JPS60109596A - シチジン−５’−ジリン酸コリンの製法 - Google Patents
シチジン−５’−ジリン酸コリンの製法Info
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- JPS60109596A JPS60109596A JP21511883A JP21511883A JPS60109596A JP S60109596 A JPS60109596 A JP S60109596A JP 21511883 A JP21511883 A JP 21511883A JP 21511883 A JP21511883 A JP 21511883A JP S60109596 A JPS60109596 A JP S60109596A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、シチジン−５′−シリンｊ１マコリン（以下
ＣＤＰ−コリンと略す）を工業的に有利に製造する方法
に関する。
ＣＤＰ−コリンと略す）を工業的に有利に製造する方法
に関する。
ＣＤＰ−コリンは脳外傷時の意識・析：１１目障ｊ、Ｗ
等の回復に用いられる有用な医薬であり、その製法も種
々知られている。例えば、’（１）、シチジン−５′−
リン酸（以下５’−ＣＭＰと略ず）とホスホリルコリン
を縮合せしめる方法（唱・公昭３５ １３０２４、同４
６−３７５９４．同４．６−２１５８８等） 、 （２
）、５’ ＣＮＩＰの活性化誘導体とホスホリルコリン
を反応させる方法（特公昭４．２−１８８４゜１司４．
８−２１０１等） 、 （８）、ホスホリルコリンのｌ
内性化４導 昭４ ５ − ４＋ ７ ４ ７ 、同５２−１６１１
５等）、（４・）シチジン−５′−シリンＩ要エタノー
ルアミン＊’， ＡＢＭ山する方法（特公昭８９−６５
４１等）などが知られている。しかしながらこれらの方
法は，晶愉な試薬の使用９反応媒作，収率のいず扛か９
才／こは２つ以上の点で不利な点があり，工・Ｙ的に必
ず１〜も有利な方法とは言い難い。
等の回復に用いられる有用な医薬であり、その製法も種
々知られている。例えば、’（１）、シチジン−５′−
リン酸（以下５’−ＣＭＰと略ず）とホスホリルコリン
を縮合せしめる方法（唱・公昭３５ １３０２４、同４
６−３７５９４．同４．６−２１５８８等） 、 （２
）、５’ ＣＮＩＰの活性化誘導体とホスホリルコリン
を反応させる方法（特公昭４．２−１８８４゜１司４．
８−２１０１等） 、 （８）、ホスホリルコリンのｌ
内性化４導 昭４ ５ − ４＋ ７ ４ ７ 、同５２−１６１１
５等）、（４・）シチジン−５′−シリンＩ要エタノー
ルアミン＊’， ＡＢＭ山する方法（特公昭８９−６５
４１等）などが知られている。しかしながらこれらの方
法は，晶愉な試薬の使用９反応媒作，収率のいず扛か９
才／こは２つ以上の点で不利な点があり，工・Ｙ的に必
ず１〜も有利な方法とは言い難い。
本発明者らは，かかる従来法の欠点をなりシ。
安価で反応操作が１７１１単で，工業的に有利なＣＪ）
Ｐ−コリンの製法を確立する目的で鋭意研究の結果５’
−ＣＭＩ）と２−モルホリノ−２−オキソ−１。
Ｐ−コリンの製法を確立する目的で鋭意研究の結果５’
−ＣＭＩ）と２−モルホリノ−２−オキソ−１。
８、２−ジオギザホスホラン（以下Ｍ ０ １） Ｏ
Ｐと略す）とをトリメチルアミンイｆ在下反応ｔ 実１
ｔＨｉする事により，−気に好収率で目的とするＣ１）
Ｐ−コリンが得られる事を見い出し２本発明を完成する
にいたった。
Ｐと略す）とをトリメチルアミンイｆ在下反応ｔ 実１
ｔＨｉする事により，−気に好収率で目的とするＣ１）
Ｐ−コリンが得られる事を見い出し２本発明を完成する
にいたった。
すなわち２本発明によれば、５’−ＣＭＰとアミデート
類との縮合反応においてポイントの一つである５’ −
ＣＭ Ｉ）の溶媒への溶解性と反応性について、公知技
術は１例えば特公昭４５−４７４．７に見られるように
、５’−ＣＭＰｆニーたんｔ −ｎ−ブチルアミン塩等
の有機アミン塩とし、限定的なオルトクロロフェノール
を溶媒とする如＜、４Ａ４イ（、な操作と特殊な溶媒を
使用するという欠点を有していたが９本願発明はトリメ
チルアミンを存在きせる事により５’−ＣＭＰの溶媒へ
の溶解性の問題全解決する事が出来た。同時に、出発物
質としてＭＯＤＯＰを１更用する事により、アミデート
類の高い反応性を維持し、更に存在させたトリメチルア
ミンによって一気にＣＤＰ−コリンに変換するという極
めて簡便な方法で目的物を製造する事が可能になった。
類との縮合反応においてポイントの一つである５’ −
ＣＭ Ｉ）の溶媒への溶解性と反応性について、公知技
術は１例えば特公昭４５−４７４．７に見られるように
、５’−ＣＭＰｆニーたんｔ −ｎ−ブチルアミン塩等
の有機アミン塩とし、限定的なオルトクロロフェノール
を溶媒とする如＜、４Ａ４イ（、な操作と特殊な溶媒を
使用するという欠点を有していたが９本願発明はトリメ
チルアミンを存在きせる事により５’−ＣＭＰの溶媒へ
の溶解性の問題全解決する事が出来た。同時に、出発物
質としてＭＯＤＯＰを１更用する事により、アミデート
類の高い反応性を維持し、更に存在させたトリメチルア
ミンによって一気にＣＤＰ−コリンに変換するという極
めて簡便な方法で目的物を製造する事が可能になった。
一方、ＭＯＤＯＰとトリメチルアミンとを反応させる事
により、ホスホリルコリンモルホリゾートが製造される
事は公知（例えば特じ（１昭４９−９４６５０）である
が、かかる公知技術の反応粂件下では５’−ＣＭＰｉ存
在させても反応は進♀〒せず。
により、ホスホリルコリンモルホリゾートが製造される
事は公知（例えば特じ（１昭４９−９４６５０）である
が、かかる公知技術の反応粂件下では５’−ＣＭＰｉ存
在させても反応は進♀〒せず。
目的とするＣ Ｄ Ｐ−コリンは取得されなかった。
また２本発明の方法で実施した反応液を′■’ Ｌ Ｃ
でり（開（展開溶媒Ｅｔ ０１−１ ： ０．５ Ｍ酢
酸アンモン＝２：ｌ、トＢ試薬で検出）したところ、ホ
ススト１Ｊルコ９フ これらの事実は１本願発明がＭ Ｏ Ｄ Ｏ Ｐとトリ
メチルアミンとから一旦ホスホリルコリンモル７トリデ
ートが生成し，こｎと５’ − Ｃ Ｍ ＰとからＣ
１）Ｐ−コリンが生成される反応でな（、ＭＯＴ）ＯＰ
と５’−ＣＭＰとトリメチルアミンとから一気にＣＤＰ
−コリンが生成した事を示すものである０本発明をさら
に詳しく説明する。出発物質ＭＯＤＯＰは，製造容易な
公知化合物（文献例： ’ｌｈ。
でり（開（展開溶媒Ｅｔ ０１−１ ： ０．５ Ｍ酢
酸アンモン＝２：ｌ、トＢ試薬で検出）したところ、ホ
ススト１Ｊルコ９フ これらの事実は１本願発明がＭ Ｏ Ｄ Ｏ Ｐとトリ
メチルアミンとから一旦ホスホリルコリンモル７トリデ
ートが生成し，こｎと５’ − Ｃ Ｍ ＰとからＣ
１）Ｐ−コリンが生成される反応でな（、ＭＯＴ）ＯＰ
と５’−ＣＭＰとトリメチルアミンとから一気にＣＤＰ
−コリンが生成した事を示すものである０本発明をさら
に詳しく説明する。出発物質ＭＯＤＯＰは，製造容易な
公知化合物（文献例： ’ｌｈ。
０ｂｓｈｃｈ Ｋｈｉｍ． ３６ ９２８（ １９６（
５））である。
５））である。
反応ハ浴媒中，トリメチルアミン存在下実施される。使
用されるトリメチルアミンは，４離の塩基のみならず，
５’−ＣＭＰ）リメチルアミン地としても反応に供する
事が出来る。餠媒としては反応を阻害しない溶媒であれ
はよく，好適な例として，ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、エタノール、メタノールなどの極性有
機溶媒，及びそれらと水との混合溶媒が挙げられる。
用されるトリメチルアミンは，４離の塩基のみならず，
５’−ＣＭＰ）リメチルアミン地としても反応に供する
事が出来る。餠媒としては反応を阻害しない溶媒であれ
はよく，好適な例として，ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、エタノール、メタノールなどの極性有
機溶媒，及びそれらと水との混合溶媒が挙げられる。
反応温度は，若干高められた温度．５０℃から溶媒の沸
点まで適用されるが，８０℃から１２．０°Ｃが好まし
い。反応時間は５時間から２０時間で充分であるｎ 反応混合物から目的物の６１ｉ離は，特別な方法に限定
されない。例えば９反応終了後水を加え．アニオン交換
樹脂に通し目的物を吸沿せしめ，ついで希ギ酸水溶液で
溶出し，ＣＤＰ−コリン区分を集め．＃縮乾燥すること
により容易に目的物を取得する事が出来る。
点まで適用されるが，８０℃から１２．０°Ｃが好まし
い。反応時間は５時間から２０時間で充分であるｎ 反応混合物から目的物の６１ｉ離は，特別な方法に限定
されない。例えば９反応終了後水を加え．アニオン交換
樹脂に通し目的物を吸沿せしめ，ついで希ギ酸水溶液で
溶出し，ＣＤＰ−コリン区分を集め．＃縮乾燥すること
により容易に目的物を取得する事が出来る。
以下実施例を挙げ９本発明の詳細な説明する。
実施例 １
ジメチルホルムアミド８１ｎｌ，水１ｔｎＩ！．の混合
溶媒を耐圧性のガラス製フラスコに入れ２次いで５′−
〇ＭＰｌｆ，８０％トリメチルアミン水浴液１ｍｌ。
溶媒を耐圧性のガラス製フラスコに入れ２次いで５′−
〇ＭＰｌｆ，８０％トリメチルアミン水浴液１ｍｌ。
ＭＯＤＯＰｏ．７ｆをこの順で加えた。密封した反応フ
ラスコを１００“Ｃで１２ＩＩｉ′１′間攪拌した。反
応終了後水を加え，ダイードイオン５Ａ１１Ｂ（三，を
化成■製：ギ酸型）カラムにかけた。水洗段Ｌ１．ＵＩ
Ｍギ酸で浴出し，ＣＤＰ−コリン区分を集めＯｌ：、％
輔し，残渣にエタノールを加えることにより，ＣＤＰ−
コリン１．１５ｆを得た。
ラスコを１００“Ｃで１２ＩＩｉ′１′間攪拌した。反
応終了後水を加え，ダイードイオン５Ａ１１Ｂ（三，を
化成■製：ギ酸型）カラムにかけた。水洗段Ｌ１．ＵＩ
Ｍギ酸で浴出し，ＣＤＰ−コリン区分を集めＯｌ：、％
輔し，残渣にエタノールを加えることにより，ＣＤＰ−
コリン１．１５ｆを得た。
本化合物は，Ｆ紙１ｂ，気泳励で漂品と同じ位置に単一
な紫外稼吸収隙を与え，赤外線吸収スペクトル、１核磁
．気共ｔｈｅスペクトルは標品と完全に一致した。
な紫外稼吸収隙を与え，赤外線吸収スペクトル、１核磁
．気共ｔｈｅスペクトルは標品と完全に一致した。
実施例 ２
実施例１において，ジメチルホルムアミドをジメチルア
セトアミド８ｍｅに代えたほかは実施例１と同様にして
ＣＤＰ−コリン１．１２をイ与た０実施例 ８ エタノール８−１水ｌ ｍｅの混合溶媒を耐圧性のガラ
ス性フラスコに入社２次いで５’−ＣＭＰｌｒ。
セトアミド８ｍｅに代えたほかは実施例１と同様にして
ＣＤＰ−コリン１．１２をイ与た０実施例 ８ エタノール８−１水ｌ ｍｅの混合溶媒を耐圧性のガラ
ス性フラスコに入社２次いで５’−ＣＭＰｌｒ。
３０’Ａ）リメチルアミン水溶液ｌゴ，ＭＯＬ）（ＪＰ
ｏ、７ｆをこの順で加えた。密封した反応フラスコを８
０℃で２０時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理す
る事により、ＣＤ１）−コリン０８りを得た。
ｏ、７ｆをこの順で加えた。密封した反応フラスコを８
０℃で２０時間攪拌した。以下実施例１と同様に処理す
る事により、ＣＤ１）−コリン０８りを得た。
実施例 ４
ジメチルホルムアミド８ｍｌ、水■ゴのγ１を合浴媒に
、５’−ＣＭＰ）リメチルアミン塩１．２ｆ、Ｍ、０Ｄ
ＯＰＯ，？ｆを順次加え、１００℃ｌ ２１１．冒１１
１攪拌した。以下実施例１と同様に処理する事により。
、５’−ＣＭＰ）リメチルアミン塩１．２ｆ、Ｍ、０Ｄ
ＯＰＯ，？ｆを順次加え、１００℃ｌ ２１１．冒１１
１攪拌した。以下実施例１と同様に処理する事により。
ＣＤＰ−コリン０．８７を得た。
特許出願人 株式会社 興人
Claims (1)
- シチジン−５′−リンＩＭ１．２−モルホリノー２−オ
キソ−１，３，２−ジオキサホスホランとヲトリメチル
アミン存在下７隋性有機浴媒又は極性有機溶媒と水との
混合溶媒中で反応させる事を特徴とするシチジン−５′
−シリン酸コリンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21511883A JPS60109596A (ja) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | シチジン−５’−ジリン酸コリンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21511883A JPS60109596A (ja) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | シチジン−５’−ジリン酸コリンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60109596A true JPS60109596A (ja) | 1985-06-15 |
| JPH0374237B2 JPH0374237B2 (ja) | 1991-11-26 |
Family
ID=16667039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21511883A Granted JPS60109596A (ja) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | シチジン−５’−ジリン酸コリンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60109596A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102952167A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-03-06 | 南京工业大学 | 胞苷5’-磷酸二钠的溶析结晶方法 |
| CN105693798A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-06-22 | 新乡学院 | 一种胞二磷胆碱及不使用氯化磷酸胆碱钙的胞二磷胆碱的合成方法 |
-
1983
- 1983-11-17 JP JP21511883A patent/JPS60109596A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102952167A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-03-06 | 南京工业大学 | 胞苷5’-磷酸二钠的溶析结晶方法 |
| CN105693798A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-06-22 | 新乡学院 | 一种胞二磷胆碱及不使用氯化磷酸胆碱钙的胞二磷胆碱的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0374237B2 (ja) | 1991-11-26 |
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