JPS60110331A

JPS60110331A - マイクロカプセルの製造方法

Info

Publication number: JPS60110331A
Application number: JP21737683A
Authority: JP
Inventors: Kaoru Obuchi; 大淵　薫; Hidekatsu Maeda; 前田　英勝
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1983-11-18
Filing date: 1983-11-18
Publication date: 1985-06-15
Also published as: JPS6248534B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、イオン−ペアーコンプレックスからなるハイ
ドロゲル膜を殻皮とするマイクロカブセの場合のマイク
ロカプセル化は、一般に、マイクロカプセル化の対象物
質（芯物質）の水溶液又は懸濁液を有機溶液に乳化懸濁
させて、油中水型（ｋ１１０型）のエマルジョンとし、
そのｆｉ１１０界面で高分子殻皮を形成させる方法が行
われている。この方法においては、殻皮の形成の仕方に
よって、（１）有機相分離法、（２）界面重合法、（３
）水中乾燥法の３つの方法が知られている。

近年、限外濾過膜や医用高分子材料として、イオンペア
ーコンプレックスからなるハイドロゲル膜の開発が行わ
れている。このハイドロゲル膜の形成原理は、カチオン
性高分子電解質とアニオン性高分子電解質とを接触させ
る時には、それらの静電的相互作用は、高分子効果によ
って極めて強くなり、相互に電荷を相殺して、安定な水
不溶性ゲルを形成することに基づいている。このような
γ理を適用したマイクロカプセル化法も従来知られてい
るが（例えば、特公昭４２−６０５５号公報、特公昭４
９−３４３０２号公報、米国特許第２８００４５７号明
細書）、従来のものはいずれも殻皮強度が不十分であっ
たり、あるいは芯物質の生理活性を損うなどの欠点を有
していて、未だ満足すべきものではなかった。

本発明者らは、物理的及び化学的に温和な条件下で行う
ことができ、芯物質の持つ生理活性等を損うことのない
マイクロカプセル化法を開発すべく鋭で、研究を重ねた
結果、本発明を完成するに到った。

即ち、本発明によれば、芯物質を含む水性媒体からなる
第１水相（ｗ□）と、水性媒体からなる第２水相（Ｗ２
）との間に、未荷電型の弱塩基性高分子電解質の有機溶
媒溶液からなる油相（０）を介在させた（Ｗ　１１０）
／ｉｌ＋　２型の２次乳化液から、該有機溶媒を蒸発除
去させた後、第２水相（ｖｌ）を形成する水性媒体のｐ
）ｌを低下させて該未荷電型の弱塩基性高分子電解質を
荷電型に変化させると共に、該荷電特徴とするポリ−イ
オンコンプレックス層を殻皮とするマイクロカプセルの
製造方法が提供される。

本発明において、ポリ−イオンコンプレックス形成用の
一方の成分として用いる弱塩基性高分子電解質には従来
公知の種々のものが含まれ、一般には、全塩基性残基の
１／２が解離するｐｌ＋が３〜１１８１度、好ましくは
６〜８程度の弱塩基性を有し、被膜形成に適した分子量
、通常、千以−ヒ、好ましくは１万以上の平均分子量を
有する高分子が使用される。このような高分子電解質と
しては、一般には、ピリジン等の塩基性複素環や、アミ
ノ基を有する芳香族又は脂肪族残基を有するものが使用
され、このようなものの具体例としては、例えば、ビニ
ルピリジン重合体、ビニルベンジルアミンおよびその二
級又は三級アミン型誘導体の重合体、ビニルアニリンお
よびその°二級又は三級アミン型誘導体の重合体、アル
キレンイミンおよびその三級アミン型誘導体の重合体、
ビニルアミンおよびそのまた、ポリイオンコンプレック
ス形成用の他方の成分として用いる強酸性高分子電解質
には従来公知の種々のものが含まれ、一般には、被膜形
成に適した分子量、通常、千以上、好ましくは敵方以上
の分子量を有する水溶性高分子が使用される。

このような高分子電解質としては、一般に、スルホン酸
残基や、モノアルキル硫酸残基、ジアルキルリン酸残基
などを有するものが使用され、このようなものには、ビ
ニル硫酸系重合体、スチレンスルホン醇系重合体、アル
キルビニルリン酸系重合体、硫酸セルロース等が挙げら
れる。

芯物質としては、酵素、ビタミン類等の物理的、化学的
、生理・学的に安定性を欠く物質が好ましく適用される
が、それらのものに限定されるものではなく、医薬品や
化学品も適用される。また、本発明の場合、芯物質は水
溶性のものである必要はなく、細胞や、細胞内機関、生
体組織、固定理財の弱塩基性高分子電解質の有機溶媒溶
液を油層（０）とし、その油相中に分散された芯物質の
水溶液又は水分散液を第１水相（ｖｌ）とするり、１０
型の１次乳化液を形成する。この場合、有機溶媒として
は、水に対して非混和性で、好ましくは低沸点のものが
用いられ、このようなものとしては、例えば、ジエチル
エーテル、ジメチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、
クロロホルム、シクロヘキサン、及びそれらの混合物が
挙げられる。有機溶媒中の弱塩基性高分子電解質の濃度
は平均分子量１万未満のものについては、通常、０．５
重量％以上、好ましくは１〜５重景％であり、平均分子
量１万以上、殊に１０万以上の場合には、低濃度でもよ
く、好ましくは０．１〜１重景％程度である。芯物質の
水性媒体中濃度は、通常０．０１〜６０重量％、好まし
くは０．１〜ＩＯ重量％である。第１水相と油相との比
１１１１０は、一般的には、容積比で、１／１００〜３
／１、好ましくは１１５〜１／１であるが、油相中の高
分子濃度が１重量％程度である時には、０．２／２〜１
／２程度が好ましい。本発明↓こおいて、有機溶媒溶液
は、芯物質の水溶液又は水分散液を安定に乳化し得るこ
とが必要であり、一般には有機溶媒溶液には界面活性剤
が添加されるが、弱塩基性高分子電解質は界面活性剤と
しての作用を示すことから、その添加は特に必要とされ
ないが、もちろん、従来一般に適用されている界面活性
剤を添加することもできる。

次に、前記のようにして得た１次乳化液を、水性媒体か
らなる第２水相（Ｗ２）に添加して、（Ｗ　１１０）ｌ
ｖＺ型の２次乳化液を得る。この場合、Ｗｌ相は（ｌｌ
１１１０）型の１次乳化液を安定に乳化し得るように、
一般には、保護コロイド形成用の親水性高分子の添加が
有効であり、例えば、ゼラチンやポリビニルアルコール
を濃度０．１〜５重量％の割合で添加する。本発明にお
いては、これら保護コロイ１〜剤の添加は好ましいもの
ではあるが、単核のカプセルを必要としない場合は、有
機溶媒中の弱塩基性高台である。単核のカプセルを多く
得るためには、Ｗｌ：Ｏ：ｌｌ’２（７）容積比は、ｌ
　：　０．５−２．５　：　１０〜４０程度、好ましく
は１：１〜２：１５〜２５程度にするのがよい。本発明
により得られるカプセルの殻皮の厚さは、１次乳化液に
おける油相中の高分子濃度及び水相と油相との容積比１
ｉ１１　：０によって決定されるが、標章条件下では、
１μｍをピークに分布する。

また、この讐２相は、乳化に際し、弱塩基性高分子電解
質が荷電型になるのを抑制するように、そのｐｌ＋を高
く、通常、７以」二に保持する。

本発明においては、前記の２次乳化液から、油相に含ま
れる有機溶媒をｗ２相を介して、蒸発除去するが、この
場合、芯物質の変性等をきたさない範囲で高温加熱を採
用して溶媒除去工程を短縮することができる。グルコア
ミラーゼのように比較的安定な酵素を芯物質として用い
、２次乳化液の組成を標準条件とした場合、有機溶媒と
してベンゼンを用いれば室温下約３時間で溶媒除去を終
了させることができ、酵素活性は８０％程度に維持する
ことができる。水に対する溶解度がベンゼンより大きい
酢酸エチルを溶媒にすると、溶媒除去時間を２．５時間
程度に短縮させることができるし、また、沸点の低いジ
エチルエーテルを用いると、２時間程度に短縮すること
ができる。

本発明においては、前記溶媒除去の後、２次乳化液の第
２水性媒体相（ｖｌ）のｐｌ＋を低下させ１弱塩基性高
分子電解質を荷電型に変化させる。水性媒体相のｐＨの
低下は、水性媒体相に酸性物質、例えば、塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の無機酸や、酢酸、有機スルホン酸等の
有機酸を加えることによって行うことができる。形成す
べき具体的１〕１１条件は、具体的に用いる高分子電解
質の種類によるが、いずれにしても、電解質を荷電型に
するｐｉ、即ち、高分子電解質を解離させるｐＨ範囲で
ある。そして、この荷電型に変化させた弱塩基性高分子
電解質は。

１次乳化液の水相（ｖｌ）及び／又は２次乳化液の水相
点はｐｌ＋低下操作以前であれば、任意であり、例えば
、１次乳化液の水相ｌ１１１や２次乳化液の水相ψ２に
あらかじめ存在させておくことができる他、２次乳化液
形成後に、２次乳化液の水相１ｌ１２に添加することが
できる。

本発明の方法では、前記から明らかなように、物理的及
び化学的に温和な条件が採用されることから、芯物質を
何ら損傷することなく効率よくマイクロカプセル化する
ことができ、しかも得られたマイクロカプセルの殻皮は
、高電荷密度の高分子電解質同志の均一なイオンコンプ
レックスから形成されることから、安定かつ十分な強度
を有する。

次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

実施例１数平均分子量７０００のポリ（クロロメチルスチレン）
（１１１体と９体比が６０７４０混合物）とジメチルア
ミンをベンゼン−ジオキサン混合物（混合比＝１．／１
）中で反応させてポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル
スチレン）を得る。このものは、コロイド滴定から、ス
チレンモノマー当りのアミノ化率は９６％以上で、水溶
液中で全アミン残基の半数がプロトン化されて荷電する
時のｐｌ＋は、８．５±０．４であった。この弱塩基性
高分子電解質の１％（Ｗ／ｖ）ベンゼン溶液２容に、１
％（Ｉｌｌ／Ｖ）ヘモグロビンと５００Ｕのグルコアミ
ラーゼを含む水溶液１容を加えて激しく攪拌し、−次乳
化液とした。次に、２％（１１／Ｖ）ゼラチン水溶液２
０容のｐｌ＋を０．ＩＮのカセインソーダ水溶液で８．
５に調整した後、前記１次乳化液を加えて激しく攪拌し
て２次乳化液を得た。この２次乳化液を攪拌を継続し、
２時間牛後にベンゼン臭が微弱になった時点で、１％（
Ｗ／Ｖ）のポリ（ビニル硫酸カリウム）（重合度１６０
０以上）水溶液２容を加えてから０．ＩＮ塩酸を加えて
Ｐ１１５に調整した。約３０分間攪拌を行ってベンゼン
臭が微弱になった時点でカプセルを遠心分浄液中のヘモ
グロビンの吸光度から算出した包括率は９５％以上、カ
プセル化グルコアミラーゼの１％（ＩＮ／Ｖ）マルトー
ス溶液を基質とした場合の見掛けの活性は約４０００（
８０％）であった。カプセルの粒度は、２０μｍをピー
クに１００μｎ１から数μｍの間に分布した。

実施例２数平均分子量約１２０００のポリ（２−ビニルピリジン
）１．２％（ｆｉｌ／Ｖ）ベンゼン溶液１容に、１％（
Ｗ／Ｖ）　ヘモグロビンと１％（Ｗ／Ｖ）ポリ（ビニル
硫酸カリウム）とを含む水溶液０．８容を加え、激しく
攪拌して１次乳化液を得た。２％（Ｗ／Ｖ）ゼラチン水
溶液１０容のｐｌ＋を０．１カセインソーダ水溶液で９
にした後、前記１次乳化液を加えて激しく攪拌し、２次
乳化液を得た。

室温で攪拌を続け、ベンゼン臭が消滅したところでカプ
セルを遠心分離し、回収した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）芯物質を含む水性媒体からなる第１水相（ｌｌ１
１）と、水性媒体からなる第２水相（Ｗ２）との間に、
未荷電型の弱塩基性高分子型Ｎ質の有機溶媒溶液からな
る油相（０）を介在させた（Ｗ　１１０）／Ｗ　２型の
２次乳化液から、該有機溶媒を蒸発除去させた後、第２
水相（ｌ［’２）を形成する水性媒体のｐＨを低下させ
て該未荷電型の弱塩基性高分子電解質を荷電型に変化さ
せると共に、該荷電型の弱塩基性高分子電解質と第１水
相及び／又は第２水相に存在させた強酸性高分子型Ｍ質
との間でポリ−イオンコンプレックスを形成させること
を特徴とするポリ−イオンコンプレックス層を殻皮とす
るマイクロカプセルの製造方法。