JPS6043077B2 - シチジンジリン酸コリンの製造法 - Google Patents
シチジンジリン酸コリンの製造法Info
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- JPS6043077B2 JPS6043077B2 JP15062980A JP15062980A JPS6043077B2 JP S6043077 B2 JPS6043077 B2 JP S6043077B2 JP 15062980 A JP15062980 A JP 15062980A JP 15062980 A JP15062980 A JP 15062980A JP S6043077 B2 JPS6043077 B2 JP S6043077B2
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はシチジンジリン酸コリンの工業的に有利な製
造方法に関する。
造方法に関する。
シチジンジリン酸コリン（以下ＣＤＰコリンと略す）
は脳外傷時の意識障害・機能障害等の回復に用いられる
重要な医薬である。
は脳外傷時の意識障害・機能障害等の回復に用いられる
重要な医薬である。
従来ＣＤＰコリンの製造法に関しては種々知られてお
り、例えば、シチジンー ５’ −リン酸（以下５’−
ＣＭＰと略す）の活性化誘導体例えば５’−ＣＭＰアミ
デートとホスホリルコリンとを反応させる方法（特公昭
４２−１３８４、特公昭４６−２１０１等）、５’−０
浬とホスホリルコリンの活性化誘導体、例えばホスホリ
ルコリンアミデートあるいはホスホリルコリンクロリデ
ートと反応させる方法（特公昭４５−４７４７、特公昭
５２−１６１ル等）等が知られている。
り、例えば、シチジンー ５’ −リン酸（以下５’−
ＣＭＰと略す）の活性化誘導体例えば５’−ＣＭＰアミ
デートとホスホリルコリンとを反応させる方法（特公昭
４２−１３８４、特公昭４６−２１０１等）、５’−０
浬とホスホリルコリンの活性化誘導体、例えばホスホリ
ルコリンアミデートあるいはホスホリルコリンクロリデ
ートと反応させる方法（特公昭４５−４７４７、特公昭
５２−１６１ル等）等が知られている。
しかしながらこれらの方法においては、吸湿性が高くか
つ不安定であるアミデートあるいはクロリデートを原料
として用いることから、反応操作が煩雑でありまた目的
物の収率も低くなるという欠点を有している。さらに、
５’一ＣＭＰアミデートは５’−ＣＭＰより、ホスホリ
ルコリンアミデートは通常塩化ホスホリルコリンカルシ
ウム塩より調整されるものであり、多数の工程を必要と
し、工業的に有利な方法とは言いがたい。一方、５’−
ＣＭＰとホスホリルコリンとを縮合する方法としては、
５’−ＣＭＰとホスホリルコリンとをトリクロロアセト
ニトリル中で反応する方法（特公昭４５−４５０時）、
５’−ＣＭＰとホスホリルコリンとを縮合剤存在下反応
する方法（特公昭３５−１３０２４、特公昭４６−３７
５９４、特公昭４６−１８９９０等）、５’−ＣＭＰと
ノ和ゲン化ホスホリルコリン金属塩をシンクロヘキシル
カルポジイミド存在下反応させる方法（特公昭５０−３
７６７２、特公昭５１−２８６３時）等が知られている
。しかしながら前二者についてはホスホリルコリンある
いは塩化ホスホリルコリンは非晶質の固体で吸湿性が著
しく不安定であるため、これらの方法では操作も煩雑で
あり目的物の収率も低い。後者の方法は前記欠点は若干
改良されているが、高価な縮合剤を用い収率も充分でな
く、また後処理において生成するシンクロヘキシル尿素
を分離する必要がある等、操作が繁雑であり、工業的に
な製造法としては有利ではない。 本発明者らは、これ
らの欠点を有しない工業的に有利な製造法を開発すべく
鋭意研究の結果、５’−ＣＭＰとハロゲン化ホスホリル
コリン金属塩を直接縮合せしめることにより、ＣＤＰ−
コリンが好収率で生成される事を見い出し、本発明を完
成するに至つた。
つ不安定であるアミデートあるいはクロリデートを原料
として用いることから、反応操作が煩雑でありまた目的
物の収率も低くなるという欠点を有している。さらに、
５’一ＣＭＰアミデートは５’−ＣＭＰより、ホスホリ
ルコリンアミデートは通常塩化ホスホリルコリンカルシ
ウム塩より調整されるものであり、多数の工程を必要と
し、工業的に有利な方法とは言いがたい。一方、５’−
ＣＭＰとホスホリルコリンとを縮合する方法としては、
５’−ＣＭＰとホスホリルコリンとをトリクロロアセト
ニトリル中で反応する方法（特公昭４５−４５０時）、
５’−ＣＭＰとホスホリルコリンとを縮合剤存在下反応
する方法（特公昭３５−１３０２４、特公昭４６−３７
５９４、特公昭４６−１８９９０等）、５’−ＣＭＰと
ノ和ゲン化ホスホリルコリン金属塩をシンクロヘキシル
カルポジイミド存在下反応させる方法（特公昭５０−３
７６７２、特公昭５１−２８６３時）等が知られている
。しかしながら前二者についてはホスホリルコリンある
いは塩化ホスホリルコリンは非晶質の固体で吸湿性が著
しく不安定であるため、これらの方法では操作も煩雑で
あり目的物の収率も低い。後者の方法は前記欠点は若干
改良されているが、高価な縮合剤を用い収率も充分でな
く、また後処理において生成するシンクロヘキシル尿素
を分離する必要がある等、操作が繁雑であり、工業的に
な製造法としては有利ではない。 本発明者らは、これ
らの欠点を有しない工業的に有利な製造法を開発すべく
鋭意研究の結果、５’−ＣＭＰとハロゲン化ホスホリル
コリン金属塩を直接縮合せしめることにより、ＣＤＰ−
コリンが好収率で生成される事を見い出し、本発明を完
成するに至つた。
すなわち、本発明の方法は、ハロゲン化ホスホリルコリ
ン金属塩に対し、過剰モルのチオニルクロリド存在下、
５″−ＣＭＰとハロゲン化ホスホリルコリン金属塩を直
接縮合せしめる方法である。
ン金属塩に対し、過剰モルのチオニルクロリド存在下、
５″−ＣＭＰとハロゲン化ホスホリルコリン金属塩を直
接縮合せしめる方法である。
本発明の方法は高価な試薬を用いる必要がなく、原料を
予め準備する必要もなく、反応工程が短かく、生成物の
分画操作も通常の方法で行うことが出来、従来知られて
いる方法に比較して格段にすぐれた方法である。本発明
において用いられる、ハロゲン化ホスホリルコリン金属
塩としては、リチウム塩、トリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等があげられ
、これらは、５″−ＣＭＰの量に比し、数モル過剰に用
いた方が反応が有利に行われるが、等モル用いてもよい
。
予め準備する必要もなく、反応工程が短かく、生成物の
分画操作も通常の方法で行うことが出来、従来知られて
いる方法に比較して格段にすぐれた方法である。本発明
において用いられる、ハロゲン化ホスホリルコリン金属
塩としては、リチウム塩、トリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等があげられ
、これらは、５″−ＣＭＰの量に比し、数モル過剰に用
いた方が反応が有利に行われるが、等モル用いてもよい
。
一方チオニルクロリドは、ハロゲン化ホスホリルコリン
金属塩に対し過剰モルであればよいが、好まくは２〜４
倍モルでよい。本発明において用いられる溶媒は、反応
をさまたげない溶媒なら何を用いてもよいが、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミドな
どの有機溶媒を用いる事により有利に実施される。反応
温度は０〜４０′Ｃ１反応時間は１時間程度で充分であ
る。反応生成物の取得は、通常の方法、例えば反応液に
水を加えて、縮合剤を分解したのち、アニオン交換カラ
ムクロマトグラフィーを行うことにより、好収率てＣＤ
Ｐコリンを得ることができる。次に本発明を実施例によ
りさらに詳細に説明する。実施例１ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍＬに懸濁し次にチオニルクロリド３．
６ｇを氷冷下にて加え攪拌し５″−ＣＭＰｌｇを加え室
温で１時間攪拌する。
金属塩に対し過剰モルであればよいが、好まくは２〜４
倍モルでよい。本発明において用いられる溶媒は、反応
をさまたげない溶媒なら何を用いてもよいが、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミドな
どの有機溶媒を用いる事により有利に実施される。反応
温度は０〜４０′Ｃ１反応時間は１時間程度で充分であ
る。反応生成物の取得は、通常の方法、例えば反応液に
水を加えて、縮合剤を分解したのち、アニオン交換カラ
ムクロマトグラフィーを行うことにより、好収率てＣＤ
Ｐコリンを得ることができる。次に本発明を実施例によ
りさらに詳細に説明する。実施例１ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍＬに懸濁し次にチオニルクロリド３．
６ｇを氷冷下にて加え攪拌し５″−ＣＭＰｌｇを加え室
温で１時間攪拌する。
反応終了後氷冷下水５０ｎＬを加え脱亜硫酸し濃アンモ
ニア水でＰＨ９．５とし、ダウケミカル社製アニオン交
換樹脂ダウエツクス１×２（ギ酸型）カラムにかけ、０
．０１Ｍ−１−′酸で溶出し、ＣＤＰ−コリン部分を濃
縮後、エタノールを加えて、ＣＤＰ−コリン（１．０７
ｇ）を得た。本品は？紙クロマトグラフィー及び淵紙電
気泳動において標品のＣＤＰ−コリンと同じ位置に紫外
線吸収像を与えた。本品の赤外線吸収スペクトル、紫外
線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、旋光度は、
標品のＣＤＰ−コリンと完全に一致した。・実施例２ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍ１に懸濁し次にチオニルクロリド１．
２ｇを加え溶解し、次にチオニルクロリド２．４ｇを氷
冷下にて加え、室温にもどし、５″−ＣＭＰｌｇを加え
１時間反応せしめた。
ニア水でＰＨ９．５とし、ダウケミカル社製アニオン交
換樹脂ダウエツクス１×２（ギ酸型）カラムにかけ、０
．０１Ｍ−１−′酸で溶出し、ＣＤＰ−コリン部分を濃
縮後、エタノールを加えて、ＣＤＰ−コリン（１．０７
ｇ）を得た。本品は？紙クロマトグラフィー及び淵紙電
気泳動において標品のＣＤＰ−コリンと同じ位置に紫外
線吸収像を与えた。本品の赤外線吸収スペクトル、紫外
線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、旋光度は、
標品のＣＤＰ−コリンと完全に一致した。・実施例２ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍ１に懸濁し次にチオニルクロリド１．
２ｇを加え溶解し、次にチオニルクロリド２．４ｇを氷
冷下にて加え、室温にもどし、５″−ＣＭＰｌｇを加え
１時間反応せしめた。
以下実施例１と同様に処理し、ＣＤＰ−コリン（１．１
ｇ）を得た。実施例３塩化ホスホリルコリンカルシウム
２．６ｇをジメチルアセトアミド１０ｍ１に懸濁し次に
チオニルクロリ・ド３．６ｇ，５″−ＣＭＰｌｇを加え
，室温で１時間反応せしめた。
ｇ）を得た。実施例３塩化ホスホリルコリンカルシウム
２．６ｇをジメチルアセトアミド１０ｍ１に懸濁し次に
チオニルクロリ・ド３．６ｇ，５″−ＣＭＰｌｇを加え
，室温で１時間反応せしめた。
以下実施例１と同様に処理し、ＣＤＰ−コリン（５５０
ｍ９）を得た。実施例４ 塩化ホスホリルコリンナトリウム２．４３ｇをジメチル
ホルムアミド１０ｍ１に懸濁し次にチオニルクロリド１
．２ｇを加え溶解し、次にチオニルクロリド１．８ｇを
氷冷下にて加え室温にもどし５″−ＣＭＰｌｇを加えて
１時間反応せしめた。
ｍ９）を得た。実施例４ 塩化ホスホリルコリンナトリウム２．４３ｇをジメチル
ホルムアミド１０ｍ１に懸濁し次にチオニルクロリド１
．２ｇを加え溶解し、次にチオニルクロリド１．８ｇを
氷冷下にて加え室温にもどし５″−ＣＭＰｌｇを加えて
１時間反応せしめた。
以下実施例１と同様に処理し、ＣＤＰコリン（９４５Ｔ
ｎｇ）を得た。実施例５塩化ホスホリルコリンカルシウ
ム２．６ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｔに懸濁し次
にチオニルクロリド２．４ｇを加え溶解し濃縮後、ジメ
チルホルムアミド１０ｍ１とチオニルクロリド１．２ｇ
の混合液を濃縮残渣に加え次に５″−ＣＭＩ）１ｇを加
えて室温にて１時間反応せしめた。
ｎｇ）を得た。実施例５塩化ホスホリルコリンカルシウ
ム２．６ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｔに懸濁し次
にチオニルクロリド２．４ｇを加え溶解し濃縮後、ジメ
チルホルムアミド１０ｍ１とチオニルクロリド１．２ｇ
の混合液を濃縮残渣に加え次に５″−ＣＭＩ）１ｇを加
えて室温にて１時間反応せしめた。
Claims (1)
- １ シチジン−５′−リン酸とハロゲン化ホスホリルコ
リン金属塩とを、ハロゲン化ホスホリルコリン金属塩の
２乃至４倍モル量のチオニルクロライド存在下縮合させ
る事を特徴とするシチジンジリン酸コリンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15062980A JPS6043077B2 (ja) | 1980-10-29 | 1980-10-29 | シチジンジリン酸コリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15062980A JPS6043077B2 (ja) | 1980-10-29 | 1980-10-29 | シチジンジリン酸コリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5775997A JPS5775997A (en) | 1982-05-12 |
| JPS6043077B2 true JPS6043077B2 (ja) | 1985-09-26 |
Family
ID=15501028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15062980A Expired JPS6043077B2 (ja) | 1980-10-29 | 1980-10-29 | シチジンジリン酸コリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6043077B2 (ja) |
-
1980
- 1980-10-29 JP JP15062980A patent/JPS6043077B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5775997A (en) | 1982-05-12 |
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