JPS6011467A - 化合物および前記化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
化合物および前記化合物を含有する医薬組成物Info
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- JPS6011467A JPS6011467A JP59116318A JP11631884A JPS6011467A JP S6011467 A JPS6011467 A JP S6011467A JP 59116318 A JP59116318 A JP 59116318A JP 11631884 A JP11631884 A JP 11631884A JP S6011467 A JPS6011467 A JP S6011467A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換イソインドールジカルボン酸誘導体、そ
の製造方法、および前記誘導体を含有する医薬組成物に
関する。
の製造方法、および前記誘導体を含有する医薬組成物に
関する。
とりわけ、本発明は、ラセミ形または光学異性体の形の
一般式 （式中−１環Ａは飽和あるいはベンゼンｆｉｌ、Ｒは水
素原子または１個ないし４個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基を表わし、かつ Ｒ′は１個ないし６個の炭素原子を有する線状アルキル
基あるいは４個ないし７個の炭素原子を有する七ノーま
たはジ−シクロアルキル−アルキル基を表わす） に相当する化合物および治療的に許容し得る鉱物塩基ま
たは有機塩基をもって得られるその塩または治療的に許
容し得る鉱酸または有機酸をもって得られるその付加塩
に関する。
一般式 （式中−１環Ａは飽和あるいはベンゼンｆｉｌ、Ｒは水
素原子または１個ないし４個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基を表わし、かつ Ｒ′は１個ないし６個の炭素原子を有する線状アルキル
基あるいは４個ないし７個の炭素原子を有する七ノーま
たはジ−シクロアルキル−アルキル基を表わす） に相当する化合物および治療的に許容し得る鉱物塩基ま
たは有機塩基をもって得られるその塩または治療的に許
容し得る鉱酸または有機酸をもって得られるその付加塩
に関する。
式（Ｉ）の化合物は６個の不斉炭素原子（多分Ｒ＝２−
メチルゾロピルの場合は４個）を有し、２個の不斉炭素
原子は側鎖にあり、第６の不斉炭素原子はカルざキシ基
を有する環炭素原子である。
メチルゾロピルの場合は４個）を有し、２個の不斉炭素
原子は側鎖にあり、第６の不斉炭素原子はカルざキシ基
を有する環炭素原子である。
Ａが飽和の場合、相当するペル上１０インインドール環
は事実上シス形のみで存在する。
は事実上シス形のみで存在する。
ラセミ化合物は、既知の方式で、そのジアステレオ異性
体またはエピマー混合物あるいはその鏡像体に分割でき
る。これらの種々の異性体は、ラセミ化合物のように本
発明の１部を形成する。しかしながら（Ｓ）−異性体は
、一層活性であり、従って好ましい。
体またはエピマー混合物あるいはその鏡像体に分割でき
る。これらの種々の異性体は、ラセミ化合物のように本
発明の１部を形成する。しかしながら（Ｓ）−異性体は
、一層活性であり、従って好ましい。
本発明による化合物およびその塩は、有効な薬理的性質
を有する。これらの化合物は、特にカルボキシボリペゾ
チダーゼ、エンセフアリナーゼ（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｎ
ａｓｅ ）、またはキニナーゼ■のような若干の酵素に
対して阻害作用を有する。特に、これらの化合物は、デ
カペプチドアンジオテンシンＩのオクタペデチげアンジ
オテンシン■への変換を阻害し、このオクタペプチドア
ンジオテンシン■は、ある場合には変換障′素に作用す
名ことによって動脈高血圧症の原因となる。
を有する。これらの化合物は、特にカルボキシボリペゾ
チダーゼ、エンセフアリナーゼ（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｎ
ａｓｅ ）、またはキニナーゼ■のような若干の酵素に
対して阻害作用を有する。特に、これらの化合物は、デ
カペプチドアンジオテンシンＩのオクタペデチげアンジ
オテンシン■への変換を阻害し、このオクタペプチドア
ンジオテンシン■は、ある場合には変換障′素に作用す
名ことによって動脈高血圧症の原因となる。
従って、これらの化合物の治療的使用によって、高血圧
障害および心不全症を起こすこれらの酵素の活性を減少
させるかまたは抑制をすることもできる。キニナーゼｎ
Ｋ対する作用の結果、循環ゾラジキニンの増加および血
圧の減少をも生じる。 ゛また、本発明は、活性成分と
して、少なくとも１種の一般式Ｉの化合物、または鉱物
または有機塩基または酸のその付加塩の１種を医薬的に
許容し得る非毒性の不活性賦形剤と組み合せて含有する
医薬組成物にも関する。
障害および心不全症を起こすこれらの酵素の活性を減少
させるかまたは抑制をすることもできる。キニナーゼｎ
Ｋ対する作用の結果、循環ゾラジキニンの増加および血
圧の減少をも生じる。 ゛また、本発明は、活性成分と
して、少なくとも１種の一般式Ｉの化合物、または鉱物
または有機塩基または酸のその付加塩の１種を医薬的に
許容し得る非毒性の不活性賦形剤と組み合せて含有する
医薬組成物にも関する。
治療用途には、一般式■の化合物またはその塩は静脈内
または経口経路による投与に適した医薬形において提供
される。活性成分の他に、本発明による医薬組成物は、
１種またはそれ以上の医薬用途に適した不活性非責性賦
形剤および（または）結合剤、香味剤、崩壊剤、甘味剤
、滑沢剤、または静脈内経路による投与に適した液体担
体を含有する。
または経口経路による投与に適した医薬形において提供
される。活性成分の他に、本発明による医薬組成物は、
１種またはそれ以上の医薬用途に適した不活性非責性賦
形剤および（または）結合剤、香味剤、崩壊剤、甘味剤
、滑沢剤、または静脈内経路による投与に適した液体担
体を含有する。
本発明による医薬組成物は、さらに相乗作用または補足
作用を有するこれ以上の活性成分を含有してもよい。
作用を有するこれ以上の活性成分を含有してもよい。
これらの後者の活性成分の中で、例えばサイアディト、
ジヒドロサイアずイド、クロロスルファミド、ジヒドロ
ベンゾフラン−２−カルボン酸またはフェノキシ酢酸誘
導体のような利尿剤、特に塩排泄剤を挙げることができ
る。このような化合物の例は、Ｎ−（３’−？ロロー４
′−スルファモイルペンズアミｌ−”）−２−メチルイ
ンｒリン、エタクリン酸およびフロセミドである。
ジヒドロサイアずイド、クロロスルファミド、ジヒドロ
ベンゾフラン−２−カルボン酸またはフェノキシ酢酸誘
導体のような利尿剤、特に塩排泄剤を挙げることができ
る。このような化合物の例は、Ｎ−（３’−？ロロー４
′−スルファモイルペンズアミｌ−”）−２−メチルイ
ンｒリン、エタクリン酸およびフロセミドである。
有効な用量は、患者の年齢および体重、治療指標の重度
および投与経路によって広く変わり得る。
および投与経路によって広く変わり得る。
好ましい投与経路は、経口経路であるが、また静脈内経
路は高血圧症の治療にも全く適している。
路は高血圧症の治療にも全く適している。
一般に、単位用量は、１ダないし１００■の範囲内が好
ましい。
ましい。
本発明の化合物は、式
（式中、Ａは式■のもとに与えられたと同じ意味を有し
、かつ Ｒ“は １個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基
、好ましくは、ｔｅｒｔ−ジチル基）のカルメキシイソ
インドール誘導体またはその付加塩を、式 ％式％ （式中ＲおよびＲ′は式■の下に与えられたと同じ意味
を有し、しかも全素原子はペプチドの合成において慣例
の保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはｔａ
ｒｔ−ブトキシカルボニルによって保護される） の置換アミノ酸の機能性誘導体と縮合させ、次いで得ら
れた中間体化合物を、例えば完全加水分解または部分加
水分解および（または）水素化分解のような通例の脱保
護方法に供され、次に式Ｉの化合物に変換される。
、かつ Ｒ“は １個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基
、好ましくは、ｔｅｒｔ−ジチル基）のカルメキシイソ
インドール誘導体またはその付加塩を、式 ％式％ （式中ＲおよびＲ′は式■の下に与えられたと同じ意味
を有し、しかも全素原子はペプチドの合成において慣例
の保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはｔａ
ｒｔ−ブトキシカルボニルによって保護される） の置換アミノ酸の機能性誘導体と縮合させ、次いで得ら
れた中間体化合物を、例えば完全加水分解または部分加
水分解および（または）水素化分解のような通例の脱保
護方法に供され、次に式Ｉの化合物に変換される。
アミノ酸（Ｉｌｌ）の機能性誘導体は、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド単独のような薬剤とその場でまたは非
プロトン性溶媒、例えばジブチルホルムアミド中におい
て１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下に製造
できる。
ルカルボジイミド単独のような薬剤とその場でまたは非
プロトン性溶媒、例えばジブチルホルムアミド中におい
て１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下に製造
できる。
式■の化合物は、文献（Ｇ、Ｏ工ＧＮＡＲＦ！ＬＬＡら
によるＧａｚｚ、Ｏｈｉｍ、工ｔａｌ、１Ｑ６．６５〜
７５．１９７６およびヨーロッパ特許出願筒３１．７４
１号明細書）に記載されている。
によるＧａｚｚ、Ｏｈｉｍ、工ｔａｌ、１Ｑ６．６５〜
７５．１９７６およびヨーロッパ特許出願筒３１．７４
１号明細書）に記載されている。
弐■（Ｒ＝Ｏ□Ｈ５）のアミノ酸の若干は、既知である
か（Ｍ、 Ｖ工ＮＯＦ！ＮＴらによる Ｔｅｔｒ、 Ｌ
ｅｔｔ。
か（Ｍ、 Ｖ工ＮＯＦ！ＮＴらによる Ｔｅｔｒ、 Ｌ
ｅｔｔ。
２３（１＜Ｓ）、１６７７〜１６８０．１９８２）また
は同様の方法で合成できる。
は同様の方法で合成できる。
下記の例は、本発明を具体的に説明する。
例１：
２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルポニルゾチル）
−（Ｓ ）−アラニル）−１−（Ｓ）−カルボキシ−
イソインＰリンｔθｒｔ−ブチルアミン塩 段階Ａ ： １− （Ｒ、Ｅ ） −ｔｅｒｔ−シトキ
シカルビニルイソインドリン塩酸塩 １−（Ｒｓ Ｓ）−メトキシカルざニルイソインドリン
塩酸塩〔Ｇ、０工ＧＮＡＲＥＬＬＡらによる Ｇａｚｚ
。
−（Ｓ ）−アラニル）−１−（Ｓ）−カルボキシ−
イソインＰリンｔθｒｔ−ブチルアミン塩 段階Ａ ： １− （Ｒ、Ｅ ） −ｔｅｒｔ−シトキ
シカルビニルイソインドリン塩酸塩 １−（Ｒｓ Ｓ）−メトキシカルざニルイソインドリン
塩酸塩〔Ｇ、０工ＧＮＡＲＥＬＬＡらによる Ｇａｚｚ
。
Ｏｈｉｍ 、工ｔａ１．１０６．６５〜７５（１９７６
）により製造〕６０ｇを、Ｊ＋Ｐ、 ＧＲＫＥＮＳＴＥ
工Ｎ、およびＭ、 ＷＩＮ工ＴＺによって「ケミストリ
ー・オプ・ジ・アミノ書アシツズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍ１ｎ。
）により製造〕６０ｇを、Ｊ＋Ｐ、 ＧＲＫＥＮＳＴＥ
工Ｎ、およびＭ、 ＷＩＮ工ＴＺによって「ケミストリ
ー・オプ・ジ・アミノ書アシツズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ ｔｈｅ Ａｍ１ｎ。
Ａｃ１ａｓ ） Ｊ 、第２巻、第８８７頁によって記
載された方法によって塩化ベンジルオキシカルボニル６
１ｃｒｎ３と反応させることによって、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル
イソインドリン４７．２’９が得られ、このＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボ
ニルイソインドリンを加水分解して、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１−（Ｒ。
載された方法によって塩化ベンジルオキシカルボニル６
１ｃｒｎ３と反応させることによって、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル
イソインドリン４７．２’９が得られ、このＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボ
ニルイソインドリンを加水分解して、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１−（Ｒ。
Ｓ）−カルボキシイソインゾリン３９．４ ｇを生じる
。この酸は、すべて、塩化メチレン２００ｃｍ３中で、
Ｇ、Ｗ、 ＡＮＤＢＲ８ＯＮ 、Ｆ、 Ｍ、 ０ＡＬＬ
ＡＨＡＮによってＪ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏａ、８
２．６６５９、（１９６０）に記載された方法によって
硫酸１ｃｒｎ３の存在下にイソゾチレン１００１％をも
って処理される。このようにして、Ｎ−ベンジルオキシ
−カルボニル−１−（Ｒ，Ｂ ）−ｔｅｒｔ−シトキシ
カルがニルイソインドリン４３．５ ｇが得られ、この
Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−１−（Ｒ，Ｓ ）
−ｔｅｒｔ −シトキシカルボニルイソインドリンは水
素化分解（エタノール、炭素上パラジウム１０％、２．
５に９／ＣＩｒＬ” ’）および塩酸の化学量論量を用
いて、酢酸エチル中における塩酸塩の沈殿後に１−（Ｒ
，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン
塩酸塩２７．６ ｇを生じる。
。この酸は、すべて、塩化メチレン２００ｃｍ３中で、
Ｇ、Ｗ、 ＡＮＤＢＲ８ＯＮ 、Ｆ、 Ｍ、 ０ＡＬＬ
ＡＨＡＮによってＪ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏａ、８
２．６６５９、（１９６０）に記載された方法によって
硫酸１ｃｒｎ３の存在下にイソゾチレン１００１％をも
って処理される。このようにして、Ｎ−ベンジルオキシ
−カルボニル−１−（Ｒ，Ｂ ）−ｔｅｒｔ−シトキシ
カルがニルイソインドリン４３．５ ｇが得られ、この
Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−１−（Ｒ，Ｓ ）
−ｔｅｒｔ −シトキシカルボニルイソインドリンは水
素化分解（エタノール、炭素上パラジウム１０％、２．
５に９／ＣＩｒＬ” ’）および塩酸の化学量論量を用
いて、酢酸エチル中における塩酸塩の沈殿後に１−（Ｒ
，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソインドリン
塩酸塩２７．６ ｇを生じる。
融点＝１５２°Ｃ（分解）
分析： ０１３Ｈ，、Ｎｏ２／ ＨＯＩＯＨＮ ０１
計算値：６１，０５ ７．０９ ５．４８ １３，８６
実測値：６０．８２ ．７．０５ ５．４２ １３．２
９赤外スペクトル： ＮＨ２： ２３００〜２８０３ｃ
ｍ−１ｃｏ（エステル）：１７６０−一１ 段階Ｂ：２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
ブチル）−（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｓ ）−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカル、ドニルイソインドリン １−（Ｒ，Ｓ ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソ
インドリン塩酸塩（段階Ａにおいて得られた）６Ｎ、無
水ジメチルホルムアミド４０ｃｒｎ３およびトリエチル
アミン３．４ｃｍ”を撹拌器および塩化カルシウム防湿
管を備えたフラスコに導入した。無水ジメチルホルムア
ミＰ５０ｃｒｎ３中の溶液の Ｎ−ＣＩ−（Ｓ）−エト
キシカル）ドニルデチル〕−（Ｓ）−アラニン（Ｍ、
ＶＩＮＯＪｉＮＴらによるＴｅｔｒａｈｅａｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｊ 、第２６巻、痛１６、第１６７７〜１６
８０頁（１９８２）’１４．６．Ｌ無水ジメチルホルム
アミｌＦ８Ｑｃｍ３中のＮ−ヒＶ口キシベンゾ） ＩＪ
アゾール３．０５９のＧ液、次いで塩化メチレン４０ｃ
ｒｎ３中のジシクロへキシルカルボジイミド４．８２
、！ｉ’の溶液を引き続いて加える。撹拌は、室温にお
いて２４時間行われ、形成されたジシクロヘキシル尿素
をろ過し、次いでろ液を真空蒸発する。残留物を酢１浚
エチル２００ ｃｍ３に溶解し、次いでこの溶液を毎回
、重炭酸ナトリウムの飽和的ｉ ５０ ＣＴｎ３をもっ
て２回洗浄し、次に毎回、塩化ナトリウムの飽和的ＷＬ
５０ ｃｍ３をもって６回洗浄する。全部を硫酸カル
シウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固する。残留物（７，
３ｇ）を、シリカゾル（溶離剤酢酸エチル）上でクロマ
トグラフを行う。このようにして、２− （Ｎ −（１
−（Ｓ）−エトキシ−カルボニルブチル）−（Ｓ）−ア
ラニル） −１−（Ｓ ） −ｔｅｒｔ−シトキシカル
ボニルイソインドリン（Ｒｆ二〇、４５．２．５ 、！
ｉ＋ ）を２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ルブチル）＝（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｒ）−ｔｓｒ
ｔ−シトキシカルボニルイソインドリン（Ｒｔ ＝ ０
−６０ ％１．７９）から分離する。
実測値：６０．８２ ．７．０５ ５．４２ １３．２
９赤外スペクトル： ＮＨ２： ２３００〜２８０３ｃ
ｍ−１ｃｏ（エステル）：１７６０−一１ 段階Ｂ：２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
ブチル）−（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｓ ）−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカル、ドニルイソインドリン １−（Ｒ，Ｓ ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソ
インドリン塩酸塩（段階Ａにおいて得られた）６Ｎ、無
水ジメチルホルムアミド４０ｃｒｎ３およびトリエチル
アミン３．４ｃｍ”を撹拌器および塩化カルシウム防湿
管を備えたフラスコに導入した。無水ジメチルホルムア
ミＰ５０ｃｒｎ３中の溶液の Ｎ−ＣＩ−（Ｓ）−エト
キシカル）ドニルデチル〕−（Ｓ）−アラニン（Ｍ、
ＶＩＮＯＪｉＮＴらによるＴｅｔｒａｈｅａｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｊ 、第２６巻、痛１６、第１６７７〜１６
８０頁（１９８２）’１４．６．Ｌ無水ジメチルホルム
アミｌＦ８Ｑｃｍ３中のＮ−ヒＶ口キシベンゾ） ＩＪ
アゾール３．０５９のＧ液、次いで塩化メチレン４０ｃ
ｒｎ３中のジシクロへキシルカルボジイミド４．８２
、！ｉ’の溶液を引き続いて加える。撹拌は、室温にお
いて２４時間行われ、形成されたジシクロヘキシル尿素
をろ過し、次いでろ液を真空蒸発する。残留物を酢１浚
エチル２００ ｃｍ３に溶解し、次いでこの溶液を毎回
、重炭酸ナトリウムの飽和的ｉ ５０ ＣＴｎ３をもっ
て２回洗浄し、次に毎回、塩化ナトリウムの飽和的ＷＬ
５０ ｃｍ３をもって６回洗浄する。全部を硫酸カル
シウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固する。残留物（７，
３ｇ）を、シリカゾル（溶離剤酢酸エチル）上でクロマ
トグラフを行う。このようにして、２− （Ｎ −（１
−（Ｓ）−エトキシ−カルボニルブチル）−（Ｓ）−ア
ラニル） −１−（Ｓ ） −ｔｅｒｔ−シトキシカル
ボニルイソインドリン（Ｒｆ二〇、４５．２．５ 、！
ｉ＋ ）を２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ルブチル）＝（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｒ）−ｔｓｒ
ｔ−シトキシカルボニルイソインドリン（Ｒｔ ＝ ０
−６０ ％１．７９）から分離する。
段階０：２１Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルブ
チＩＬ／）−（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｓ）−カルボ
キシイソインゾリン ｔｅ ｒｔ−ブチルアミン塩 ２ （Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルがニルジチル−
（Ｓ）−ア５二＃’） −１−（ｓ ） −ｔｅｒｔ−
シトキシカルがニルイソインドリン（前記の段階におい
て得られた）１．２．！９を塩酸性酢酸エチル（４Ｎ）
１００ｃｍ３に溶解する。この溶液を、室温において１
８時間放置し、次いで蒸発乾固する。
チＩＬ／）−（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｓ）−カルボ
キシイソインゾリン ｔｅ ｒｔ−ブチルアミン塩 ２ （Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルがニルジチル−
（Ｓ）−ア５二＃’） −１−（ｓ ） −ｔｅｒｔ−
シトキシカルがニルイソインドリン（前記の段階におい
て得られた）１．２．！９を塩酸性酢酸エチル（４Ｎ）
１００ｃｍ３に溶解する。この溶液を、室温において１
８時間放置し、次いで蒸発乾固する。
残留物を水１０１００Ｃ”に入れ、次いでジエチルエー
テル１００ｃＩｎ３をもって一回抽出する。水性相を１
Ｎ水酸化ナトリウムによってＰＩ−１４Ｋ１１節し、次
に蒸発乾固する。残留物を無水エタノ一ル５゜ｃＩｒＬ
３に入れ、塩化ナトリウムをろ過し、次いでろ液を蒸発
乾固する。残留物を無水ジエチルエーテル５０ｃｒｒＬ
３に入れる。全部なタルク上でろ過し、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミン゛１．５ｃｍ３をろ液に加え、次いで塩は直ち
に沈殿する。全部をろ過し、次いで毎回、無水ジエチル
エーテル２ Ｑ ｃｎｔ３をもって２回洗浄する。この
ようにして、生成物０．８．９’を得る。
テル１００ｃＩｎ３をもって一回抽出する。水性相を１
Ｎ水酸化ナトリウムによってＰＩ−１４Ｋ１１節し、次
に蒸発乾固する。残留物を無水エタノ一ル５゜ｃＩｒＬ
３に入れ、塩化ナトリウムをろ過し、次いでろ液を蒸発
乾固する。残留物を無水ジエチルエーテル５０ｃｒｒＬ
３に入れる。全部なタルク上でろ過し、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミン゛１．５ｃｍ３をろ液に加え、次いで塩は直ち
に沈殿する。全部をろ過し、次いで毎回、無水ジエチル
エーテル２ Ｑ ｃｎｔ３をもって２回洗浄する。この
ようにして、生成物０．８．９’を得る。
分析： Ｏ□、Ｈ２６Ｎ２０５／ Ｏ，Ｈ□、ＮＯＨＮ
計算値：６３，４２ ８，５６９．６５実測値：６３．
０５ ８．４９ ９．４７赤外スペクトル：Ｎむパンｖ
：２１ｏａ〜２８００ｃ１ｒＬ−１ ｃｏｏ−： １５ ８０ｃｍ−１ ｃｏ（エステル）＝１７２５〜 １７４０ｃｍ−１ ａｏ （アミド）：１６４５ｃｍ” 例２： ２−（Ｎ−（１−（、Ｓ）−エトキシカルボニルブチル
）−（Ｂ）−アラニル）−１−（Ｒ）−カルがキジイソ
インドリン ２− （Ｎ−（１−（Ｅｌ ）−エトキシカルボニルブ
チル）−（Ｓ）−アラニル）−１−（Ｒ）−ｔａｒｔ−
シトキシカルボニルイソインドリン（例１の段階Ｂで得
られた）１ｇを塩酸性酢酸エチル（４Ｎ ） ８０ ｃ
ｍ３に溶解し、次いでこの溶液を室温において１８時間
放置する。この溶液を蒸発乾固し、次いで残留物を水１
００ｃｒｒＬ３に入れ、次にジエチルエーテル１００Ｃ
！ｎ３をもって抽出する。
０５ ８．４９ ９．４７赤外スペクトル：Ｎむパンｖ
：２１ｏａ〜２８００ｃ１ｒＬ−１ ｃｏｏ−： １５ ８０ｃｍ−１ ｃｏ（エステル）＝１７２５〜 １７４０ｃｍ−１ ａｏ （アミド）：１６４５ｃｍ” 例２： ２−（Ｎ−（１−（、Ｓ）−エトキシカルボニルブチル
）−（Ｂ）−アラニル）−１−（Ｒ）−カルがキジイソ
インドリン ２− （Ｎ−（１−（Ｅｌ ）−エトキシカルボニルブ
チル）−（Ｓ）−アラニル）−１−（Ｒ）−ｔａｒｔ−
シトキシカルボニルイソインドリン（例１の段階Ｂで得
られた）１ｇを塩酸性酢酸エチル（４Ｎ ） ８０ ｃ
ｍ３に溶解し、次いでこの溶液を室温において１８時間
放置する。この溶液を蒸発乾固し、次いで残留物を水１
００ｃｒｒＬ３に入れ、次にジエチルエーテル１００Ｃ
！ｎ３をもって抽出する。
水性相を１Ｎ水酸化ナトリウムによってＰＨ４に調節し
、次いで蒸発乾固する。残留物を無水エタノール５０Ｃ
ｒｒＬ３に入れ、塩化ナトリウムをろ過して、ろ液を蒸
発する。残留物を塩化メチレン５０ｃｎＬ３に入れ、タ
ルク上でろ過して、乾固し、水２５ｃ１ｎ３に再廖解し
、次いで凍結乾燥する。このようにして、生成物０．４
２ ｇを得る。
、次いで蒸発乾固する。残留物を無水エタノール５０Ｃ
ｒｒＬ３に入れ、塩化ナトリウムをろ過して、ろ液を蒸
発する。残留物を塩化メチレン５０ｃｎＬ３に入れ、タ
ルク上でろ過して、乾固し、水２５ｃ１ｎ３に再廖解し
、次いで凍結乾燥する。このようにして、生成物０．４
２ ｇを得る。
分析：０□９Ｈ９６Ｎ２０１５
ＯＨＮ
計算値：６２．９７ ７．２３ ７．７５実測値：６２
．９３ ７．０３ ７．５６赤外スペクトル：ＯＨおよ
びＮＨバンド２０００−’３７００Ｃｒｎ−１ ｃｏ ： １６５５および １７３５ｃｒｎ” 例６： ２−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル）
−（Ｓ）−アラニル）−１−（Ｓ）−カルボキシペルヒ
ｒロイツインｒ−ルマレイン酸塩段階Ａ ： １−（Ｒ
、Ｓ ） −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロ
イソインげ−ル塩酸塩溶融ｔ８ｒｔ−ブタノール３００
ｇ、１− （Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
イソインドリン塩酸塩（例１、段階Ａ ）２０ｇおよび
アルミニウム上ロジウム４ｇを１ｔオートクレーブに導
入する。
．９３ ７．０３ ７．５６赤外スペクトル：ＯＨおよ
びＮＨバンド２０００−’３７００Ｃｒｎ−１ ｃｏ ： １６５５および １７３５ｃｒｎ” 例６： ２−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル）
−（Ｓ）−アラニル）−１−（Ｓ）−カルボキシペルヒ
ｒロイツインｒ−ルマレイン酸塩段階Ａ ： １−（Ｒ
、Ｓ ） −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロ
イソインげ−ル塩酸塩溶融ｔ８ｒｔ−ブタノール３００
ｇ、１− （Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
イソインドリン塩酸塩（例１、段階Ａ ）２０ｇおよび
アルミニウム上ロジウム４ｇを１ｔオートクレーブに導
入する。
水素添加は圧力６０ｋｇ／ａｎ２下において４０”Ｃで
２４時間行われる。全部をろ過し、触媒を無水エタノー
ル５０ｃＩｒＬ３をもって洗浄し、次にろ液を蒸発乾固
する。この残留物を無水アセトン５ Ｑ ｃｍ”に入れ
、次いで沈殿物をろ過し、毎回無水アセトン３０α３を
もって２回洗浄する。このようにして、１− （Ｒ，Ｓ
）−ｔｅｒｔ−シトキシカルボニルペルヒドロインイ
ンドール塩酸塩７．７ｇを得る。
２４時間行われる。全部をろ過し、触媒を無水エタノー
ル５０ｃＩｒＬ３をもって洗浄し、次にろ液を蒸発乾固
する。この残留物を無水アセトン５ Ｑ ｃｍ”に入れ
、次いで沈殿物をろ過し、毎回無水アセトン３０α３を
もって２回洗浄する。このようにして、１− （Ｒ，Ｓ
）−ｔｅｒｔ−シトキシカルボニルペルヒドロインイ
ンドール塩酸塩７．７ｇを得る。
融点−１７１°ｃ。
段階Ｂ：２−（Ｎ−（１−（１−エトキシカルボニルブ
チル）−（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｓ ） −ｔｅｒ
ｔ −７’トキシカルざニルペルヒドロイソインドール 例１、段階Ｂに記載の方法を用いて、１−（Ｒ。
チル）−（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｓ ） −ｔｅｒ
ｔ −７’トキシカルざニルペルヒドロイソインドール 例１、段階Ｂに記載の方法を用いて、１−（Ｒ。
Ｓ ） −ｔｅｒｔ −７” ）キシカルボニル−ベル
ヒドロイソインｒ−ル（段階Ａにおいて得られた）６．
２ｇから出発して、シリカデル（溶離剤酢酸エチル）上
でクロマグラフィー後、２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニルブチル）−（Ｓ）−アラニル） −１−
（ｓ ） −ｔｅｒｔ−プトキシカルボニルペルヒ）Ｆ
ロイソイｙｈ−ル（Ｒｆ＝０．４２）３ｇおよび２−
（Ｎ−（１−（Ｓ ）−エトキシカルボニルブチル）−
（Ｓ）−アラニル）、−１−（、Ｒ）−ｔｅｒｔ−シト
キシカルボニルＲルヒｒロインインドール（Ｒｆ ＝
０．３０ ） ２．１．９を得る。
ヒドロイソインｒ−ル（段階Ａにおいて得られた）６．
２ｇから出発して、シリカデル（溶離剤酢酸エチル）上
でクロマグラフィー後、２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニルブチル）−（Ｓ）−アラニル） −１−
（ｓ ） −ｔｅｒｔ−プトキシカルボニルペルヒ）Ｆ
ロイソイｙｈ−ル（Ｒｆ＝０．４２）３ｇおよび２−
（Ｎ−（１−（Ｓ ）−エトキシカルボニルブチル）−
（Ｓ）−アラニル）、−１−（、Ｒ）−ｔｅｒｔ−シト
キシカルボニルＲルヒｒロインインドール（Ｒｆ ＝
０．３０ ） ２．１．９を得る。
段階０：２−４Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル
ブチル）−（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｓ）−カルポキ
シペルヒｒロイツインＶ−ルマレイン酸塩 段階Ｂにおいて得られた２ −ＣＮ −（１−（Ｂ）−
エトキシカルボニルブチル）−（Ｓ）−アラニＡ、 ）
−１−（Ｓ ） −ｔａｒｔ−プトキシカルボニルペ
ルヒ１０イソインｒ−ル１．５ｇを塩酸性酢酸エチル（
４Ｎ）１００ｃｒｎ３に溶解し、次いでこの溶液を室温
において２４時間放置する。−この溶液を蒸発乾固し、
次いで残留物を水１００ｃ７ｎ３およびジエチルエーテ
ル１００ｃ１ｒＬ３に入れる。水性相を１Ｎ水酸化ナト
リウムをもってｐＨ４に調節し、次いで塩化ナトリウム
をもって飽和する。抽出は、毎回、塩化メチレン１００
ｃｒｎ３をもって４回行われ、次いで有機相を一緒にし
、次に塩化す） ＩＪウムの飽和溶液５０ｃｒｒＬ３を
もって１回洗浄する。全部を硫酸カルシウム上で乾燥り
１、次いで蒸発乾固する。残留物をジエチルエーテ／Ｉ
／１００α３に入れ、どのような濁りもタルク上でろ過
し、次いでジエチルエーテル１００α３中のマレイン酸
２ｇの溶液をこの溶液に加える。（吸湿性）マレイン酸
塩が沈殿する。エーテルをデカンテーションし、次いで
残留物を毎回、ジエチルエーテルｌ Ｑ Ｑｍ’をもっ
て２回洗浄する。この残留物を水２５ｃｒｎ３に再溶解
し、次いで凍結乾燥し、このようにして生成物１ｇを得
る。
ブチル）−（Ｓ）−アラニル〕−１−（Ｓ）−カルポキ
シペルヒｒロイツインＶ−ルマレイン酸塩 段階Ｂにおいて得られた２ −ＣＮ −（１−（Ｂ）−
エトキシカルボニルブチル）−（Ｓ）−アラニＡ、 ）
−１−（Ｓ ） −ｔａｒｔ−プトキシカルボニルペ
ルヒ１０イソインｒ−ル１．５ｇを塩酸性酢酸エチル（
４Ｎ）１００ｃｒｎ３に溶解し、次いでこの溶液を室温
において２４時間放置する。−この溶液を蒸発乾固し、
次いで残留物を水１００ｃ７ｎ３およびジエチルエーテ
ル１００ｃ１ｒＬ３に入れる。水性相を１Ｎ水酸化ナト
リウムをもってｐＨ４に調節し、次いで塩化ナトリウム
をもって飽和する。抽出は、毎回、塩化メチレン１００
ｃｒｎ３をもって４回行われ、次いで有機相を一緒にし
、次に塩化す） ＩＪウムの飽和溶液５０ｃｒｒＬ３を
もって１回洗浄する。全部を硫酸カルシウム上で乾燥り
１、次いで蒸発乾固する。残留物をジエチルエーテ／Ｉ
／１００α３に入れ、どのような濁りもタルク上でろ過
し、次いでジエチルエーテル１００α３中のマレイン酸
２ｇの溶液をこの溶液に加える。（吸湿性）マレイン酸
塩が沈殿する。エーテルをデカンテーションし、次いで
残留物を毎回、ジエチルエーテルｌ Ｑ Ｑｍ’をもっ
て２回洗浄する。この残留物を水２５ｃｒｎ３に再溶解
し、次いで凍結乾燥し、このようにして生成物１ｇを得
る。
分析：０１９Ｈ３２Ｎ２０５′Ｃ４Ｈ４０４０ＨＮ
計算値：５７，０１ ７．４９ ５．７８実測値：５６
，８４ ７．２０ ５．８０赤外スペクトル：ＯＨおよ
びＮＨ２バンド：２２００−３６００ｃｒｒＬ−１ ００（アミドおよびエステル） １７４０ＣｒＩＬ−１ ｏｏｏ−曵１６２０ 〜１６６０ｃｒ１ 例４： ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルジチル）
−（Ｓ）−アラニル’］−１−（Ｒ）−力ルざキシペル
ヒドロイソインドール 例２に前記の工程において、２−ＣＮ’−（１−（Ｓ）
−エトキシカルボニルジチル）−（Ｅｌ）−アラニル］
’ −１−（Ｒ） −ｔｅｒｔ−シトキシカルざニルイ
ソインドリンの代わりに例乙の段階Ｂにおいて得られた
２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルジチル）
−（Ｓ）−７ラニル）−１−（Ｒ） −ｔｅｒｔ−ｒト
キシカルボニルペルヒｒロイツインドール１．１ｇを用
いて、凍結乾燥後に、２−（Ｎ−（１−（Ｅり一エトキ
シカルｆニルーゾチル）−（Ｓ）−アラニル’）−１−
（Ｒ）−カルがキシペルヒドロイソインドール０．７ｇ
を得る。
，８４ ７．２０ ５．８０赤外スペクトル：ＯＨおよ
びＮＨ２バンド：２２００−３６００ｃｒｒＬ−１ ００（アミドおよびエステル） １７４０ＣｒＩＬ−１ ｏｏｏ−曵１６２０ 〜１６６０ｃｒ１ 例４： ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルジチル）
−（Ｓ）−アラニル’］−１−（Ｒ）−力ルざキシペル
ヒドロイソインドール 例２に前記の工程において、２−ＣＮ’−（１−（Ｓ）
−エトキシカルボニルジチル）−（Ｅｌ）−アラニル］
’ −１−（Ｒ） −ｔｅｒｔ−シトキシカルざニルイ
ソインドリンの代わりに例乙の段階Ｂにおいて得られた
２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルジチル）
−（Ｓ）−７ラニル）−１−（Ｒ） −ｔｅｒｔ−ｒト
キシカルボニルペルヒｒロイツインドール１．１ｇを用
いて、凍結乾燥後に、２−（Ｎ−（１−（Ｅり一エトキ
シカルｆニルーゾチル）−（Ｓ）−アラニル’）−１−
（Ｒ）−カルがキシペルヒドロイソインドール０．７ｇ
を得る。
分析： Ｏ□、Ｈ３２Ｎ２０５
０ ＨＮ
計算値：６１．９３ ８．７５ ７．６０実測値：６１
．７９ ８．５４ ７．６０赤外スペクトル：ＯＨおよ
びＮＨ２パンｒ：２６００〜６６００α−１ ００エステル＝１７６０ｃＩＬ−１ ＣＯＯ−およびアミド： １６００〜１６５０ｃＷＬ−１ 同一の方法で、下記の化合物 ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルゾロぎル
）−（Ｓ）−アラニル）−１−（Ｓ）−カルボキシイソ
インドリン、 ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルぜニルゾロピル
）−（Ｓ）−アラニル’］−１−（Ｓ）−カルボキシペ
ルヒドロイソインドール、２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニルペンチル）−（１−アラニル）−１−
（１−カルボキシペルヒドロイソインドール、２−（Ｎ
−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルペンチル−（Ｓ）
−アラニル）−１−（Ｅｌ）−カルボキシイソインドリ
ン、 ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−シ
クロプロピルエチル）−（Ｓ）−アラニルｌ−１−（Ｓ
）−カルボキシイソインドリン、２−（Ｎ−（１−（Ｓ
）−エトキシカルボニル−２−シクロプロピルエチル）
−（８）−７ラール〕−１−（Ｅｌ）−カル？キシペル
ヒｖロイソインド″−ル、 ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−２，２
４シクロプロピルエチル）−（Ｓ）−アラニルｌ−１−
（Ｓ）−カルボキシイソインドリン、 ２−（Ｎ−（１−（Ｅｌ）−エトキシカルボニル−２，
２−１’シクロプロピルエチル）−（Ｓ）−アラニル）
−１−（Ｓ）−カルがキシペルヒドロイソインドール を製造する。
．７９ ８．５４ ７．６０赤外スペクトル：ＯＨおよ
びＮＨ２パンｒ：２６００〜６６００α−１ ００エステル＝１７６０ｃＩＬ−１ ＣＯＯ−およびアミド： １６００〜１６５０ｃＷＬ−１ 同一の方法で、下記の化合物 ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルゾロぎル
）−（Ｓ）−アラニル）−１−（Ｓ）−カルボキシイソ
インドリン、 ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルぜニルゾロピル
）−（Ｓ）−アラニル’］−１−（Ｓ）−カルボキシペ
ルヒドロイソインドール、２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニルペンチル）−（１−アラニル）−１−
（１−カルボキシペルヒドロイソインドール、２−（Ｎ
−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニルペンチル−（Ｓ）
−アラニル）−１−（Ｅｌ）−カルボキシイソインドリ
ン、 ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−シ
クロプロピルエチル）−（Ｓ）−アラニルｌ−１−（Ｓ
）−カルボキシイソインドリン、２−（Ｎ−（１−（Ｓ
）−エトキシカルボニル−２−シクロプロピルエチル）
−（８）−７ラール〕−１−（Ｅｌ）−カル？キシペル
ヒｖロイソインド″−ル、 ２−（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−２，２
４シクロプロピルエチル）−（Ｓ）−アラニルｌ−１−
（Ｓ）−カルボキシイソインドリン、 ２−（Ｎ−（１−（Ｅｌ）−エトキシカルボニル−２，
２−１’シクロプロピルエチル）−（Ｓ）−アラニル）
−１−（Ｓ）−カルがキシペルヒドロイソインドール を製造する。
本発明の化合物を、ＤｏＭ、 ＧＲＯ８Ｓらによって（
、Ｔ＋Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ａｎｄ Ｆｉｘｐ、 Ｔｈ
ｅｒ、’ｌ ｌ ６．５５２〜５５７、（１９８１’
） ）に記載された操作により、麻酔されたラットにお
いて薬理試験に供した。
、Ｔ＋Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ａｎｄ Ｆｉｘｐ、 Ｔｈ
ｅｒ、’ｌ ｌ ６．５５２〜５５７、（１９８１’
） ）に記載された操作により、麻酔されたラットにお
いて薬理試験に供した。
循環に存在するアンジオテンシン変換酵素の活性の５０
係を阻害できる静脈内服用量（ＢＤ５０ ）をめた。
係を阻害できる静脈内服用量（ＢＤ５０ ）をめた。
下記の結果
例の化合物 Ｆ！ Ｄ５０ （ｍｙ／ｋｇ）１ ０．０
２２ ２ ０．１７０ ３ ０．０２０ ４ ＞３００ が得られた。
２２ ２ ０．１７０ ３ ０．０２０ ４ ＞３００ が得られた。
配 合 例 １錠について
２−（Ｎ−（１−（Ｅ＋） −エ ト キシカルボニル
ジチル）−（Ｓ）−丁 うニル）−１−（Ｓ）−カルボキシ ペルヒぜロインインドール（マレイ ン酸塩）１０ｒｖ 小麦デンプン １２０〜 っ一ンスタ、チ １１５ダ ホルムアルデヒドで処理したカゼ イン ２０１Ｒ９ ステアリン酸マグネシウム １５ダ ｐ）ｖり ２０ｍ９゜ 代理人 浅 村 皓 ６３１
ジチル）−（Ｓ）−丁 うニル）−１−（Ｓ）−カルボキシ ペルヒぜロインインドール（マレイ ン酸塩）１０ｒｖ 小麦デンプン １２０〜 っ一ンスタ、チ １１５ダ ホルムアルデヒドで処理したカゼ イン ２０１Ｒ９ ステアリン酸マグネシウム １５ダ ｐ）ｖり ２０ｍ９゜ 代理人 浅 村 皓 ６３１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） ラセミ形または光学異性体の形の一般式■（式
中、項八は飽和あるいはベンゼン環、Ｒは水素原子また
は１個ないし４個の炭素原子を有する低級アルキル基を
表わし、 Ｒ′は１個ないし６個の炭素原子を有する線状アルキル
基あるいは４個ないし７個の炭素原子を有する七ノーま
たはジ−シクロアルキル−アルキル基を表わす） に相当する化合物および治療的に許容し得る無機塩基ま
たは有機塩基をもって得られるその塩または治療的に許
容し得る鉱酸または有機酸をもって得られるその付加塩
。 （２１２−（Ｎ −（１−（８）−エトキシカルボニル
ブチル）−＜ｓ＞−アラニル’］ −１−、（Ｒ，Ｓ）
−カルボキシペルヒドロイソインシール、その（Ｓ）−
異性体およびその塩。 （３） ２− （Ｎ −（１−（ｓ ）−エトキシカル
ボニルブチル）−（Ｓ）−アラニル）＝１−（Ｒ＊１−
カルボキシインインＰリン、その（Ｓ）−異性体および
その塩。 （４） ラセミ形または光学異性体の形の一般式Ｉ（式
中、項八は飽和あるいはベンゼン環、Ｒは水素原子また
は１個ないし４個の炭素原子を有する低級アルキル基を
表わし、 Ｒ′は１個ないし６個の炭素原子を有する線状アルキル
基あるいは４個ないし７個の炭素原子を有する七ノーま
たはジ−シクロアルキル−アルキル基を表わす） に相当する化合物および治療的に許容し得る鉱物塩基ま
たは有機塩基をもって得られるその塩または治療的に許
容し得る鉱酸または有機酸をもって得られるその付加塩
を活性成分として、医薬的に許容し得る賦形剤と共に含
有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8309326A FR2546886B2 (fr) | 1983-06-06 | 1983-06-06 | Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR8309326 | 1983-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6011467A true JPS6011467A (ja) | 1985-01-21 |
Family
ID=9289500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59116318A Pending JPS6011467A (ja) | 1983-06-06 | 1984-06-06 | 化合物および前記化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0129461B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6011467A (ja) |
| AT (1) | ATE25258T1 (ja) |
| AU (1) | AU566490B2 (ja) |
| CA (1) | CA1274347A (ja) |
| DE (1) | DE3462261D1 (ja) |
| ES (1) | ES8506623A1 (ja) |
| FR (1) | FR2546886B2 (ja) |
| IE (1) | IE57600B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ208386A (ja) |
| OA (1) | OA07716A (ja) |
| PT (1) | PT78697A (ja) |
| ZA (1) | ZA844262B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61502818A (ja) * | 1984-07-30 | 1986-12-04 | シェリング・コ−ポレ−ション | シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法 |
| DE3640641A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-07-14 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| ATE395913T1 (de) | 2003-02-28 | 2008-06-15 | Servier S A Lab | Verfahren zur herstellung von perindopril |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57112359A (en) * | 1980-10-23 | 1982-07-13 | Schering Plough Corp | Carboxylalkyl dipeptide, manufacture and medicinal composition |
| JPS57158758A (en) * | 1981-02-17 | 1982-09-30 | Warner Lambert Co | Substatuted acyl derivative of octahydro-1h- isoindole-1-carboxylic acid |
| JPS58162561A (ja) * | 1982-03-08 | 1983-09-27 | シエリング・コ−ポレ−シヨン | カルボキシアルキルジペプチド類、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 |
| JPS58177967A (ja) * | 1982-03-30 | 1983-10-18 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | シクロアルカ〔ｃ〕ピロ−ルカルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 |
| JPS59206341A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-22 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | Ｎ−アルキル化ジペプチドおよびそれらのエステルの製造法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
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