゲン、ＣＦ、基、ＯＲ，基〔式中
Ｒ１は１から４個の炭素をもつアルキル基〕で置換され
ているか或いは未置換であるアルアルＯＦ、基、ＯＲ，
基〔式中Ｒ８紘ｌから４個の炭素原子をもつアルキル基
〕にょ９ｅ換したもの或すは未置換のもの を表わす刀を示し、ｎが２の場合は下記の条件のいずれ
かを満たす。

ＶがＯＲ，基を表わし且つｘ、ｙ、ｗのうち少なくとも
１つが水素とは異なる； 〔式中Ｒ４は前述の意味を表わす〕 であり、且つＹもしくはＷがＣＦ、を表わす。

換言すｎば本発明によるこの種の薬剤の活性物質を構成
する化合物は、ｎが２の場合には、−ピペラジノ基と、
メタ位ｓ’ｃＦ、基によシ置換されたベンゼン核とを含
む構造か、 −又はピペラジノ基、モルホリノ基もしく鉱ピペリジノ
基と少なくとも２つの部位で置換されたベンゼン核とを
含み、２つの置換基のうち一方がオルト位のアルコキシ
基であるよりな構造を有する。

この薬剤グループを以後Ｇ１と称する。

本発明はまた、生理学的に許容し得る有機酸又は無機酸
を用いて得らｊＬる式（１）の化合物の付加塩にも係る
。

生理学的に許容し得る塩としては塩酸塩（ｃｈｌｏｒｈ
ｙｄｒａｔｅ　）、臭化水素酸塩（ｂｒｏｍｈｙｄｒａ
ｔｅ　）、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢
酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ピルビン酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩
、安息香酸塩、サリチル酸塩、２．６一ジク四口安息香
酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、ジアミノベンゼンスル
ホン酸塩、クロモグリケート（ａｈｒｏｍｏｇｌｙｃａ
ｔｓ　）、ペンセンスルホン酸塩、ジグ−ビル酢酸塩、
ｌ−グルコースリン酸塩等が挙げられる。

本発ツ］の別の好ましい薬剤類はｖ、ｗ、ｘ、ｙ。

２及びｎが前述の意味をもち、且っｎが２の時には 前述の意味を表わす〕を示し、 −且つ。ＷもしくはＹが基ＣＦ、を表わすが、Ｏ又はＶ
がＯＲ，基を表わし、Ｘ　、　Ｙ　、　Ｗのうち少なく
とも１つが水素ではない という条件を満たす式（１１ で示さ扛る化合？Ｉヲ活性物質として含む。

換言すわば、この類の本発明薬剤の活性物質を構成する
化合物はｎが２の場合に、 −ピペラジノ基と少なくとも２つの部位で置換さ扛た芳
香族核とを含み、置換基の１つがオルト位のアルコキシ
基でおるような構造か、−又はピペラジノ基と、メタ位
でＣＦ、によｐ置換さ扛た芳香族核とを含む構造 を有する。

この化合物グループを以後Ｇ　１　ｂｌｇと称する。

本発明の更に別の好ましい薬剤は２がＯｔ表わす場合の
式（１）、即ち次式ｔｌ） 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｖ及びｗＨ前述の意味を表わす〕で示さ
ｔしる化合物を活性物質として含む。

このグループを以後Ｇ２と称する。

本発明の別の好ましい薬剤類は２がＣｆ’ｓを表わす時
の式（１）、即ち次式（釦 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｖ及びＷは前述の意味を表わす〕で示さ
ｎる化合物を活性物質として含む。

このグループを以後Ｇ３と称する。

本発明の別の好ましい薬剤類は２がＮＲ４を表わす時の
式＋１１、即ち次式ＩＶ） 〔式中Ｘ　＊　Ｙ　ｒ　ｖＡ　Ｗ　、Ｒ４は前述の意味
を表わす〕で示さ扛る化合物を活性物質として含む。

このグループを以後Ｇ４と称する０ グループＧ４の中でも好ましいものはＲ，がシクロプロ
パノイル基、シクロペンタノイル基、シクロヘキサノイ
ル基、アゲマントイル基、ベンゾイル基又はフロイル基
を表わす場合の化付物を活性物質として含む薬剤である
。

このグループを以後Ｇ５と称する０ 本発明の別の好ましい薬剤類はＲ，がＨを表わす次式ｔ
ｖｎ 〔式中ｘ、ｙ、ｖ、ｗ及びｎは前述の意味を表わす〕で
示さ１１．る化合物を活性物質として含むグループＧ４
の薬剤である０ このグループを以後Ｇ６と称する０ 本発明の別の好ましい薬剤類は２がＮＩＬ、　ｉ示し、
１から４個もつアルキル基を表わす〕で置換した、もし
くは未置換のベンジル基、 −ＣＨ，基、ＣＨ＊ＣＨ＊ＯＨ基、ＣＨｔＣＨｔＣＨｔ
ＯＨ基、ＣＨ＊　ＣＨＯＨＣＨｔ　ＯＨ基、ＣＩｌ鵞−
〇、ＨＬ＋基、を表わす場合の化合物を活性物質として
含むグループＧ４の薬剤である。

このグループを以後Ｇ７と称する。

本発明の更咳別の好ましい薬剤類はｎが２である場合の
式（１）、即ち次式（■） 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ及び２は前述の意味を表わす〕で
示さｔしる化合物を活性物質として含む。

このグループを以後Ｇ８と称する。

本発明の別の好ましい薬剤類はｎが３である場合の式（
１１、即ち次式儂） 〔式中ｘ、ｙ、ｖ及びＷは前述の意味を表わす〕で示さ
れる化合物を活性物質として自む０このグループを以後
Ｇ９と称する。

本発明の別の好ましい薬剤類はＶがＱＣ）ｌ、を表わし
、ＷがＨを表わす場合の式（１）、即ち次式＋Ｘ＋〔式
中Ｘ　ｉｆ、　Ｈ、Ｎｏｔ　−０ＣＲｓを表わし、Ｙは
Ｈｏｃｚ　Ｉ　Ｂｒ　＋　ＯＣＨ＠　＋　５ＯＩＣＨＩ
　＊　５（）１１ｃ１）Ｉｔ　ｓ　ＣＦａ　ｋ表わし、
２及びｎは前述の意味を表わす〕で示さｔＬる化合物を
活性物質として含む。

このグループを以後ＧＩＯと称する。

本発明の別の好ましい薬剤類はＶがＨ全表わし且りＷが
ＣＦ、を表わす場合の式（■）、即ち次式（廚〔式中Ｘ
はＨ，Ｃ１を表わし、ＹはＨ，、ＣＦ、を表わし、２及
びｎは前述の意味を表わす〕で示されン・化合物を活性
物質として含む。

このグループを以後Ｇｌｌと称する。

グループＱＩＯのうち更に好ましいものはＶがＯＣＲ，
を表わし、ＷがＨを表わし且つＸがＯＣＲ。

を表わす場合の式（１）、即ち次式（ＸＩ）ＯＣＲ。

〔式中ＹはＨ＋　８０ｍ１ＣＩＨｖ　＋　Ｂｒ　＊　Ｃ
１＃　８０ｍＣｆ（ｇ　＊０ＣＨｓ　を表わし、２及び
ｎ＃′１ｌｌｌ述の意味を表わす〕で示される化合物を
活性物質として含む０このグループを以後Ｇ１２と称す
るＯ グループＱＩＯのうちの別の好ましい薬剤類はＶがＯＣ
ＩＩｍを表わし、ＷがＨを表わし且つＸがＨを表わず場
合の式（Ｉ）、即ち次式（ＸＩ）〔式中ＹはＢｒ　もし
くはＣｔｔ−表わし、２及びｎは前述の意味ｔ−：イ１
する〕 で示される化合物を活性物質として含む０このグループ
を以後Ｇ１３と称する０ グルーノＧＩＯのうち史に別の好ましい薬剤類はＶが０
ＣＲｓ　’７表わし、ＷがＨを表わし、Ｘが０１０の定
義で示した意味を有するが水素でＦＪ、なく、且つＹが
水嵩を表わす場合の式（１）、即ち次式（Ｘｌａ）〔式
中２は前述の意味を有する〕 で示される化合物を活性物質として含む。

このグループを以後０１３ｍと称する。

グループＧＩＯのうち更に別の好ましい薬剤類はＶがＯ
ＣＲ，′ｔ−表わし、ＷがＩ（を表わし且つＸがＮＯＷ
を表わす場合の式（Ｉ）、即ち次式（ＸＩＶ）ＮＯ愈 〔式中ＹはＨもしくはＣｔｔ−表わし、２及びｎは前述
の意味を有する〕 で示される化合物を活性物質として含む。

このグルー１を以後Ｇ１４と称する。

グループＧｌｌのうち好ましい薬剤類はＶがＨを表わし
、ＷがＯＦ、を表わし且つＸがＨｆｔ表わす場合の式（
１）、即ち次式＜ｙ＞ 〔式中ＹはＩＩ又はＣＦｌを表わし、２及びｉは前述の
意味をもつ〕 で示される化合物を活性物質として含む。

このグループを以後Ｇ１５と称する。

グループＧｌｌのうち別の好ましい薬剤類１１ｖがＨを
表わし、ＷがＣＦ、を表わしＸがＣｔを表わし且つＹが
Ｈｔ表わす場合の式（Ｉ）、即ち次式（ＸＶａ）Ｃｔ 〔式中２及びｎは前述の意味をもつ〕 で示される化合物を活性物質として含む。

このグループを以後Ｇ１５と称する。

グループＧ１のうち好ましい薬剤類ｈｖ　、ｘ及びＹが
Ｇ１の定義で示した意味を表わしＷがＣＦ。

を表わす場合の式（蓋）である次式（ｘｖｂ）〔式中Ｒ
４は前述の意味をもつ〕 で示さ扛る化合物からなる。

このグループを以後Ｇ１５ｂと称する。

グループ０１のうち別の好ましい薬剤類＃′ｉＶ。

Ｘ及びＹが０１の定義で示した意味を表わし、ＷがＣＦ
、を表わす場合の式＋１１である次式（ＸＶｃ）〔式中
ｚ１１前述の意味をもつ〕 で示さ扛る化合物からなる。

このグループを以後Ｇ１５ｃと称する。

本発明の別の好ましい薬剤類り以下の式で示される化合
物を活性物質として含む。

化合物１６ 化合物／１６ ０ＣＩ（１１ 化合物１Ｋ ｏｃｎ。

Ｃｌｌ５ ＣＨＪ 以−トの式で示さ扛る化合物を活性物質としで含むグル
ープも本発明の好ましい薬剤類である。

化合物席 化合物１６ しＦｌ　にＦ！ 化合物層 化合物層 ｔ 本発明の別の好ましい薬剤類は以下の式−Ｃ月ミされる
化合物からなる。

化合物層 Ｈｔ 化合物扁 こｎらの化合物は製薬組成物（薬剤）中に導入され、ｎ
が２の場合には は前述の意味を表わす〕を示し月７ 〃ＷもしくはＹがＣＦ、を示すか、−又はＶがＯＲ。

基〔式中Ｒ，は１から４個の炭素原子をもつアルキル基
を表わす〕を示し且つｗ、ｘ、ｙのうち少なくとも１つ
が水素とは異なるという条件で新規工業生成物を構成す
る。

従って前記の各薬剤グループに係わる新規生成物は、ｎ
が２の時に前記の条件を満たす限り、本発明の一部をな
し且つ特許請求の範囲に含ｉｎる。

ゼン核がメタ位でＣＦ、によシ置換されるか、又は ンゼン核が少なくとも２つの部位で置換さル、コ扛ら置
換基の１つがオルト位のアルコキシ基である。

従って本発明の新規工業生成物は、ｎが２の時に下記の
条件を満たせば前述の諸薬剤組成物中に活性物質として
導入さｎる化合物に該当する。

基とは異なり、且つベンゼン核がメタ位でＣＦ、によυ
置換されるか又は少なくとも２つの部位で置換され置換
基の１つがアルコキシである。

本発明の新規工業生成物は前述の薬剤グループＧｌｂｉ
ｓ、Ｇ９．Ｇ１５ｂ、Ｇ１５ｃＫ該当する。

本発明の好ましい化合物類はｎが３に等しい場合のグル
ープＧ２及びＧ３に属する化合物で構成さ扛る。

本発明の別の好ましい化合物類は、ｎが２に等しい時に
下記の条件のいずれかを満たす場合のグループＧ４．０
５１Ｇ６．０７に縞する化合物で構成さ扛る。

−Ｖがｏｉｔ、基を表わし、Ｒ１が前述の意味をもち、
且つＷ、Ｘ及びＹのうち少なくとも１つが水素とは異な
るｔゝ、 ヌ１） 二〜ど力ＩＣＦ、’（表わす。

２がＮＲ４ｋ表わし、Ｒ４が前述の意味をもち且つ −Ｖが０ＲＩｋ示し、Ｒ１が前述の意味を有し、Ｗ、Ｘ
及びＹのうち少なくとも１つが水素とは異なるか、 −又はＷがＣＦｌを表わす場合のグループＧ８に属する
化合物も本発明の好ましい化合物類を構成する。

本発明の別の好ましい化合物類鉱、ｎが２に等しい時に
２がＮＲ，？表わし、Ｒ４が前述の意味をもち且つＸ及
びＹのうち少なくとも一方が水素とは異なるという条件
を満たす場合のグループＧＩＯに属する化合物で構成さ
れる０ 本発明の更に別の好ましい化合物類はｎが２に等しい時
に２がＮＲ，を表わし且つＲ４が前述の意味をもつ場合
のグループＧｌｌ、Ｇ１２．Ｇ１３゜Ｇ１３ａ、Ｇ１４
．Ｇ１５．Ｇ１５ａＫ属する化合物で構成さｎる。

本発明の特に好ましい化合物は以下の式で表わされる。

化合物１６ 化合物／１６ ＯＬ”ｌ（。

０ＣＩｌ。

０ＣＩＩ。

ＳＯｍＣＨｍ　０ＣＨＩ 化合物／に 化合物層 化合物屑 化合物Ｓ ＮＨ。

化合物置 本発明の薬剤組成物中に導入される化合物の合成次に、
本発明の薬剤組成物中に導入される化合物の合成法と、
本発明の新規化合物の合成法とを説明する。

式（１）で示さ扛る化合物は、次式（ＸＶＩ）〔式中ｖ
、ｗＢ前述の意味を表わし、Ａ及びＢＦｉＮＨ＊　、−
ＮＨＣＲ＊以外のＸ及びＹの意味をもち、１ １１ａｔはハロゲン原子特に臭素もしくは塩素を表わす
〕 で示さｎる硫化ハロゲン化物と次式（Ｘｌｌ）（ＣＨ雪
）ゎ 〔式中２及びｎは前述の意味を表わす〕で示さｎる化合
物との反応によって製造−ｉ得る。

この反応を生起させる場合は式（ｘｔ’ｉ）の化合物を
式（ＸＶＩ）の化合物より多く使用するか、又はトリエ
チルアミンの如き第３アミンを水素酸の受容体として添
加することによｐ式（１）の化合物を非塩化体の形状で
得るのが好ましい。

ＸもしくはＹがＮＨ雪を表わす場合の式（１１の化合物
は、式（Ｉｍ） 〔式中人又はＢ紘ＮＯ！を表わす〕 で示される化合物を接触水素添加又紘化学的還元によシ
還元することで得らｎる。

Ｘ又はＹがＮＨＣＯＲ麓ｔ”表わす場合の式ｔ１）で示
される化合物を得るには、先ず第１ステツプで式（１ａ
）の化合物全前述の如く還元してＡ又はＢに該当するＮ
Ｏ１基をＮＨ，に変換し、次いで第２ステツプで、第１
ステツプによシ得らｎた化合物にＲ鵞ｃｏｃｔ又は（Ｒ
ｔＣＯ）ｔＯＣ式中Ｒ１は１から４個の炭素原子をもつ
アルキル基を表わす〕を作用させてＮＨ！基Ｉｆ　ＮＨ
ＣＯＲＩに変換する方法を使用し得る。

本発明の化合物を得るには硫化ノ１０グン化物、特に次
式（ｘｔ’ｉ） 〔式中ｖ、Ｗは前述の意味合もち、Ａ及びＢは夫夫ＮＨ
，もしくはＮＨＣＲ＊以外のＸ及びＹの意味を１ 表わす〕 で示される硫化塩化物を使用し得る。

この種の硫化塩化物の製法は例えば仏画特許公開第２．
３１３，９１８号及び第２．３３８，９２９号に記載さ
ｎている。また、次式（Ｘ［Ｘ）ＯＲ。

〔式中Ｒ１及びＲ６は炭米原子を１から４個もつアルキ
ル基を夫々別個に表わす〕 で示さ才しる硫化塩化物の製法は１９８１年４月２３日
出願の仏画特許出願第２．５０４，５２８号及び第２．
５０４，５２７号に開示さｎている。

式［１１１＋ で示さ扛る化合物′ｆ：得るにれ式（Ｘｌ’ｌ、１の硫
化塩化物を次式（ＸＸ） 〔式中Ｒは１から４個の炭素原子をもつアルキル基を表
わし、好ましくはエチル基を表わす〕で示さｎる化合物
と反応させて先ず次式Ｃ，ＸＭ）で示される化合物を形
成してもよい。その後例えｔｊ：ＫＯＨの如き強塩基な
どを用いる従来の方法によってアルカリ加水分解を行い
、且つ必要に応じてＡ又はＢを前述の如（Ｎｆｌ、に変
換すれｄ式（Ｖｌｌの化合物が得らｎる。

この合成法を以後台＃：１と称する。・式（Ｖｌｌの化
合物は、式（罵） の硫化塩化物を次式（ＸＸＩＩ） で示される化合物と反応させて次式（ＸＸＩ）の化合物
を形成し、次いでパラジウム及びボｔを用いる加水素分
解の如き従来技術によりベンジル基金除去することによ
って製造することもできる。

芳香族核がハロゲンを含まない時はこの方法を好ましい
ものとして使用し得る。

この合成法全μ後合成２と称する。

Ｒ４が 一炭素原子を２から３個有するヒドロキシアルキル基、 一脂肪族鎖がＩから４個の戻素原子全もつと共さｊして
いるか又（ツ゛未置換であり得るアルアルキルもつアル
キル基〕で置換したもの或いは未置換のものヶ表わす場
合の式（ｒＶ） で示される化合物ｔ−Ｘるには、先ず第１ステツグで次
式（ＸＸＩＶ） の化合物を製造し、次いで第２ステツプで水酸化物に対
応するエポキシと、アルアルキルに対応する塩化アルア
ルキルと、アロイルに対応する塩化アロイルとを夫々添
加することにより前記式（ＸＸｌｔＱの化合物を式＋ｆ
ｆｌの化合物に変換してもよい。

以下に示す３つの反応式はＲ４が夫々アルアルキル、ア
ロイル及びヒドロキシアルキルを表わす３種の式槍）の
化合物に式（ＸＸＩＶ）の化合物を変換する場合の反応
例を示すものである。

の如き溶媒、もしくは使用する物質ｔ−溶解し得ると共
に還流温度がメチルイソブチル／ｊトンのそ牡に近いよ
うな他の任意の溶媒の存在下で４８時間実施する。

必要であ扛ばこの反応に次いでＡ又はＢ　ｋ　ＮＨ！に
変換する。

この合成法を以後＠−成３と称する０ 必要に応じ、この反応に次いでＡ又はＢをＮｌｌ。

に変換する。

この合成法を以後合成４と称するＯ 必要であ扛ばこの反応に次いでＡ又はＢ　’Ｔｈ　Ｎ）
ｌ。

に変換する。

この合成法を以後合成５と称する０ 本発明の化合物の製法の好ましい実施法の１つでは次式 で示さ扛る化合物を好ましくは次の中から選択する。

一モルホリン、 一ピペリジン、 一ピペラジン、 一ポモビペラジン、 −Ｎ（２−ヒドロキシ）エチルピペラジン、−Ｎ−ベン
ジルピペラジン、 −１−（４−フルオ冒フェニル）ピペラジン、＝１−（
２，３−ジヒドロキシプロビル）ピペラジン、 −Ｎ−メチルビペ２ジン −ＮＮ−カルボエトキシピペラジ ン１−　（３−ヒドロキシープロビル）ピペラジン０ 本発ゆＪによる化合物の製法の別の好ましい実施法では
次式 で示される化合物を好ましくは次の中から選択する。

一仏画特許公ｌｊ！第２，３１３，９１８号、第２、３
３８．９２９号、第２，５０４，５２８号、第２、５０
４．５２７号に記載の硫化塩化物、−塩化（３，５−ジ
トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（実施例１　
参ＩＩｔ　）、−塩化５−プローｅ　２．４−ジメトキ
シベンゼンスルホニル、 −ｍ化ｓ−ｐロロ２−メトキシベンゼンスルホニル、 一塩ｕｓ−ｐロロ２．４−　ジメトキシベンゼンスルボ
ニル、 一塩化２．４−ジメトキシ５−イングロビルスルホニル
　ベンゼンスルホニル、 一塩化２．４−ジメトキシ５−メチルスルホニルベンゼ
ンスルホニル 合成３．４及び５の場合、次式 で示される化合物と反応させる化合物はクロロｐ。

フルオＯブチロフェノン、塩化ベンシイを、塩化アダマ
ントイル、２．３−エポキシ１−１０パノールのうちよ
）選択するのが好ましい。

本発明の薬剤組成物中に含有さ扛る化合物の生理学的に
許容し得る塩を得るには、従来の塩化法を用いる。

以下、本発明の薬剤組成物に含有される幾つかの化合物
の製法を非限定的実施例を挙げて説明する０ 実施例１ この実施例は塩化（３，５−ジトリフルオロメチル）ベ
ンゼンスルホニルの製造に係ル。

３．５〜ジトリフルオｐメチルアニリン４６９（０，２
モル）を塩酸溶液（ｄ：１．１８）１５０ｍと純粋酢酸
５０−との混合液に少量ずつ加える。

得られた混合液を攪拌し、次いで約−５Ｃに冷却する。

温度を０℃未満に維持しながら亜硝酸ナトリウム溶液（
５０ｍｌ！の水ｆｃ１４．Ｂｆ；ｌ）ｆ滴下−ｊ−る。

添加し終えたら一６℃で１時間攪拌し、次いで該溶液ｔ
−ｐ遇する。

第２銅塩化物１１９を含む酢酸中の無水亜硫酸飽和溶液
（５００−）に前記ＰＭ、全数回に分けて加える。

得らｎた混合液を２時間３０分激しく攪拌し、次いで粉
砕状の氷ｔ−硫化塩化物が沈殿するまで加える。

脱水した沈殿物を水で洗浄し、その後真空下て乾燥させ
る。

その結果５１．４　ｇの生成物が得らｎた。

収率８２％、融点３８℃。

実施例２ ｌ−Ｃ（５−）゛Ｕモモ２．−ジメトキシンベンゼンス
ルホニル〕モルホリン　（化ｆ４Ｍ１２１６　）無水環
化メチレン５ｏ−中の塩化５−プ党モ２゜４−ジメトキ
シベンゼンスルホニル９．４７９　（ｏ、ｏａモル）に
０℃で攪拌しなから＆２ｊｌ（０，０６−Ｅル）のモル
ホリンを加える。室温で４時間攪拌した後該反応媒質を
真空下で蒸発乾固させる。

残留物を２０−の水中に戻し、得られた結晶を脱水した
後Ｃｔ−イオンが消失するまで水で洗浄する。

乾燥後酢酸中で再晶出させる。

その結果８．３６９の生成物が得ら扛た。

収率７６％、融点１８ｊＵ 分析：　ＣｕＨ３ｓＢｒＮＯｓＳ　：　３６６．２３−
計算値　Ｃ：３９．３．Ｈ：４．４．Ｎ：　３．８−測
定値　Ｃ：３＆２．Ｈ：４．３．Ｎ：４．０実施例３ ｌ−（（ｓ−ブロモ２．４−ジメトキシ）ベンゼンスル
ホニル〕−ピペリジン　（化合物４１２１８）無水塩化
メチレン５ｏｗ１を中の塩化５−ブロモ２゜４〜ジメト
キシベンゼンスルホニル９．４７９　（０，０３モ＃）
Ｋｏ℃で攪拌しなから＆１０ｇ（０，０６−Ｅル）のピ
ペリジンを加える。その後実施例２と同じ処理を行い８
．３９ｇの生成物を得た。

収率７７％、融点１４９℃ 分析”　Ｃｕ＆５ＢｒＮＯ４８：　３６４．２６　−計
算値Ｃ：４！８：Ｈ：４．９：Ｎ：＆８　−測定値Ｃ：
４Ｌ６：Ｈ：４．８：Ｎ：＆８ 実施例４ １−［（！ｉ−／ロロ２−／トキシ）ベンゼンスルホニ
ルコピペラジン　（化−＆ｑＩＢ肩１２４Ｇ　）塩化メ
チレン２５Ｏｓｄ中のどペラジン４３９（０，５モル）
に、無水塩化メチレン１ｔ０−と塩化５−クロロ２−メ
トキシベンゼンスルホニル２４．１ｙ　（ｏ、　ｉモル
）との溶液ｔ４時間で加える。この間温度は０℃に維持
する。

添加終了後核反応媒質の温度を室温まで上げ６時間攪拌
する。真空下で蒸発乾固させた後残留物を２００−のＮ
塩酸中に戻す。不溶解物を除去し、Ｎソーダを加えて−
を９にする。沈殿物を脱水し、水で洗浄した後乾燥させ
る。結晶をベンゼン中で再晶出させる。

その結果１＆４２９の生成物が得られた。

収率６７％、融点１４５℃ 分析：　ＣｕＨ＊襲を穐０，８：２Ｇ０．７６−計算値
　Ｃ：４５．４：Ｈ：５．２：Ｎ：９．６−測定値　Ｃ
：　４５＝　５　＊　Ｈ：　５．　ｌ　＠　Ｎ　：　９
．５実施例５ ４−（（２−ヒトｑキシ）エチル）１−［（５−り筒口
２．４−ジメトキシ）ベンゼンスルホニルコピペラジン
　（化合物／１６１２９６　）無水塩化メチレン３ｏ−
中のＮ（２−ヒドロキシ）エチルピペラジン＆９ｇ（０
，０３モル）に、０℃で攪拌しながら１ｏ−の再蒸留ト
リエチルアｉｙｔ加え、こｎに無水塩化メチレン６０ｍ
とｔｍ化５−／四ａ２，４−シ／）キシベンゼンスルホ
ニル８．１　（ｉ　（０，０３モルフとの溶液を滴下す
る０添加終了後該反応混合液を室温に戻し、這拌下で１
２時間放置する。真空下蒸発乾固処理後、残留物を水中
にとる。結晶を脱水し、ｃｔ−イオンが消失するまで水
で洗浄し、真空下で乾燥させた後ベンゼン中で再晶出さ
せる。

その結果８．１２グの生成物が得らｎた。

収率７４％、融点１１８℃ 分析：　ＣＩ４１Ｃｌ４１ｈＩＣＬＮ　：　３６４．８
６−計算値　Ｃ：　４６．１　：Ｈ：　５．８　：Ｎ　
’　７−’１−測定値　Ｃ：　４６．０　：Ｈ：　５．
７　：Ｎ　：　７．６実施例６ ４−ベンジル１−（（２，４−ジメトキシ５−インプロ
ビルスルホニ／Ｉ／）ベンゼンスルホニルコピペラジン
　（化合物７６１２１４） 無水塩化メチレン３〇−中の塩化２．４−ジメトキシ５
−インプロビルスルホニルベンゼンスルホニル＆４２ｇ
（０，０１モル）に無水塩化メチレン２〇−中のＮ−ベ
ンジルピペラジン３．５２９　（０，０２モル）を０℃
で攪拌しながら滴下する。１添加終了後肢反応媒質を常
温に戻し、１２時間攪拌する０真空下で蒸発乾固させた
後残留物を３０−の水中にとる。結晶を脱水し、Ｃｔ　
イオンが消失するまで水で洗浄し、乾燥させた後メタノ
ール中で再晶出させる。

その結果λ５’７９の生成物が得られた。

収率７４％、融点１８０℃ 分析：　Ｃ＊宜ＨｓｏＮ雪０６８ｇ　：　４８　Ｚ　６
０−計算値　Ｃ：　５４．７　：Ｈ：　６．３　：　Ｎ
　：　５．８−測定値　Ｃ：５４．５：Ｈ：６．２：Ｎ
：５゜３実施例７ ４−［（４−フルオロ）フェニル：］１−（（２，４無
水塩化メチレン３〇−中の塩化２，４−ジメトキシ５−
メチルスルホニルベンゼンスルホニル３．１５ｇ（０，
０１モル）に５−の再蒸留トリエチルアミンを加え、０
℃で攪拌しながらこれに無水塩化メチレンｉｏ、ｇ中の
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン１．８９　（
０，０１モル）を滴下する。添加終了後核反応媒質を室
温に戻し１２時間攪拌する。

真空下で蒸発させた後残留物を水２０−中にとる。結晶
を脱水し、Ｃｔ−イオンが消失するま、で水で洗浄し、
乾燥させ、その後アセトニトリ人中で再晶出させる。

その結果＆２４９の生成物が得られた。

収率７１％、融点２５５℃ 分析　ＣｎＨ＊１ＦＮ宜ｏｇｓ茸：４ｓｓ、ｓａ−計算
値　Ｃ：４９．８　：Ｈ：　５．１　：Ｎ　：　６．１
−測定値　Ｃ：４９．７：Ｈ：５．１　：Ｎ：６．１実
施例２に従い下記の生成物を製造した。

化合物／Ｉ６１２０２　、１２０９　、１２１５　、１
２１６　、１２２３　。

１２４６　、　１２４７ 実施例３に従い下記の生成物を製造した。

化合物Ａｆ　１２０８　、１２１１　、１２１ｇ　、　
１２２４　、１２４８゜２４９ 実施例４に従い下記の生成物１？製造した。

−ピペラジンを用いて： 化合物１６　１２０４　、１２２０　、１２４０　、１
２４１　、１２４２゜１２４３　、１４００　、１４０
１　、１５０４　：一ホモビペジジンを用いて： 化合物／ｆ６　１３０１　、１３０２　、１３０３　、
　ｌ　３９９　、１４０８　。

１５２ｉ。

実施例５に従い下記の生成物を製造した。

−１−（（２−ヒドロキシ）エチル〕ビベンジンを用い
て： 化合物Ａ　１２６３　、１２６４．１２９０　、１２９
４　、１２９６゜１３８９　、１３９８　、１５０５　
ニー１−（２，１−ジヒドロキシプロビル）ピペラジン
を用いて： 化合物層　１２６５　、１２９１　、１２９３　、１２
９５　、１３３４　。

１３８７　＝　１３９７　ニ ー１−（ａ−ヒドロキシープロビルンーヒ゛ペラジンを
用いて： 化合物層　１５００ 実施例６に従い下記の生成物を製造した。

−Ｎ−ベンジルピペラジンを用いて： 化合物層　１２Ｇ６　、１２１１　、１２１４　、１２
１９　、１２２２　。

１２４４　、１２４５　、１３３５　、１３９０　、１
３９１　ニーＮ−メチルピペラジンを用いて二 化合物Ａｆ　１２６０　、　ｌ　２６１　、１２９２　
、１４２４゜実施例７に従い下記の生成物′ｆ：製造し
た。

化合物ｙｆ６　１２９７　、１２９８　、１２９９　、
１３００　、１３３６　。

１３５３　、１３８８゜ 実施例８ ４−カルボエトキシ１−（（５−クロロ２．４−ジメト
キシ）ベンゼンスルホニルコピペラジン２７．１９　（
０，１モル）の塩化５−クロロ２．４−ジメトキシベン
ゼンスルホニルと２５０−の無水塩化メチレンとからな
る溶液に、０℃で攪拌しなから５０ｆｎｔの再蒸留トリ
エチルアミン金加え、次いで１５．８ｇ（０，１モル）
のＮ−カルボエトキシピペラジンと１００−の無水塩化
メチレンとからなる溶液を滴下する。添加終了後核反応
媒質を室温に上け４時間攪拌する０真空下で蒸発乾固処
理した後残留物を１００−の水にとる。結晶を脱水し、
水で洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール中で再晶出さ
せる。

その結果３３りの生成物が得られた。

収率８４％、融点１５３℃ 分析　Ｃ＋ｔｓｋｈ＋Ｃ１Ｎ１０＠８　：　３９２．８
５−計算値　Ｃ：　４５．９　：）Ｉ　：　５．４　＊
Ｎ　：　７．１−測定値　Ｃ：　４５−７　：Ｈ：　ｓ
、ａ　＊Ｎ：　７．２゜実施例９ ｌ−（（５−クロロ２．４−ジメトキシ）ベンゼンスル
ホニルコピペラジン　（化合物４６１２２０　）１１．
７８９（０，０３モル）の４−カルボエトキシ［（５−
１０口２．４−ジメトキシ）ベンゼンスルホニルコピペ
ラジンｆ４０９の苛性カリと１００−の水と２０−のエ
タノールとからなる溶液中に溶解し、８時間還流下で放
置する。冷却し且つ！（９下でエタノールを除去した後
水相を酢酸エチル１００ｍＺＸ２によシ抽出する。該有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下蒸発乾
同処理する。結晶をア七ト二トリル中で再晶出させる。

その結果６．４４９の生成物がイｑられた０収率６７％
、融点１４８℃ 分析　ＣＨ＊ＨＩｑＣ１Ｎ＊Ｏ番Ｓ：３２０．７９−側
η、値　Ｃ：４４．９　：Ｉ（：　５．３　：Ｎ：　８
．７−測定値　Ｃ：４４．８　：Ｈ：　５．３　：Ｎ：
　８．７゜実施例８及び９に従い下記の生成物を製造し
た。

化合物ｉｆ６　１２２０　、１２４１　、１２４３゜実
施例１０ １−（（２，４−ジメトキシ５−メチルスルホニル）ベ
ンゼンスルホニル〕ヒペラジン（化合１１２１　腐１２
４２）４．５４ｇ（０，０１モル）の４−ベンジル１−
〔（２，４ジメトキシ５−メチルスルホニル）ベンゼン
スルホニル〕ビペ２ジンを１５０ゴの無水エタノール中
に溶解し、パラジウム担持ｇ９ｏ、５ｇの存在下常圧５
０℃で３時間水素添加処理する０水素の理論的吸収の後
濾過によって触媒を除去する。エタノール相を蒸発させ
て４ｇの結晶を得る。

これ子メタノール中で再晶出させ得る。

このようにして４ｇの生成物を得た。

収率９５％、融点１４０℃ 分析　ＣｕＨｔｏＮ＊０６Ｓ＊　：　３６４．４３−計
算値　ｃ：４ｚｓ：ｎ：ｓ、ｓ：Ｎ：ｙ、７−測定値　
ｃ　：　４ｚ４：Ｈ：　５．４　：Ｎ：　７．５゜実施
例１０に従い下記の生成物を製造した。

化合物／１６　１２２Ｇ　、　１２４３　、１２０４゜
実施例１１ ４−　（４’−フルオロブチロフェノン）１−［（５−
クロ０２．４−ジメトキシ）ベンゼンスルホニル〕ビベ
ンジン　（化合物置１２５１　） 無水メチルイソブチムクトン８〇−中の１−Ｃ（５−１
０ｏ２．４−シメ）キシ）ベンゼンスルホニルコピペラ
ジン４．８ｇ（０，０１５モル）に、１０ｇの無水炭酸
カリウムを加え、次いで８．０３ｇ（０，０４０モル）
のクロロｐ、フルオロブチロフェノンを滴下する。該反
応媒質を４８時１１４Ｊ還流下におく。真空蒸発させた
後残留物を水１０〇−中にとり、次いで酢酸エチル１０
０Ｉ＋！１！Ｘ２で抽出する。

硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた有機相を真空下蒸発
乾固処理し、残留物をシリカクロマトグラフィにかけて
クロロホルムτｆｆ１ｌイ（ることにより４ｇの生成物
を得、該生成物をエタノール中で再晶出させる。

その結果１．８８ｇの生成物が得られた。

収率２６％、融点１２０℃ 分析　Ｃ□Ｈ＊５ＣＬＦＮ＊Ｏｎ８　：　４８４．９７
−計算値　Ｃ：　−５４，５：　Ｈ：　５．４　：　Ｎ
　：　５．８−測定値　Ｃ：　５４．５　ＳＲ：　５．
４　：Ｎ　：　５．６゜同様°にして４−　（４’−フ
ルオロブチロフェノン）実施例１２ ４−ベンゾイルｉ−［（５−クロロ２．４−ジメトキシ
）ベンゼンスルホニル〕ピペラジン　（化合物ａ６１２
７２） 無水塩化メチレン４０＋ｒＪ中の１−［（Ｓ−クロロ２
．　ａ　−ジメトキシ）ベンゼンスルホニル〕ヒベラジ
ン４．８９　（０，０１５モル）に、０℃で（１１拌し
ながらＩＯ−の再蒸留トリエチルアミンを加え、次いで
塩化メチレン１０−中に泪ｍした再悉留塩化ベンゾイル
！１１ｇ（０，０１５モル）全滴下する。添加終了後肢
反応媒質を室温に上り゛、１２時間攪拌する。

真空下で蒸発乾固させた後残留物金水２０ｍ１中にとり
、結晶を脱水し、水で洗浄し、乾燥させ、次イでエタノ
ール中で再晶出させる、 その結果４．２２　ｇの生成物がイ）ｔられた。

収率６６％、融点２１０℃ 分析　Ｃ＊＊ｋｈ、ＣＬＮ＊Ｏｓ８　：　４２４．８９
−計算値　Ｃ：５＆７：Ｈ：５．０：Ｎ：６．６−測定
値　Ｃ：　５３．７　：■：５．０：Ｎ：６−６゜実施
例１２に従い下記の生成物を製造した。

−塊化ベンゾイルを用いて： 化合物渇　１２７３　、１３０８　、１３９２　、１３
９３　、１３９４゜１５０２　ニ ー塩化１−アタマントイルを用いて： 化合物／ｆ６１２７０　、１２７１　、１３０５　、１
３０７　、１３９５゜１４０４　、１４０６　、１４０
７　、１５０３　ニー塩化２−７ｏイルを用いて： 化合物ｓｘ　１２７４　、１２ｒＢ　、　１３０４　、
１　ｇｏ６　、１３９６゜１４０２　、１４０３　、１
４０５．ｌ実施例１３ ４−　（２，３−ジヒドロキシプロビル）１−Ｃ（３，
５−ジトリフルオロメチＡ−）ベンゼンスルホニル〕ホ
モビペ２ジン　（化合物／１６１４８８）アセトニトリ
ル３０−中の１−（（３，５−ジトリフルオロメチル）
ベンゼンスルホニル〕ホモピペラジンａｙａｇ（ｏ、ｏ
ｔモル）に、０．７４ｇ（０，０１モル）の２．３−エ
ポキシｌ−グロノ（ノールと５ｄのアセトニトリルとか
らなる溶液全攪拌下で添加する。該反応媒質を８時間還
流下で放置する。真空下蒸発乾固後得られた結晶質残留
物をシリカシ２ムでクロマトグラフィにかけてクロロホ
ルム９０−メタノール１０−１”溶ボ（（る。生成物を
酢酸エチル中で再晶結させる。

その結果２２ｇの生成物が得られた。

収率４９９ｇ＋融点１２８℃ 分析　ｃ、Ｉｎ禦・Ｆ・Ｎ愈０４８：４Ｂ０．４１４−
計算値　Ｃ：４ＳＬ７：Ｈ：４．５ｅＮ：６．２−測定
値　Ｃ：　４　Ｌ　５　：　Ｈ：　４−４　＊　Ｎ　：
　６．４　。

同様にして４−（２，３−ジヒドロキシプロビル）１−
（（３，５−シ）　リルフルオロメチル）ベンゼンスル
ホニル〕ピベ２ジン　（化合物Ａ　１３９７　）を製造
する。

実施例１４ １−［（４−アミノ２−メトキシ）ベンゼンスルホニル
〕４−メチルピペラジン　（化合物／１６１４２５）無
水エタノール２００−中に溶解した１　−［（２−メド
キシ４−ニトロ）ベンゼンスルホニル〕４−メチルビペ
ラジン４．６９　（０，０１５モル）をＲａｎｅｙ　ニ
ッケルの存在下常圧２０℃で水素添加処理する。水素の
理論的吸収の後、触媒を濾過により除去する。

炉液を蒸発乾固させて結晶質残留中を得る。該生成物を
最小限のエタノール中で再晶出させる。

その結果４ｇの生成物が得られた。

収率９３％、融点１７４℃ 分析　Ｃ＋＊Ｈ＋ｅＮｓ０１Ｓ　：　２８５．３６９−
計算値　Ｃ：　５０．５　：Ｈ：　６．７　：Ｎ　：　
１４．７−測定値　Ｃ：　５０．４　；Ｈ：　６．６　
：Ｎ　：１４劃。

同様にして１−［（４−アミノ５−クロロ２−メトキシ
）ベンゼンスルホニル）４−メチルピペラジン（化合物
／１６ｉ４２７）を製造する。

実施例１５ １−（（４−ベンズアミド２−メトキシ）ベンゼンスル
ホニル〕４−メチルピペラジン　（化合物４１４２６） 無水塩化メチレン１〇−中の１−Ｃ（＜−アミノ２−メ
トキシ）ベンゼンスルホニル〕４−メチルビペ２ジン１
．４２ｇ（０，００５モル）に、０℃攪拌下で４−〇ト
リエチルアミンを加え、次いで無水塩化メチシン５−中
に溶解した塩化ベンゾイル９下で蒸発乾固させる。残留
物を水１〇−中にと９．２Ｘ２Ｂ−の酢酸エチルで抽出
する、この有機相をＮａ１８０４ｔ−用いて乾燥させ、
真空蒸発処理し、得られた固体残留物をシリカクロマト
グラフィにかけて（ＣＨＣｌ１９　Ｂ、ＭｅＯＨ５）τ
゛溶劇ｃることによシｆ＃製する。

得られた生成物を酢酸エチル中で再晶出させる。

融点１４７℃ 分析　ＣｎＴｏａＮａ０４Ｓ　：　３８９．４７８−計
算値　ｃ　：　５Ｂ、６　：ｕ：　５．９　：Ｎ：　ｔ
ｏ、ｓ−測定値　Ｃ：５８．３：Ｈ：＆９：Ｎ：１０．
５゜愼施例１６ １−［（４−アセトアミド５−クロロ２−メトキシ）ベ
ンゼンスルホニル〕４−メチルビペラジン（化合物／１
６１４２８　） 蒸留無水酢酸３−中の１−［（４−アミノ５−クロロ２
−メトキシ）ベンゼンスルホニル〕４−メチルピペ２ジ
ン１．６ｇ（０，００５モル）と−滴の濃縮硫酸とを３
時間還流下におく。

冷却後１０−の水を加え、次いでｐｉ−１１０になるま
で２Ｎソーダを加える。酢酸エチル５０ｍｇＸ２で抽出
した後、有機相を硫化ナトリウムで乾燥させ、と 真空下で蒸発乾固させる。

残留物ｆ：酢酸エチル中で再晶出させる。

融点１７２℃ 分析　（＋ａＨ宏ｏＣＺＮｍＯａ８　：　３　６　１．
８　５６−計算値　Ｃ：　４６．５　ＳＲ：　５．６　
：Ｎ：　１１．６−測定値　Ｃ：４６．２：Ｈ：翫４：
Ｎ：１１．５実施例４〜１６の生成物並びに実施例４〜
五６に従って製造される前述の如き生成物は新規工業生
成物である〇 次表１に、本発明の各化合物と本発明の薬剤組成物中に
含まれ且つ前述の如く製造された各化合物とに関する式
、分子量、融点及び収率を示した。

前述の如く定義される化学化合物並びにこれら化合物の
生理学的に許容Ｉ蒋る有機塩又は無機塩は、極めて有用
な治療学的及び薬理学的性質を有する製剤に活性物質と
して含まれ得る０本発明の薬剤は中枢神経系に対する作
用、特に不安緩解作用をもつ。

参照物質としてトリメトジン（０ｐａ１４ｎ＊　の名称
等神経症の治療に使用すると有利である０本発明の薬剤
に含まれる化合物は従来の賦形剤及び補助剤によって、
特に錠剤、粉末、カプセル、アンプル入りドリンク等の
経口投与剤の形態又は注射溶液、生薬等の形態をとる０ 本発明の化合物を含む薬剤は経口投与するのが好ましく
、これら化合物の投与量は投与法に応じ１〜１０００１
ｖ／日、特に５〜２５０１ｎｇ／日が好ましい。

本発明の生成物の調合剤の一例として前述の生成物のう
ち少なくとも１種類を５■もしくは１０〜含む錠剤又は
カプセルが挙けられる。

以下非限定的具体例として、本発明の化合物の薬理学的
性質を利用する種々のテストを記載する。

毒性テスト 毒性に関する結果鉱次表層にまとめた。

表　履 ４１３９３及び１４０２の化合物では経口投与の場合Ｌ
Ｄ、が２００　ｏｍｇｔ／Ｋｆ’ｆｃ上回る。

Ａ　１４００及び１４２７の化合物では、ＬＤｏが夫々
的２　ｓ　ｏ　〜ｓ　ｏ　ｏ　ｍｙ／Ｋｇ、　ＬＤＩＩ
ｏが夫々約７００〜約８００　ｍｙ　７Ｋｇである。

滝１３９３，１４００．１４０２．１４２７゜１２４３
．１２９２．１２９５，１２４５．１２９８の化合物は
有効量と毒性との間に申し分のない関係がちム従って満
足できる治療学的指数となシ得ることが判明した。

４プレートテスト即ち抑圧的条件づリテストは１９６８
年Ｋ　５ＬＯＴＮＩＫ及びＪＡＲＶＩＤ　Ｋよって記述
され（５ｃｉｅｎｃｅ　誌、１９６６年、　１５４．１
２０７〜１２０８参照）、次いでＡＲＯＮ−８ＡＭＵｇ
Ｌによシ更に詳細な説明が加えられた（医学博士論文。

パリ１９７０年）０ 前記著者は異なる種類の向精神薬に属する種々ミの行動
に影響を及はすことを発見した。ＳＩＭＯＮ及びＣ０Ｌ
ＯＮＮＡによれば、問題は精神安定化物質の優れた選別
法にある（「向精神薬のよｐ良い理解とより良い処方（
Ｍｌｓｕｘ　ｅｏｎｎａｉｔｒｓ　ｅｔ　ｍ１ｅｕｘｐ
ｒｅｓｃｒｌｒ＠ｌｅｓ　ｐｓｙｅｈｏｔｒｏｐｓｓ月
、　ＰＩＬ出版、パリ。

１９７２年）。

装置と方法 有効成分 この方法は基本的に、特定容器内の動物（マウス）が移
動する時に電気ショックによって誘起さ動の増加として
表わされる。

動物 （’ＫＲＪ（５３６８０Ｌｅ（ｉｊｎｅｓｔ　）よシ入
手した体重２０〜２２ｇの雄スイスマウス全実験室の動
物飼養場に８日間放置して馴化させる。各用量毎にテス
トを受けたことのない動物１５匹を用いる。

装置 ＡＰ＠１＠Ｘタイプの装置を用いる。

この装置は白色プラスチックの平行六面体箱からな９．
２つのヒンジによって動く透明ブレキシグラスの蓋全備
えている。矩形の床は４つの４電住金属プレートで構成
され、これらグレートと箱壁面との間には０．５　ｃｍ
の間隙が設けられている。

これらプレートはＡｐｅ　ｌｅ　ｘパルス発生器に接続
されている。真空での電位差は対角線上の２つのプレー
ト間ではゼロであるが、隣接した２プレ一ト間でｆ−Ｊ
１８０Ｖである。リレーによって一定の電流（０〜２ミ
リアンペア）のパルスが所定時間（０，１〜５秒）の間
過られる。

手順 操作は温度の一定した静かな場所で行う。実験者は前記
グレートの１つに配置されたマウスの移動を全て観察で
きるように箱を見おろす。ノイズで動物の行動に変化が
生じないようリレーは箱から離して配置する。

各動物毎に次の方法で実験を行う。

−電気ショックを与えずに１５秒間勝手に移動させる。

−次いで６０秒間は隣接２グレ一ト間全移動する毎に１
１として電気ショックを与える。

電気ショック持続時間Ｈｏ、ｓ秒、その強さは０．６ミ
リアンペアである。

各テスト毎に、テスト開始６０分前に薬理学的物質（本
発明の化合物必、１５０５．１２６０，１２９９　。

１５０３．１５０４．１５００．１４０６．１４０３．
１４０８゜１５０２．１２１．１２９０，１２９４．１
３０７．１４０５゜１２１３．１２６３．１４８８　）
か又は溶媒のみ（非操作バッチ）をマウスに経口投与す
る。

これらの生成物はテストロ０分前にカルボキシメチルセ
ルロース３％溶液の状態で冑斗スーフ”、％により一定
用Ｊｉ２５ｍｐ／Ｋｆだけ経口投与する。比較用非操作
動物にはカルボキシメチルセルロースのみを与える。

結果の表現方法 結果は非操作バッチと比較した「罰を与えられる移動ｊ
の回数の増加（増加率）によって表わす。

結果 結果を次表■にまとめた。

表　Ｉ これらのテスト結果はテストした化合物の不安緩解活性
を立証している。この表から明らかなように、本発明の
化合物層１８０５．１２６０．１２９９゜１５０３．１
５０４，１５００．１４０６．１４０３及び１４０８は
２０％を越える増加率を示し従って特に活性の高いこ七
が判明した。

前述の手順を用い且つ下記の如き変更を加えて４グレ一
トテスｉ本発明の別の化合物グループに関しても行った
。

テストロ０分前に以下の薬理学的物質即ち本発明の化合
物層１４０７，１３０６，１４２６，１３３４゜１４２
５．１４２８，１３０１，１２７０，１２６５，１２４
２゜１２２４．１２４７，１３０４，１２９５，１２１
１，１３９０゜１３９６．１２７４，１３８９，１２４
５，１４２７，１４０４゜１３０２．１２１４．１２６
４，１２２０，１４００．１４０２もしくはトリメトジ
ン、又ｉｔ溶媒のみ（非操作バッチ）のいずれか全マウ
スに経口投与する。

前記物質はテストロ０分前にカルボキシメチルセルロー
ス０．１％溶液の状態でＨ４：Ｌ−７いにより一定用量
５　ｍｇ　／　Ｋｙだけ経口投与する。

非操作動物にはカルボキシメチルセルロースのみを与え
る。

結果の表現方法 結果は基準として用いたトリメトジン（指数１００）と
比較した「罰を与えられる移動」の回教の変化指数で表
わす。指数０は非操作動物に該当する。

！± 得られた結果を次表バにまとめた。

表　バ これらのテスト結果りこのグループの化合物が不安緩解
活性を有することを示している。

好ましい化合物は変化指数が５０を越えるもの、即ち化
合物置１４０７．１３０６．１４２６，１３３４゜１４
２５．１４２８，１３０１．１２７０，１２６５，１２
４２゜１２２４．１２４７．１３０４．１２９５，１２
１１，１３９０゜１３９６．１２７４．１３８９　であ
る。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番０発　明　
者　パトリック・ショアイ　フランス国、＠発明者　ジ
ャン−ポールＯフル　フランス国、ニエ　０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 で示さ２する新規化合物であって、前記式中−ｖＨ水素
   、ｏＲ，基〔式中電は１から４個の炭素原子をもつアル
   キル基を表わす〕を示し、−Ｗは水素、ＣＦ、基を示し
   、 −Ｘは水素、ハロゲン、Ｎｏ！基、ＮＨ！基、ＮＨ−Ｃ
   Ｏ−Ｒ，基〔式中Ｒ鵞はアリール基もしくは１から４個
   の炭素をもつアルキル基を表わす〕、ＯＲ，基〔式中Ｒ
   ，は１から４個の炭素原子をもつアルキル基を表わす〕
   を示し、 −Ｙは水素、ハロゲン、ＮＯ，基、ＮＨｔ基、ＣＦ、基
   、ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ鵞基〔式中Ｒ倉はアリール基もしくは
   １から４個の炭素原子をもつアルキル基を表わす）、Ｏ
   Ｒ，基〔式中Ｒ１は１から４個の炭素原子をもつアルキ
   ル基を表わす）、ＳＱ、−Ｒ，基〔式中Ｒ，紘１から４
   個の炭素原、子をもつアルキル基を表わす〕を示し、 −ｎ　ｔｒｙ　２もしくは３であシ、 −２鉱酸紫原子、ＣＨ，基もしくはＮＲ１Ｒ１基中式中
   Ｒ ４水素、 −１から６個の炭素原子をもつ低級アルキル基、−１か
   ら３個の炭素原子をもつヒドロキシアルキル基、 −３から１０個の炭素原子をもつシクロアルカノイル基
   、 −ハロゲン、ＣＦ、基、ＯＲ，基Ｃ式中Ｒ，は１から４
   個の炭素原子をもつアルキル基を表わす〕で置換さｎた
   又は未置換のアリール基、−脂肪族鎖が１から４個の炭
   素原子をもつと共にＣ；Ｏ基とＣ−０）Ｉ基とを有し得
   、且つアリ換すれているか或いは未置換であるアルアル
   ン、ＣＰｓ基、ＯＲ，基ｃ式中８１は１から４個の炭素
   原子をもクアルキル基〕によシ置換したもの或いは未置
   換のもの を表わすｌを示し、 ｎが２の場合には 、””％　ｒＡ −−Ｎ　Ｚが基−ＮＮＲ，’ｉ表わし、（−）　（−ノ ー且つ・ｖが０ＲＩｔ−表わし、ｗ、ｘ、ｙのうち少な
   くとも１つが水素とは異なるか、 ｅ又＃′ｉＹもしくはＷがＣＦ、を表わすことを条件と
   する化合物〇 （２）一般式［１１ 〔式中Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは特許請求の範ｖＪＪ第１項に
   記載の意味を表わし、ｎは３である〕で示さｒＬる特許
   請求のＳ冊＃Ｉ１項に記載の化合物。 （３）一般式（船 〔式中Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹｌｊ：特許請求の範囲第１項に
   記載の意味を表わし、ｎは３である〕で示さｎる特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ＋４１　次式（ｒｇ＋ 〔式中ｖ、ｗ、ｘ、ｙは特許請求の範囲第１項に記載の
   意味を表わし、Ｒ４線シクロプロパノイル、シクロペン
   タノイル、シクロヘキサノイル、アタマントイル、ベン
   ゾイル又はフロイルヲ表わす〕 で示さ扛る′特許請求の範囲第１項に記載の化合物〇（
   ５）　一般式１ｆｆ） 匡式中Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは特許請求の範囲第１項ｒ／Ｃ
   ！−１ｋｌ＋　ノ音＃　ｆ−Ｎｋｓ　−ｊ−、ｔＲ４は
   一水素、 一ハロゲン、ＣＦ、基、ＯＲ，基〔式中Ｒ１は炭素原子
   を１から４個もつアルキル 基を表わす〕で置換された或い社装置 ＣａＨｓ　＋　（鵠）ａ　Ｃ０−Ｃ）−Ｆ　、　ｅＦ。 を表わす刀 で示される特許請求の＠門弟１項に記載の化合物。 （６）　一般式ｉＸ） 〔式中−ｎは２もしく鉱３であり、 −ＸはＨ＊　ＮＯ雪＋　ＯＣＨｌ　ｆ表わし、−ＹはＨ
   ＊　ＣＪ！　＃　Ｂｒ　ｓ　ＯＣＨｌ　ｍ　ＳＯ雪ＣＨ
   Ｈ＊ＢＯ＊ｉＣｍＨｖａ　ＣＰｓをｊ勢ｈｌ−１−２、
   特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずｔｔかに記載の
   意味を表わす〕 で示さｎる特許請求の範囲第１項乃至第５項のいす扛か
   に記載の化合物。 （７）一般式（知 〔式中−ｎ杖２もしくは３であシ、 −ＸはＩＩ　、　Ｃ１を表わし、 −Ｙ［）Ｉ　、　ＣＦ、を表わし、 −２、特許請求の範囲第１項乃至第５項のいず牡かに記
   載の意味を表わす〕 で示さ扛る特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれか
   に記載の化合物。 （８）以下の式で示さ牡る化合物。 化合物層 ＯＣＲ。 ＯＣＲ。 ＯＣＲ。 化合物層 ｏｃｎ。 化合物腐 化合物１６ 化合物１６ ＮＨＣＱＣ６ｄｒ Ｃｌｌ１ 化合物１６ （９）　次式 〔式中ｉ及び２、特許請求の範囲第１項に記載の意味を
   表わす〕 で示される化合物を、次式 〔式中−Ｖ及びＷは特許請求の範囲第１項に記載の意味
   を表わし、 −Ａ　ｉｊ：　Ｎ山及びＮＨＣＯＲ，以外の特許請求の
   範囲第１項に記載のＸの意味を表わし、〜ＢはＮＨ鵞及
   びＮＨＣＯＲ，以外の特許請求の範囲第１項に記載のＹ
   の意味を表わす〕で示さｎる化合物と反応させることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第８項のいず牡か
   に記載の化合物の製法。 ０１　次式 〔式中ｎ＋Ｖ＋Ｗは特許請求の範囲第１項に記載の意味
   を表わし、Ａ及びＢは特許請求の範囲第９項に記載の意
   味を表わす〕 で示される硫化塩化物を、次式 で示さｎる化合物と反応させ、得られた化合物を例えば
   ＫＯＨの如き強塩基の作用などにょジアルカリ加水分解
   するか、又は次式 で示される化合物、と反応させ、次いで例えばパラジウ
   ム及び炭素の存在下での加水素分解などにより脱ベンジ
   ル化処理することを特徴とする次式〔式中ｎ　、　Ｖ　
   、　Ｗ　、　Ｘ及びＹ昧特許請求の範囲第１項に記載の
   意味を表わす〕 で示される化合物の特許請求の範囲第９項に記載の製法
   。 ａυ　次式 〔式中ｎ＊Ｖ＊Ｗは特許請求の範囲第１項に記載の意味
   を表わし、Ａ及びＢは％許請求の範囲第９項に記載の意
   味を表わす〕 で示さ扛る化合物を、 一対応アルアルキル塩化物、 一対応アロイル塩化物、 −又は幻応エポキシ と夫々反応させることにより次式 〔し式中Ｖ　＊　Ｗ　＋　Ｘ　ｒ　Ｙ　＋　ｎは４許請
   求の範囲第１項に記載の意味を表わし、Ｒ４は 一脂肪族鎖が１〜４個の炭素原子をもつと共にＣ＝Ｏ基
   及びＣ−ＯＨ基を含み得、且つアリール基がハロゲン、
   ＣＦ、基、ＯＲ，基〔式中Ｒ８は１〜４個の炭素原子を
   もつアルギル基を表わす〕で４換さｌしているかもしく
   は未置換であるアルＣＦ、基、ＯＲ１基〔式中Ｒ，は１
   〜４個の炭素原子音もつアルキル基金表わす〕で置換し
   たもの或いは未置換のもの、 一１〜３個の炭素原子をもつヒドロキシアルキル基、 を表わす〕〕 で示される化合物を得るための特許請求の範囲第９項に
   記載の製法。 （Ｉｚ　接触還元又は化学的還元によってＮｏｔをＮＨ
   Ｉに変換し、次いで必装であｊＬばＲ，Ｃ０Ｃ４の作用
   即ち １ によってＮＩＩ＊’ｔ　ＮＨＣＲｔに変換することによ
   り次式Ａ 〔式中ｎ　、ＶＯＷは特許請求の範囲第１項に記載の意
   味を表わし、２つの置換基Ａ、Ｂのいずれか一方がＮＯ
   ｔを表わし、他方が特許請求の範囲第９項に記載の意味
   を表わす〕 で示さｎる化合物を、次式 〔式中ｎ＋Ｖ＊Ｗは特許請求の範囲第１項に記載の意味
   を表わし、２つの置換基Ｘ、Ｙのいずれか一方がＮ山も
   しくはＮＨＣＯＲｔを表わし、他方が特許請求の範囲第
   １項に記載の意味を表わす〕で示さ扛る化合物に変換す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の製法
   。 ０　次式 で示さｎる化合物を 一モルホリン、 一ピペリジン、 一ピペラジン、 一ホモピペ２ジン、 −Ｎ（２−ヒドロキシ）エチル　ピペラジン、−Ｎ−ベ
   ンジルピペラジン、 −１−（４−フルオｐ　フェニル）ピペラジン、−１−
   （２，３−ジヒドロキシグロビル）ピペラジン、 −Ｎ−メチルピペラジン −ＮＮ−カルボエトキシピペラジ ン魯・−一！− −１−（ａ−ヒドνキシーグロビル）ピペラジンのうち
   から選択することを特徴とする特許請求の範囲第９項乃
   至第１２項のいずれかに記載の製法。 −次式 で示される塩化物を、 一塩化（３，５−ジトリフルオロメチル）ベンゼンスル
   ホニル、 −Ｊａ化５−７’ロモ２．４−ジメトキシベンゼンスル
   ホニル、 −ｔｎ化５−　りｏ口２−メトキシベンゼンスルホニル
   − ＊化５−　／　ｏ口２，４−　ジメトキシベンゼンスル
   ホニルベンゼンスルホニル、 ベンゼンスルホニル のうちから選択することｆ：特徴とする特ｒｆＮ＃求の
   範囲第９項乃至第１２項のいず牡かに記載の製法。 ａ９　有効成分として特許請求の範囲第１項乃至第８項
   のいすｎかに記載の化合物の少なくとも１種類を製薬上
   許容し得るベヒクルとｍ ｔ含むことを特徴とする薬剤組成物。 顛　式（１） 薯＝看み、前記式中 −Ｖは水素、０ル基〔式中式は１から４個の炭素原子を
   もつアルキル基を表わす〕を示し、−Ｗは水素、ＣＦ、
   基を示し、 −Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ箕基、鵬基、ＮＨ−ＯＲ，
   基〔式中Ｒ１は１から４個の炭素原子をもつアルキル基
   を表わす〕を示し、 −Ｙは水素、ハロゲン、ＮＯ！基、Ｎ山基、ＣＦ、基、
   ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ宜　基〔式中８重は了り−ル基もしくは
   １から４個の炭素原子をもつアルキル基を表わす）、Ｏ
   Ｒ１基〔式中Ｒ０は１から４個の炭素原子をもつアルキ
   ル基を表わす］、Ｂｏｗ　Ｒ１基〔式中Ｒ８は１から４
   個の炭素原子をもつアルキル基を表わす〕を示し、 −ｎは２もしくは３であシ、 −ｚｔｔ酸素原子、Ｃ＆基もしくはＮＲ，基任式中Ｒ番
   は 一水素、 −１から６個の炭素原子をもつ低級アルキル基、−１か
   ら３個の炭素原子をもつヒドロキシアルキル基、 −３から１０個の炭素原子をもつシクロアルカノイル基
   、 −／％　ｌ：ｌグン、ＣＦ、基、ＯＲ，基［式中Ｒ＋Ｕ
   ｉから４個の炭素原子をもつアルキル基を表わす］で置
   換された又は未置換のアリール基、−脂肪族鎖が１から
   ４個の炭素原子をもっと共にＣ＝Ｑ基とＣ−ＯＨ基とを
   有し得、且つアリール基がハロゲン、ＣＦ、基、ＯＲ＠
   基〔式中Ｒ１＃ｉｌから４個の炭素をもクアルキル基〕
   で置換されているか或いは未置換であるアルアルＣＦａ
   基、ＯＲ１基〔式中山は１から４個の炭素原子をもつア
   ルキル基〕により置換したもの或いは未置換のもの を表わすＩＩを示し、 ｎが２の場合には 〔式中Ｒ４線前述の意味を表わす〕を表わし且つＷもし
   くはＹがＣＦｊ２１！ｉを表わすか、−又はＶがＯＲ，
   基〔式中Ｒ１紘１〜４個の炭素原子をもつアルキル基を
   表わす〕を表わし、Ｗ。 Ｘ、Ｙのうち少なくとも１つが水素と紘異なることを特
   徴とする薬剤組成物。 ａη　有効成分として以下の式で示される化合物、化合
   物層 ＯＣ肯 化合物層 ＣＨａ 化合物層 ０Ｃｆ（ｌ 化合物層 化合物１６ 化合物層 ＮＨＣＯＣｂ’Ｈｔ− 化合物置 ＯＣ馬 化合物置 組成物。 特　有効成分を１日当ｐ約１〜約１１０００ｒｎ、特に
   約５〜２５０ｍｐの割合で投与せしめるような有効成分
   濃度をもつべく調合さ扛ること全特徴とする特許請求の
   範囲第１５項乃至第１７項のいず牡かに記載の薬剤組成
   物。 終ることを特徴とする特許請求の範囲第１５項乃至第１
   ８項のいず２’Ｌかに記載の薬剤組成物。