JPH02131496A - 抗高血圧剤としてのアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は広い態様において転化酵素阻害剤および抗高血
圧剤として有用なカルボキシアルキルジペプチドおよび
その誘導体に関するものである．本発明の化合物は次式
； 式中、 ＲおよびＲ６は同一または異なるものであって、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルケノキシ、ジ低級アル
キルアミノ低級アルコキシ（ジメチルアミノエトキシ）
、アシルアミノ低級アルコキシ（アセチルアミノエトキ
シ）、アシルオキシ低級アルコキシ（ピバロイ口キシメ
トキシ）、フエノキシのようなアリールオキシ、ペンジ
ロキシのようなアル低級アルコキシ、置換基がメチル、
ハロまたはメトキシである置換アリールオキシまたは置
換アル低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、ベンジルア
ミノのようなアル低級アルキルアミノである。

Ｒ１は水素、分技および環状および不飽和（アリルのよ
うな）アルキル基を包含する１〜２０個の炭素原子を有
するアルキル、置換基が八口、ヒドロキシ、低級７ルコ
キシ、フエノキシのような了りールオキシ、アミノ、ジ
低級アルキルアミノ、アセトアミドおよびペンツアミド
のようなアシルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、
イミダヅリル、インドリル、メルカプト、低級アルキル
チオ、フェニルチオのようなアリールチオ、カルボキシ
またはカルボキサミド、カルボ低級アルコキシ、である
置換低級アルキルフェニルまたはナフチルのようなアリ
ール、置換基が低級アルキル、低級アルコキシまたは八
ロであるフェニルのような置換アリール、ベンジル、ス
チ．リルまたはインドリルエチルのようなアル低級アル
キル、アル低級アルケニル、ヘテロアル低級アルキルま
たはヘテロアル低級アルケニル、置換基がハロ、ジハロ
、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ
、アミノメチル、アシルアミノ　（アセチルアミノまた
はペンゾイルアミノ）ジ低級アルキルアミノ、低級アル
キルアミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキル、シアノ
またはスルホンアミドである置換アル低級アルキル、置
換アル低級アルケニル、置換ヘテロアル低級アルキルま
たは置換ヘテロアル低級アルケニル、アルキル部分をア
ミノまたはアシルアミノ　（アセチルアミノまたはペン
ゾイルアミノ）で置換したアル低級アルキルまたはヘテ
ロアル低級アルキルである。

Ｒ２およびＲ？は同一または異なるものであって水素ま
たは低級アルキルである。

Ｒ３は水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、ア
ミノメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルアミノ
低級アルキル（ペンゾイルアミノ低級アルキル、アセチ
ルアミノ低級アルキルのような）アミノ低級アルキル、
ジメチルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、グア
ニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、イン
ドリル低級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級ア
ルキルチオ低級アルキルである。

Ｒ４は水素または低級アルキルである。

Ｒ’　は水１　低級アルキル、フェニル、フエニル低級
アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、アミノ低級アルキル、グアニジノ低級
アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級
アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキル
チオ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲ５は２〜４個の炭素原子を有ずるアルキレ
ン橋、２〜３個の炭素原子と１個のイオウ原子を有する
アルキレン橋、二重結合を含有する３〜４個の炭素原子
を有するアルキレン橋またはヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルキルまたはジ低級アルキルで置換した上記
のアルキレン橋を形成するために連鎖することができる
。

および製薬上認められるそれらの塩によって示すごとが
できる。

別の方法で特にことわらない限りあらゆる変化によって
表わされる低級アルキルまたは低級アルケニル基は１〜
６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖炭化水素ラジカル、
具体的にはメチル、エチル、プロビル、イソプロビル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソベン
チル、ヘキシルまたはビニル、アリール、ブテニル等を
包含する。

上記のあらゆる変化によって表わされるアラルキル基は
そのアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有し、具体的
にはベンジル、ｐ−メトキシベンジル等を包含する。ハ
ロはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する
。特にことわらない限りあらゆるラジカルに現われるア
リールはフェニルまたはナフチルを表わす。それらが現
われるヘテロアリール基は具体的にはビリジル、チェニ
ル、フリル、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾリ
ルおよびチアゾリルを包含する。

低級アルキル部分に代れるＲ１、Ｒ″およびＲＳは ？１０−ＣＩ！！−　　、Ｉｔｓ−ＣＩ！■−　、１１
■Ｎ−　（ＣＨｚ）　ａ一ＣＩ１３−Ｓ−　（Ｃｕｔ）
　ｚ−　　、ＨＪ−　（Ｃｌｌ■），ー？ｌ１ ＨｚＮ−Ｃ−Ｎｌｌ−　（ＣＩ１■），一　等のような
基によって例示される。Ｒ４およびＲ５が、付いている
炭素および窒素原子で連鎖した場合Ｒ４およびＲＳは１
個のイオウ原子または二重結合を含有することかできる
４〜６員環を形成する。式： （式中ＹはＣＩ１．、Ｓ，またはＣＩＩＯＣＨ３である
。）を有する環が好ましい。

式■の式中： Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケノキシ、
アル低級アルキルオキシ、ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ
低級アルコキシ置換基はメチル、八ロまたはメトキシで
ある。

Ｒ６はヒドロキシまたはアミノである。

Ｒ２およびＲ１は水素である。

Ｒ３は低級アルキルまたはアミノ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲ５はＹがＣＨｔ，　Ｓ，またはｃｏ−ｏｃ
ｕｓである上記に定義した好ましい環を形成するために
連鎖される。

Ｒ１は前に定義した通りである。

を有する化合物が好ましい。

なおさらに好ましい化合物は式■の式中さらにＲ１は１
〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキル基が１〜
４個の炭素原子を有し、置換基がアミノ、アリールチオ
、アリールオキシまたはアリールアミノである置換低級
アルキル、アルキル部分がフェネチルまたはインドリル
エチルのような１〜３個の炭素原子を有するアラルキル
またはヘテロアラルキルまたはアルキル基が１〜３個の
炭素原子を有し置換基がハロ、ジハロ、アミノ、アミノ
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アル
キルである置換アル低級アルキル（フェニル低級アルキ
ルまたはナフチル低級アルキル）および置換ヘテロアル
低級アルキルである。

を有するそれらの好ましい化合物である。

式■の式中 Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシである。

Ｒ＆はヒドロキシである。

ＲｔおよびＲ７は水素である。

Ｒ３はメチルまたはアミノ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲＳは炭素および窒素原子で連鎖してプロリ
ン、４−チアプロリンまたは４−メトキシプロリンを形
成する。

Ｒ１は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキル
基が１〜４個の炭素原子を有し、置換基がアミノ、アリ
ールチオまたはアリールオキシである置換低級アルキル
、アルキル部分がフェネチルまたはインドリルエチルの
ような１〜３個の炭素原子を有するアラルキルまたはヘ
テロアラルキル、またはアルキル基が１〜３個の炭素原
子を有し、置換基がハロ、ジハロ、アミノ、アミノアル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキル
である置換アラルキル（フエニル低級アルキルまたはナ
フチル低級アルキル）および置換ヘテロアラルキルであ
る。

を有する化合物が最も好ましい。

好ましい化合物、さらに好ましい化合物、および最も好
ましい化合物はまた製薬上認められるそれらの塩を包含
する。

弐（１）の生成物および好ましいサブグループは１種ま
たはそれ以上の方法によってそして次式で描かれる副経
路によって製造することができる。

当業者に明らかな通りそして実施例に示される通り縮合
に包含されない反応性基、例えばアミノ、カルボキシ、
メルカプト等はカップリング反応に先立つペプチド化学
において標準の方法によって保護され、次に希望する生
成物を得るために脱保護される。

法■、経路１　（Ｒ”　＝Ｈ） ケト酸（またはエステル、アミドまたはヒドロクザム酸
）ＩＩは水溶液、最適にはほとんど中性の水溶液中また
は適当な有機溶媒（例えばＣＩ３ＣＮ）中でナトリウム
シアノボロハイドライドの存在下ジペプチド■で縮合し
Ｉ　　（Ｒ”　＝Ｈ）を得る。代わって中間シッフ塩基
、エナミンまたはアミノールを具体的には炭素上１０％
パラジウムまたはラネ一ニッケルの存在下水素で触媒的
に還元し生成物■を生成する．生成したジアステレオマ
ー生成物の割合は触媒の選択によって変えることができ
る．ＲおよびＲ６がアルコキシまたはペンジロキシ等の
ようなカルボキシ保護基であるならばそれらは加水分解
または水素化のような公知の方法によってＲおよび／ま
たはＲ６がヒドロキシである（１）に転化することがで
きる。これは上記の位置が存在する次の方法すべてに当
てはまる。

次に■はアミノ酸■を生成するために同一条件下でアミ
ノ酸■で縮合することができる．ことによってカップリ
ング反応の間反応性基を保護する。その上Ｒ官能がベン
ジル、エチルまたはｔ−ブチルのような除去できるエス
テル基を包含することができる。この合成経路における
縮合剤はジシクロへキシル力ルポジイミド（Ｄ　Ｃ　Ｃ
）またはジフェニルフオスフオリルアジド（ＤＰＰＡ）
のようなペブチド化学に典型的に有用であり、また■は
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されたよう
な活性エステルの中間体を経て活性化することができる
。

次にアミノ酸誘導体■で公知の方法によるカップリング
が■を生じる。

公知の方法は例えばＮ−ホルミル、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルおよびＮ一カルポベンジルオキシ基が■を生成
するためにそれらの除去を伴なう経路２ アミノ酸（またはエステル、アミドまたはヒドロクザム
酸）ＶＩ［は土を得るために経路■に対して記載した条
件下でケトン■で縮合する。

次にアミノ酸Ｘを生成するためにケト酸ＩＸで■を縮合
することによって段階方式で合成が行なわれる。

α一置換基を生じるＲｌ　の特別の場合において、カル
ボニルおよびアミノ基はβ−ラクタム官能として通常保
護することができる。

友太主　経路１ 経路ｌで上記に示した公知の方法によってＸはＩを得る
ためにアミノ酸誘導体■で縮合することができる。

■ ジペプチド■は水または有機溶媒中塩基性条件下適当な
α−ハロ酸（エステルまたはアミド）またはα−スルホ
ニルオキシ酸（エステルまたはアミド）でアルキル化す
る。

Ｘは簡素、臭素、ヨウ素またはアルキルスルホニルオキ
シまたはアリールスルホニルオキシである． 次に階段方式で合成が行なわれる． ベンジルエステルＩ　　（Ｒ’はベンジロキシでありＲ
はアルコキシである）の還元分離はＲがアルコキシであ
りＲ６がヒドロキシである式■の化合物を生成しＲ６が
アルコキシでありＲがペンジロキシのものはＲがヒドロ
キシでありＲ６がアルコキシである式Ｉの化合物を生成
する。

経路２ Ｘ”’　Ｃｌｌ．．　Ｂｒｓ　１％アルキルスルホニル
オキシまたはアリールスルホニルオキシ アミノ酸■は化合物Ｘを生成するために塩基性条件下α
−八ロ酸（エステルまたはアミド）またはα−スルホニ
ルオキシ酸（エステルまたはアミド）ＸＩによってアル
キル化する。これを■をもたらすためにアミノ酸（エス
テルまたはアミド）で径疏上で示した標準方法によって
縮合する。

Ｘ＝　Ｃｌｌｓ　Ｂｒｓ　　Ｉ、アルキルスルホニルオ
キシまたは了りールスルホニルオキシ アミノ酸または誘導体■は式Ｉの化合物を得るために水
または他の溶媒中で塩基性条件下適当に置換したα−ハ
ロアセチルまたはα−スルホニルオキシアセチルアミノ
酸ｘ■でアルキル化する。

次に中間体Ｘを生成するためにアミノ酸エステル■を置
換したα−ハロ酢酸またはα−スルホニルオキシ酢酸（
ＸＩ［［）を縮合することによって段階方式で合成が行
なわれる。

経路ｌで記載した公知の方法によって、ＸはＩを得るた
めにアミノ酸．■一または誘導体と結合することができ
る． 希望するように保護基は公知の方法で除去することがで
きる． ここで記載した上記の方法に対して必要な出発材料は文
献に公知であり、あるいは公知の出発材料から公知の方
法で生成することができる。

一般式上の生成物においてＲｌ，Ｒ′３およびＲＳが付
いている炭素原子は非対称であることができる。従って
化合物はジアステレオマー形またはその混合物として存
在する。上記の記載した合成は出発材料としてラセミ化
合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用す
ることができる。ジアステレオマ−生成物が合成操作か
ら生成する場合、ジアステレオマー生成物は通常のクロ
マトグラフィまたは分別結晶化方法によって分離するこ
とができる。一般に式（１）のアミノ酸部分構造即ち、 はＳ一配置において好ましい。

本発明の化合物は種々の無機および有機酸で塩を生成し
そしてまた発明の範囲内で塩基を生成する。かかる塩は
アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のような
（これが好ましい）アルカリ金属塩、カルシウムおよび
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属、例えばジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル一〇一グルカミンな
どの有機塩基を有する塩、アルギニン、リジンなどのよ
うなアミノ酸を有する塩を包含する。また有機および無
機酸、例えばＨＣＪ！　％　ｌｌＢｒ　，　ＩＩｚＳＯ
ａ　、ｌＩ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、フマール酸、カンファスルホン酸
などを有する塩が好ましい。他の塩も有用であるが、例
えば生成物を分離または精製する間、無毒性の生理学的
に認められる塩が好ましい。

塩は溶媒または塩が不溶な媒質中でまたはさらにまた真
空内で除去される水のような溶媒中で適当な塩基または
酸１当量またはそれ以上の当量と遊離酸または遊離塩基
状態の生成物を反応することによってまたは凍結乾燥す
ることによってまたは適当なイオン交換樹脂上で存在す
る塩の陽イオンを他の陽イオンに交換することによって
するように通常の手段で生成することができる。

本発明の化合物はアンギオテンシン転化酵素従ってデカ
ペブチドアンギオテンシンＩのアンギオテンシン■への
ブロック転化を阻害するものである．アンギオテンシン
は有力な昇圧物質である。

従って高血圧症がアンギオテンシン■に相関している動
物およびヒトにおいて特に血圧低下がその生合成の阻害
から生じる。さらにその上転化酵素は血管拡張因子物質
、ブラデイキニンを劣化する。

それ故アンギオテンシン転化酵素の阻害剤はまたプラデ
イキニンの相乗作用によって血圧を低下することができ
る．これらのそして他の可能な機構の相対的重要性は依
然確立すべきであるがアンギオテンシン転化酵素の阻害
剤は種々の動物モデルにおいて有効な抗高血圧剤であり
、具体的には腎血管、悪性腫瘍および本態性高血圧症を
有する多くのヒトの患者において臨床上有効である．。

具体的にはＤ．獣カシュマン等、生化学、第　１６巻、
第５４８４頁（１９７７年）を参照せよ．転化酵素阻害
剤の評価は試験管内の酵素阻害分析によって導かれる。

例えば有用な方法としてカルボベンジルオキシフェニル
アラニルヒスチジニルロイシンの加水分解を測定するＹ
．ピクイラウド、＾．ラインハルッおよび肥ロス．　Ｂ
ｉｏｃｈｅＩｌｌ．　　Ｂｉｏｐｈｙｓ．＾ｃｔａ　第
２０６巻、第１３６頁（１　９　７　０年）がある。生
体内における評価は具体的にはアンギオテンシンで攻撃
される常圧性のラットにおいてはＪ．Ｒ．ウイークスお
よびＪ．八．ジョーンズ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．
Ｂｉｏ１．Ｍｅｄ．、第１０４巻、第６４６頁（１９６
０年）の技法によって行なわれあるいは高レニンラット
モデルにおいてはＳ．コレッスキー等、Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ，Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．　、第１２５巻、第９
６頁（１　９　６　７年）の技法などによって行なわれ
る。

従って本発明の化合物はヒトに包含される高血圧咄乳動
物を治療する抗高血圧剤として有用でありそして経口投
与として錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
調剤でまたは非経口投与として無菌溶液剤または懸濁液
剤で処方することによって血圧を低下せしめるために利
用することができる。本発明の化合物はかかる治療を必
要とする患者（動物およびヒト）に対して患者当り５〜
５００■の用量範囲で一般に数回に分けて従って１日当
り５〜２０００■の全日用量で投与することができる。

用量は病気の重さ、患者の体重および当業者が認める他
の因子によって変化させる。

また本発明の化合物は他の利尿剤または抗高血圧剤とと
もに与えることができる。典型的にはこれらは１日用量
当りの１単位が最少限度にすすめられる臨床用量の１７
５から単独で与えられる疾病（ｅｎｔｉｔｉｅｓ）単位
に対して最大限度にすすめられるレベルまでの範囲であ
る組合わせである。これらの組合わせを具体的に示すと
１日当り１５〜２００■の範囲で臨床上有効な本発明の
抗高血圧荊の一種は１日当りの服用範囲で次に示される
抗高血圧剤および利尿剤とともに１日当り３〜２００■
のレベル範囲で有効に併用することができる：ハイドロ
クロロチアジド（１５〜２００■）、クロロチアジド（
１２５〜２０００■）、エタクリニックアシッド（１５
〜２００■）、アミロライド（５〜２０■）、フロセマ
イド（５〜８０■）、プロバノール（２０〜４８０■）
、チモロール（５〜５０■）およびメチルドーパ（６５
〜２０００■）。さらにヒドロクロロチアジド（１５〜
２００■）プラスアミロライド（５〜２０曜）プラス本
発明の転化酵素阻害剤（３〜２００■）またはヒドロク
ロロチアジド（１５〜２００■）プラスチモール（５〜
５０■）プラス本発明の転化酵素阻害剤（３〜２００■
）の三種薬剤の併用が高血圧患者における血圧を制御す
るために有効な組合わせである。上記の服用範囲は分割
される一日の用量に可能である必要に応じて単位ベース
で調整される。また用量は病気の重さ、患者の体重およ
び当業者が認める他の因子によって変化させる。

上記で示した典型的な併用は下で検討される通り製薬組
成物に処方する。式Ｉの化合物または生理学的に認めら
れる塩の化合物または混和物約１０〜５００■は生理学
的に認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐
剤、安定剤、香味剤などとともに一般に認められた製薬
実施に要求される単位用量形態で混和される。これらの
組成物または製剤における活性物質の量は指示された範
囲の適当な用量が得られるようにするものである。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
佐薬は次に示すものである：トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微品
性セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤；ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、７カモ
ノ油またはチェリーのような香味剤。調剤単位形態がカ
プセルである場合には上記のタイプの材料にさらに脂油
のような液状担体を含有することができる。種々の他の
材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理的形態を別な
方法で変化させるために存在させることができる。例え
ば錠剤はシェラフク、砂糖またはその両方で被覆するこ
とができる。シロップまたはエリキシルは活性化合物、
甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロビ
ルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香味の
ような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなペヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤ・シ油、落花生油、綿実油など
のような天然産出植物油またはエチルオレエートなどの
ような合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の
製薬実施に従って処方することができる．緩衝剤、防腐
剤、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができ
る。

次の実施例は本発明を具体的に示すものであり特に好ま
しい態様をなすものである。これらの実施例の好ましい
ジアステレオマーはカラムクロマトグラフィまたは分別
結晶によって分離される。

大旌桝上 Ｎ−　（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）一メタ
ノールー水中フエニルピルビン酸（７５３■）とＬ一ア
ラニルーし−ブロリン（１７１■）の混合液をｐＨ６．
８に調節し、室温でナトリウムシアノボロハイドライド
（１７３ｍｇ）と反応が完結するまで処理した。生成物
を強陽イオン交換樹脂に吸収させ水中の２％ピリジンで
溶津して粗ジアステレオマー生成物、Ｎ−　（１−カル
ボキシ−２−フェニルエチル）一Ｌ−アラニルーし−プ
ロリン２９４■を得た。一部をスペクト口グラフ分析の
ゲル濾過（ＬＨ−２０）で精製した。ＮＭＲスペクトル
は広幅単線７．２、複合吸収３．０〜４．６、多重線２
．１および一組の二重線１．　５　ｐｐｍを示した。

Ｌ−ブロリン 水中のし一アシニルーし−プロリン（３７２■）とピル
ビル酸（８８１■）の溶液をｐ１１７に調節し、室温で
ナトリウムシ７ノボロハイドライド３７７■で反応が完
結するまで処理した。生成物を強酸イオンー交換樹脂に
吸収させ次いで水中の２％ピリジンで溶離した．凍結乾
燥でＮ−　（１−カルボキシエチル）−Ｌ−アラニルー
Ｌ−プロリン４７２■を得た。ＮＭＲおよび質量スペク
トルは構造と一致した。ＮＭＲスペクトルは４．５、３
．７および２．　２　ｐｐｍが中心の多重線および一対
の二重＆１　１．　６ｐｐｎｔを示した。

実施例３ ３−シクロヘキシル−２−オキソプロピオン酸（シクロ
ヘキシルピルビン酸＞（０．９８ｇ）およびＬ−アラニ
ルーＬ−プロリン（０．２２ｇ）を上記で記載した通り
ナトリウムシアノボロハイドライド（０．２２ｇ）で処
理した．白色がかった固体のＮ−　（カルボキシ−２−
シクロヘキシルエチル）一Ｌ一アラニルーし−プロリン
を０．３１ｇ得た。

クロマトグラフィで精製後、質量スペクトルは３４０（
分子イオン）、３２２、２７７、２４９および２２６で
ピークを示した。ＮＭＲスペクトルは４．８〜３．６範
囲で複合吸収および２．２、１．７および１．　２　ｐ
ｐｍでピークを示した。

６−メチル−２−オキソヘプタノインクアシソド（０．
９０ｇ）およびＬ−アラニルーし−プロリン（０．２１
ｇ）を上記で示した通りナトリウムシアノボロハイドラ
イド（０．２１ｇ）で処理した。

白色のふわふわした固体Ｎ−（１−カルポキシー５−メ
チルヘキシル）−Ｌ−アラニルーし−プロリン（０．２
４ｇ）を得た。クロマトグラフィで精製後、質量スペク
トルは４７２でピークを示した（ジシリル誘導体）。Ｎ
　Ｍ　Ｒスペクトルは４．５、３．６５、２．０、１．
６、１．３および０．８５ｐｐｍに中心のある吸収を示
した。

実施例５ ４−メチル−２−オキソペンタノイックアシッド（１．
２９ｇ）およびＬ−アラニルーＬ−プロリン（０．３２
ｇ）をナトリウムシアノボロハイドライド（０．３２ｇ
）で処理した。ふわふわした白色の固体、Ｎ−（１−カ
ルボキシ−３−メチルブチル）−Ｌ−アラニルーし−プ
ロリンを得た（０．４０ｇ）。一部をクロマトグラフィ
で精製した．質量スペクトルは４２９でピークを示した
（ジシリル誘導体マイナスメチルの分子イオン、４４５
−１５）。ＮＭＲスペクトルは４．４、３．６、２．１
、１．６および０．９５ｐｐｍに中心のある共鳴を示し
た．０−オキソラク酸（１．０２ｇ）およびＬ−アラニ
ルーし−プロリン（０．３７ｇ）をナトリウムシアノボ
ロハイドライド（０．３８ｇ）で上記に記載した通り処
理した。粗Ｎ−（１−カルボキシブロビル）−Ｌ−アラ
ニルーし−プロリン（０．４２ｇ）を得た。一部をスペ
クトル分析でクロマトグラフした。質量スペクトルは２
５４（Ｍ−１８）および２ｌＯ　（Ｍ−６　２）で突起
ピークを示した。

ＮＭＲスペクトルは４．５〜３．４で複合吸収、２．０
に中心のある多重線そして１．５５および０．９５ｐｐ
ｍに中心のあるメチル共鳴を展開した。

実施例７ ３−メチル−２−オキソラク酸ナトリウム塩（１．４６
ｇ）とＬ−アラニルーし−プロリン（０．４０ｇ）の混
合液を上記に記載した通りナトリウムシアノボロハイド
ライド（０．４１ｇ）で処理した。粗Ｎ−　（１−カル
ボキシ−２−メチルブロピル）−Ｌ−アラニルーし−プ
ロリン（０．４５ｇ）をイオン交換樹脂で溶離すること
によって得た．生成物は１３１〜１４２゜で融解した。

ＮＭＩ？スペクトルは４．６〜３．３領域で複合吸収、
２．２に中心のある広幅多重線および１．６５および１
．　１ｐｐｍで二重線を示した。

実施例８ Ｎ一（１．３−ジカルボキシプロビル）−Ｌ−ア２−オ
キソグルタル酸（１．４６ｇ）およびＬ一アラニルーＬ
−プロリン（０．３７ｇ）を上記で記載した通りナトリ
ウムシアノボロハイドライド（０．３８ｇ）で処理した
。粗Ｎ−　（１．３−ジカルボキシプロビル）−Ｌ−ア
ラニルーし−プロリン（０．　４．７　ｇ）　、＋＊．
ｐ．　１　４　０〜１６０゜を得た。

シリル化物質の質量スペクトルはトリシリル化誘導体マ
イナスメチル（５３２−１５）の分子イオンに対応する
５１７ｍ／ｊ！でイオンを示した。

ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。メチル共鳴は１．
　４　ｐｐｍに中心があった。

２−オキソアジピン酸（１．７４ｇ）およびＬ一アラニ
ルーＬ−プロリン（０．４１ｇ）を上記に示した通りナ
トリウムシアノボロハイドライド（０．４２ｇ）で処理
した。粗Ｎ−（１．４−ジカルボキシブチル）−Ｌ−ア
ラニルーし−プロリン（０．３　５　ｇ）　、＋＊．ｐ
．　１　０　６〜１３２゜を得た。質量スペクトルの最
高ピークは分子イオンマイナス水に対応する３１２であ
った。ＮＭＲスペクトルのメチル共鳴は１．５５ｐｐｍ
に中心のあるペアの二重線を示した。

水中におけるＬ−アラニルーＬ−イソロイシン（１５０
＋ｍｒ）と４−メチル−２−オキソペンタノイックアシ
ッドナトリウム塩（５６４■）をｐ１１７に調節しナト
リウムシアノボロハイドライド１４０■と室温で数日間
処理した。反応を強酸イオン交換樹脂で抑制し、同一の
樹脂力ラムに添加して水中の２％ピリジンで溶離した。

凍結乾燥して白色のふわふわした固体Ｎ−　（１−カル
ボキシ−３メチルブチル）−Ｌ−アラニルーし−イソロ
イシン２００■（　８　４．　９％）を生じた。質量ス
ペクトルはジシリル化誘導体に対して４６０でジシリル
分子イオンマイナスメチル（４６０−１５）に対して４
４５でピークを示した。ＮＭＲスペクトルは０．　９　
５　ｐｐｍに中心のある広幅二重線、１．２〜１．　８
　ｐｐｍの範囲で複合吸収そして３．　７　ｐｐｍで広
幅の弱い単線を示した。

実施例１１ 水中Ｌ−アラニルーし−フェニルアラニン（１５０ｍｇ
）および４−メチル−２−オキソペンタノイックアシッ
ドナトリウム塩（４８３■）の溶液をｐｌ１７に調節し
、ナトリウムシアノボロハイドライド１２０ｍｇで室温
で数日間処理した。反応はダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）
　５　０　（Ｈ”　）で抑制し、同一樹脂のカラムに添
加し水中の２％ピリジンで溶離した。

凍結乾燥して白色のふわふわした固体、Ｎ−　（１ーカ
ルボキシ−３−メチルブチル）−Ｌ−アラニルーＬ−フ
エニルアラニン１９７■（８８．７％）を生じた。質量
スペクトルはトリシリル誘導体マイナスメチル（５６６
−１５）に対して５５１、ジシリル誘導体マイナスメチ
ル（４９４−１５）に対して４７９そしてトリシリル誘
導体マイナス−ＣＯＯＴＭＳ　（５　６　６　−　１　
１　７）に対して４４９でピークを示した。ＮＭＲスペ
クトルは０．９５および１．　５　ｐｐｍで広幅二重線
、２．　８　〜３．　４　ｐｐｍ範囲で複合の弱い吸収
そして７．　１　１３ｐｍで単線を示した。インテグレ
ーシュンは脂肪族プロトンに対する芳香族プロトンの固
有の割合を示す構造と一致した。

実施例１２ Ｎ一カルボキシメチルーＬ−アラニルーし−プロ見Ｚ ｐｌ１電極を付けた小フラスコ中でＬ−アラニルーし−
プロリン１．０５ｇと４　Ｍ　ＮａＯＩＩ　１．　２−
を結合させた。２ＭＮａＯＨ中のクロロ酢酸０．　５　
３　ｇを添加した。ｐｌ＋を８〜９に調節し、８５゜に
加熱して必要があればＮ　ａ　Ｏ　Ｉｆを添加すること
によって１５分間ｐｌ１を８〜９に維持した。クロロ酢
酸０．　５　３　ｇを３回充填しｐｉを８〜９に１５分
間維持し、さらに１５分８５゜で熟成し、冷却した。反
応混合液をダウエックス５０（ＩＩゝ）のカラム上を通
過させ、水で洗浄して水中の２％ビリジンで溶離した。

塩基性のニンヒドリン反応を示す留分を結合させ、真空
内で少量に濃縮し凍結乾燥した。

この物質を水２．　３　ｄに溶解し、ダウエックス（Ｎ
ａ”　）カラムに充填した。ＮａＯＩＩでｐｌ１３．３
に調節した０．　５　Ｍクエン酸で溶離した。希望する
生成物がまず現われ（ニンヒドリン試験）、未反応アラ
ニルプロリンからよく分解させた。生成物留分を約３０
０ｇの重量に真空内で濃縮した．この溶液をダウエック
ス５０（｝Ｉ”）のカラムに充填した。水で洗浄し、次
いで生成物を水中の２％ピリジンで溶離した。生成物留
分を真空内で少量に濃縮し凍結乾燥した。Ｎ一カルボキ
シメチルーＬ−アシニルーし−ブロリン４１７■ヲ生成
した。

ＮＭＲスペクトル（０．、０、ＭｅＯＩＩ内部基準）：
１．５３　（ｄ，Ｊ＝６）で小さな一方を有ずる１．５
８ｐｐｍ　　（ｄ．　　Ｊ＝６）　　（全体３Ｈ）、１
．７７〜２．６８（広幅ｍ，　　４　Ｈ）　、３．２　
８　〜３．９　２（ｍｌ上で３．６３（Ｓ）（全体４Ｈ
）、水で重複した４．０５〜４．７２（広幅ｍ、２Ｈ）
は４．６８でピークであった．実施例ｌ３ Ｎ−　（１−カルボキシエチル）−Ｌ−アラニルーし−
プロリン ペンジルピルベート４５ｇとＬ−アラニン４．５ｇを水
１１５−とｐ−ジオキサン２５０１ｙｄの混合液中で溶
解した。ｐｌｌをＮ　ａ　Ｏ　ＩＩで５．５に調節した
。ナトリウムシアノボロハイドライド９．４ｇを添加し
室温で６日間攪拌した。ｐｌ１を濃塩酸で１に調節した
。

この溶液を５０％ジオキサンー水で製造したダウエック
ス５０（Ｈ”）のカラムに充填した。生成物を水中２％
ピリジンで溶離し、生成物留分を結合させ真空内で薫発
乾固した。水で固形分残渣を研和し、濾過して、水で洗
浄した。乾燥してＮ一（１一カルボベンゾキシエチル）
−Ｌ−アラニン６．８ｇをジアステレオマーの混合物と
して得た。

第二番目の生成物１．０ｇは母液固形分から得ることが
できる。

上記の２０８■とＬ−プロリンベンジルエステルハイド
ロクロライド２　１　７ｎｇを乾燥ＤＭＦ中に溶解した
。０゜に冷却した。ＤＭＦ中に溶解したジフエニルフォ
スフォリルアジド０．１９３ｍに添加した。次いでＤＭ
Ｆ中に０．２４ｍｆトリエチルアミン溶液を１０分間に
わたって滴加し温度０゜に維持した。Ｏ゜で３時間、次
いで室温で一晩攪拌した。

混合液をエチルアセテートで溶離し、水および５％重炭
酸ナトリウムで洗浄した。真空内で少量にｔＨ′４ｖＪ
シ、準備のシリカｔｌｃプレート上でクロマトグラフ、
エチルアセテートで展開した。ｒｆ＝０．５〜０．６の
広幅帯をこすり落し、エチルアセテートで溶離し、溶媒
を取り去りＮ−　（１−カルポベンゾキシエチル）−Ｌ
−アラニルーＬ−プロリンベンジルエステルのジアステ
レオマー混合物２１２０Ｗを得た。

メタノールおよび水の混合液中に上記の１３５■を溶解
した。Ｃ触媒上の１０％Ｐｄ５０■を添加し４０ｐｓｉ
Ｈｚ圧力および室温で水素添加した．濾過し、真空内で
濃縮し、凍結乾燥してＮ−（１一カルボキシルエチル）
−Ｌ−アラニルーし−ブロリンのジアステレオマー混合
物９５■を得た。

ＮＭＲスペクトルは実施例２におけるそれに匹敵しシリ
ル化誘導体の質量スペクトルは同一のフラグメントパタ
ーンを示した。

実施例１４ Ｎ−（１−カルボキシエチル）一アラニルーＬプロリン ビリジン中にＮ一（１−カルポキシベンゾキシエチル）
一アラニン０．　７　５　ｇを溶解し、ピリジン中ｌＭ
トリエチルアミン７．５−を添加した。冷却し、Ｌ−プ
ロリンベンジルエステルハイドロクロライド１．　０　
９　ｇおよびジシクロへキシル力ルポジイミド０．　６
　７　８　ｇを添加した。０℃で２０時間貯蔵した。濾
過し、次いで真空内で反応混合液を濃縮した。エチルア
セテート中に残渣を溶解し、この溶液を飽和Ｋ２ＣＯ，
次いで熱水で洗浄した。有機相を乾燥し、真空内で濃縮
し、次いでシリカゲル上エチルアセテートーヘキサンで
残渣をクロマトグラフし、Ｎ−　（１−カルポベンゾキ
シエチル）−アラニルーＬ，−プロリンのジアステレオ
マー混合物を分離した。

水性エタノール中１０％Ｐｄ／ｃで通常の方法で水素添
加し、操作を続け、凍結乾燥した後、白色固体としてＮ
−（１−カルボキシエチル）一アラニルーＬ−ブロリン
を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤｚＯ）　：　１．　６　５　ｐｐ
ｍ　　（　ｄ　，６１１）、１．９〜２．６　（Ｍ．４
Ｈ）　、３．５〜４．２　（Ｍ，　３１１）、４．３〜
４．８　　（Ｍ，２Ｈ）。

実施例ｌ５ Ｎ−　（１−カルポメトキシエチル）一アラニルーＬ−
プロリン ジオキサンー水混合液中メチルＬ−アラニネーＨ！Ｃｊ
７　１．　４　ｇおよびα−プロモプロピオン酸３．１
ｇ溶液を水酸化ナトリウムでｐＨ９に中和した。

７０゜に暖め３０分間維持し、必要があれば水酸化ナト
リウムの添加によってｐＨ８〜９に保持した。

冷却し、ダウエックス５０（Ｈ”）イオン交換樹脂のカ
ラムに適用し、水で洗浄しそして水中２％ピリジンで溶
離した。生成物留分を結合させ凍結乾燥した。この粗製
物を０．５Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３．３中ダ
ウエックス５　０　（Ｎａ”　）のイオン交換力ラム上
でクロマトグラフィによって精製した。生成物留分を収
集し、真空内で少量に濃縮し、ダウエックス５０（Ｈ”
）クロマＩ・グラフィを繰り返した。生成物留分を凍結
乾燥し、純枠なＮ−　（１−カルボメトキシエチル）−
アラニンを得た。

この中間体を実施例ｌ３で記載した通りジフェニルフォ
スフォリルアジドを使用してＬ−プロリンーｔ−プチル
エステルと連鎖させ、次いで室温下３時間トリフルオロ
酢酸中に溶解することによってｔ−ブチルエステルを除
去し、ＴＦＡを留去し、そして上述した通り、ダウエッ
クス５０（Ｈ”）−２９。ピリジン力ラム上で精製し、
Ｎ−　（１カルボメトキシエチル）一アラニルーブロリ
ンをジアステレオマーの混合物として得た。

実施例ｌ６ メタノール２０ｍｌ中ピルボイルーＬ−プロリン（１８
５■）、Ｌ−メチオニンメチルエステル（６００ｍｇ）
、およびナトリウムシアノボロハイドライド（２　０　
０■）溶液を希メタノール性水酸化ナトリウムで中和し
て調製した。室温で３時間放置した後、生成物を強酸イ
オンー交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで溶離し
、生成物８０■を生成した。ＮＭＲスペクトルは３．９
５６でＯＣ１１３、２．２δで−ＣＨｆｆおよび１．５
５および１．７δでＣＩｌ　　ＣＨ２を示した。シリル
化物質の質量スペクトルは４０４ｍ／ｅで期待した分子
イオンを示した。

実施例１７ 水’ｌ　ｍｌ中のＮ−（１（Ｓ）　　一メトキシ力ルボ
ニル−３−メチルチオブロビル）−ＤＬ一アラニルーし
−プロリン（１　２　７．５ｍｇ　；　０．３　８　４
ｍＭ）溶液を窒素下、０．１００Ｎ水酸化ナトリウム７
．　８　２　ｍｌ！（０．　７　８　２　ｍＭ）で処理
し、室温で２〜％時間攪拌した。生成物をダウエックス
５０（Ｈ”）３０艷上に反応混合液を吸収させ、４％水
性ピリジンで溶離し、７３．５■を生成し、さらにＬ　
Ｈ　−　２　０カラム上で精製し、生成物５５．７■を
生成した。

０．０中ＮＭＲスペクトルは２．　１でＳ−ＣＩｌ１ｉ
　１．５および１．６δでＣＩｌ−Ｃｌｈを示し、メチ
ルエステルは示さなかった。シリル化物質は４６２ｍ／
ｅで期待した分子イオンを示した。

実施例ｌ８ 実施例１６と同様の方法でナトリウムシアノボロハイド
ライドの存在下、トリプトファンメチルエステルをピル
ボイルーＬ−プロリンで縮合し、Ｎ−　（１−メトキシ
カルボニル−２−（３−インドリル）一エチル〕−アラ
ニルーＬ−プロリンを生成した。

ＣＤＣ　ｌ　，中ＮＭＲスペクトルは６．９〜７．７で
芳香族プロトン；２．８〜３．９で芳香核に隣接したそ
して窒素に隣接したプロトン；１．４〜２．７で脂肪族
メチレンプロトンおよび１．０〜１．４でアラニンメチ
ルを示した。シリル化物質上の質量スペクトルはＣＨ３
基を失ったジシリル化物質に従って５１６ｍ／ｅでイオ
ンを示した。

実施例１９ 実施例ｌ７と同様な方法で上記の生成物を加水分解して
期待した二酸を生じた。ｏｚｏ−ａｓピリジン中ＮＭＲ
スペクトルは期待した構造に従って６．８〜７．７で５
芳香族プロトン；２．８〜７．４で芳香核に隣接したそ
して窒素に隣接した７プロトンおよび１．０〜２．２δ
で７脂肪族プロトンを示した。

シリル化物質での質量スペクトルはＣＨ．基を失ったプ
ロトン化モノシリル化イオンとして解釈される４３１ｍ
／ｅでピークを示した。

実施例２０ メチレンクロライド中ｔＢＯＣ−アラニン（１．８ｇ）
とＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
ハイドロクロライド（２．６ｇ）を結合させた。Ｏ〜５
゜でトリエチルアミン（１．４ｄ）で処理し、次いでメ
チレンクロライド中ＤＣＣ（２．３ｇ）で処理して一晩
貯蔵した。濾過し、濾液を水および重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、溶媒を除きそしてエチルアセテートーヘキ
サン中シリカＧ−６０（Ｅ，メルク（Ｍｅｒｃｋ）中で
ク０７トグラフした。結合させた生成物留分から真空内
で溶媒を取り去った。ｐｉｆ　１　３．　５　（Ｎａ０
１１）で１時間室温でアセトニトリルー水中のベンジル
エステルを加水分解した。Ｉｌｌ！でｐ１１８に中和し
、エーテルで洗浄して水相を真空内で濃縮し、凍結乾燥
した。

エチルアセテートにおける４Ｍ塩化水素中の１−プチロ
キシ力ルポニル保護基を除去し生成物をエーテルで沈澱
させ、濾過して、乾燥し、Ｌ−アラニルーし−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸を得た。

この０．　３　８　５　ｇを実施例２において記載した
方法によってナトリウムシアノボロハイドライド０．３
５４ｇを使用して水中２−オキソー４−フェニル醋酸１
．　８　８　ｇで縮合し、Ｎ−（１−力ルボキシ−３一
フエニルプロピル＞−Ｌ−ｔラニルーＬ−４−チアゾリ
ジンカルボン酸のジアステレオマーの混合物０．　５　
３　ｇを得た。ＮＭＲスペクトル（ＤｇＯ＋ＮａＯＤ）
は１．　２　ｐｐｍで分割二重線（３Ｈ）、７．１で単
線（５Ｈ）、１．６〜２．　０領域で広幅吸収（２Ｈ）
そして２．２〜４．１範囲で広幅多重吸収および４．６
ｐｐｍで大きな水のピークを含有した。シリル化物質の
質量スペクトルはｍ　／　ｅ　＝　５　５　６でジシリ
ル化ＦｓＲ一体の分子イオンを示した。

実施例２０のチアゾリジンカルボン酸エステルをＬ−ピ
ペコリニックアシッドメチルエステルハイドロクロライ
ド（１．８ｇ）に置き換えて、実施例に記載した方法に
よってタイトルの化合物を製造することができた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ，ｌ００）は１．　３　〜１．
　９　ｐｐｍ（９Ｈ）で広幅多重線、７．２２で単線（
５Ｈ）そして２．　０〜４．　８　ｐｐｍ範囲で一連の
多重線を示した。

シリル化物質でのＷｉｔスペクトルはジシリル化分子イ
オンに対してｍ／ｅ＝５８０でピークを示した。

実施例２０のチアゾリジンカルボン酸エステルをＬ−Ｎ
−メチルアラニンメチルエステルハイドロクロライド（
１．５ｇ）に置き換えてその実施例に記載した方法によ
ってタイトルの化合物を製造することができた。

実施例２３ ベンゼン４〇一中で２−ブロモイソ醋酸ベンジルエステ
ル７．７ｇ，Ｌ−アラニルーし−プロリンｔ−ブチルエ
ステル２．４ｇおよび酸化ｉｌｌ　７．　Ｏ　ｇを結合
させた。２４時間還流し、次いでさらにブロモエステル
７．７ｇと酸化銀７．０ｇを添加しそしてさらに２４時
間還流を続けた。冷却し、濾過して、溶媒を除きそして
通常のクロマトグラフイ操作によって生成物のジエステ
ルを分離した。既定の方法の触媒水添分解によってトリ
フルオロ酢酸中のｔ−ブチルエステル基およびベンジル
基を除去し希望する遊離酸を得た。

実施例２４ 水中の４−フェニル−２−オキソ酪酸（１．４９ｇ）と
Ｌ一アラニルーし−ブロリン（０．３１ｇ）の混合液を
苛性ソーダでｐｌ＋７．５に調節しナトリウムシアノボ
ロハイドライド（０．３２ｇ）で一晩処理した。生成物
を強酸イオン交換樹脂で吸収し水中２％ピリジンで溶離
して粗ジアステレオマー生成物、Ｎ−　（１−カルボキ
シ−３−フエニルプロビル）−Ｌ−アラニルーし−プロ
リン０．　３　６　ｇを得た。一部を分光写真分析のゲ
ル濾過（ＬＨ−２０）によって精製した。ＤＭＳＯ中Ｎ
ＭＲスぺクトルは７．２０で芳香族水素、４．３０で広
幅単線３．０〜３．９、２．６７および１．９４で広幅
多重線および１．２３とｌ．ｉ５で二重線を示した。質
量スペクトルはジトリメチルシリル化化合物に対して４
９２ｍ／ｅで分子イオンを示した。

ＸＡＤ−２ボリスチレン樹脂（ロームアンドノ１一ス社
）を粉砕しふるいにかけた。２００〜４００メッシュ部
分に限定し、４４０−をクロマトグラフ力ラムに充填し
た。９　５　：　５　（Ｖ／Ｖ）水一メタノール中０．
　１　Ｍ　Ｎｌ１４０１１で平衡にした。Ｎ一（１一カ
ルボキシ−３−フエニループロピル）一Ｌ一アラニルー
Ｌ−ブロリン３５０■をカラムに充填し、調製して実施
例２４に記載した通り精製し、同一溶媒ｌＯＷｄｔに溶
解した。この溶媒で溶雌した。

まず溶出剤３７５〜４００−の容量範囲でカラムから異
性体が生じた。４４０〜４　８　０　ｗｒｌの範囲に異
性体の混合液を含有する中間体留分とともに第二の異性
体が生じた。第一番目の異性体を含有する留分を凍結乾
燥して白色固体１３０ｍｇを得た。

ｐ１１３に調節した水１−で再結晶させ、白色の針晶９
４■、麟．ｐ．　１　４　８〜１５１°ｄを得た。これ
はさらに活性な異性体であり、Ｘ−綿分析で測定すると
Ｓ．Ｓ．Ｓ配置を有した。ＰｔＯｓ上で真空内で乾燥後
〔α〕。＝　−　６　７．　Ｏ゜　　（０．ＩＭＨＣＡ
）であった。ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）は１．２２ｐｐｍで
メチルプロトンに対して一個の二重線を示した。第二の
異性体を凍結乾燥させ白色固体１２２■を得た。ｐｌ１
３に調節した水２．　５　１ＩＩ１で１０３■を再結晶
させ羽毛状の白色結晶ｍ．ｐＡ４０　〜１４５”ｄ、６
４■、乾燥後〔α〕。＝　１　０　１．６　’　（０．
１Ｍ　ＩＩＣ１）を得た。ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）は１．
７７ｐｐｍでメチル二重線を示した。

エチル２−オキソー４−フエニルブチレート（１．０３
ｇ）とＬ−アラニルーＬ−プロリン（０．１９ｇ）をｌ
：１エタノールー水溶媒中に溶解した。エタノールー水
中のナトリウムシアノボロハイドライド（０．１９ｇ）
溶液を２時間にわたって室温で滴加した。反応が完結し
た後、生成物を強酸イオンー交換樹脂に吸収させ、水中
２％ピリジンで溶隨した。生成物に冨む留分を凍結乾燥
して粗Ｎ−　（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロビル）−Ｌ−アラニルーし−プロリン０．２５ｇが
生じた。質量スペクトルはモノシリル化化合物に対して
４４８ｍ／ｅで分子イオンを示した。クロマトグラフイ
は希望する異性体を生じた。

実施例２６で記載した方法で２−オキソー４＝フエニル
ブチルアミドとし−アラニルーし−プロリンをナトリウ
ムシアノボロハイドライドの存在下で縮合し、Ｎ−　（
１−アミノカルボニルー３＝フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニルーし−ゾロリンを生成した． スｍ 実施例２４で記載した方法で２−オキソー４一フェニル
酪酸とＬ−アラニルーＬ−｝リプトファンをナトリウム
シアノボロハイドライドの存在下で縮合しＮ−（１−カ
ルボキシ−３−フェニルプロビル）−Ｌ−アラニルーＬ
一トリプトフ１ンを生成した。

実施例２４で記載した方法で２−オキソー４一フェニル
酪酸とＬ−アラニルーＬ−４−ヒドロキシプ口リンをナ
トリウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合しＮ−
　（１−カルボキシー３−フエニルーブロピル）−Ｌ−
アラニルーＬ−４−ヒドロキシプロリンを生成した。

デューテロメタノール中ＮＭＲスペクトルは１．　５　
３　ｐｐｍに中心のある二重１　（３Ｈ）　、７．１　
３に単線（５Ｈ）、そして２．０〜４．　７　ｐｐｍの
範囲に一連の多重線を示した。シリル化物質の質量スペ
クトルはｍ／ｊ！＝５８０でトリシリル化生成物の分子
イオンを示した。

実施例２４に記載した方法で２−オキソー４−フェニル
酪酸とＬ−セリニルーし−プロリンをナトリウムシアノ
ボロハイドライドの存在下で縮合しＮ−（１−カルボキ
シー３−フエニルプロピル）−Ｌ−セリニルーし−プロ
リンを生成した．質量スペクトルはトリシリル化化合物
に対して５８０ｍ／１で分子イオンを示した．Ｄ！０中
ＮＭＲは構造と一致した。

スｊｉｉｄｌｌ３１ −Ｌ−シスーイニルーし−プロｌン 実施例２４に記載した方法で２−オキソー４−フエニル
酪酸とＬ−Ｓ−ベンジルシスティニルーし−ブロリンを
ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合した
。生成物を液体アンモニア中のナトリウムで処理し、Ｎ
−（１−カルボキシ−３−フエニルプロビル）−Ｌ−シ
ステイニルーし−プロリンを生成した。

実施例２４で記載した方法で２−オキソー４−フェニル
酪酸とＬ−フェニルアラニルーＬ−プロリンをナトリウ
ムシアノボロハイドライドの存在下で縮合し、Ｎ−（１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−フエニル
アラニルーＬ−ブロリンを生成した。

質量スペクトルは分子イオンマイナス水（４２４　−１
８）に対して４０６ｍ／ｊ！にイオンを示した。０．０
中ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。

尖旌班ユ叢 Ｎ−（１−カルポキシ−３−フエニルプロビル）実施例
２４で記載した方法で２−オキソー４−フエニル酪酸と
Ｌ−ヒスチジニルーし一ロイシンをナトリウムシアノボ
ロハイドライドの存在下で縮合しＮ一（１−力ルボキシ
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ヒスチジニルーＬ一ロ
イシンを生成した。

ーＬ−フェニルアラニルーし−アルギニン実施例２４で
記載した方法で、２−オキソー４−フェニル酪酸とＬ−
フェニルアラニルーＬ−アルギニンをナトリウ・ムシア
ノボロハイドライドの存在下で縮合しＮ−（１−カルボ
キシ−３−フェニルブロピル）Ｌ−フェニルアラニルー
Ｌ−アルギニンを生成した． 実施例２４で記載した方法で２−オキソー４−フエニル
酪酸とＬ−フエニルアラニルーＬ−１−リプトファンを
ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合し、
Ｎ−　（１−カルボキシー３ーフェニルプロビル）−Ｌ
−フェニルアラニルーＬ一トリプトファンを生成した． 実施例２４で記載した方法で４−（３−インドリル）−
２−オキソ酪酸とＬ−アラニルーＬ−プロリンをナトリ
ウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合しＮ−〔１
−カルボキシー３−（３−インドリル）プロピル）−Ｌ
−アラニルーＬ−ブロリンを生成した。

ジオキサンー水混合液中で３．４−デヒドロプロリン（
２．３　ｇ）　、ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンＮーヒドロ
キシスクシンイミドエステル（７．２ｇ）と炭酸ナトリ
ウム（２．５ｇ）の混合液をθ″で一晩攪拌した。Ｈ（
１！でｐＨ８に中和した。真空内で少量に４縮して凍結
乾燥した。通常の方法でトリフルオロ酢酸でｔ−Ｂｏｃ
保護基を除去した。そしてダウエックス−５０（Ｈ”）
でクロマトグラフし実施例２で記載した通り水中２％ビ
リジンで溶離した。凍結乾燥によってジペプチドを分離
した。実施例２４に記載した方法でこの生成物を２一ケ
トー４−フェニル酪酸で連鎖しジアステレオマーの混合
液として生成物を得た。質量スペクトルはジシリル化化
合物に対して４９０ｍ＋／ｊｌで分子イオンを示した． 上記で製造したジアステレオマー混合液（１４０ｓｇ）
を実施例２５で記載した通りＸＡｂ−２樹脂でクロマト
グラフィによってその成分に分離した。大部分の成分（
７０■）がますカラムから離れたαｏ　−１　４３　’
　（Ｃ＝１．３メタノール）．各成分の質量スペクトル
はジトリメチルンリル化化合物に対して４９０ｍ／ｊ！
で分子イオンを示した。

２−メチルーチアゾリジン−４−カルボン酸２．９ｇに
３，４−デヒドロプロリン２．３ｇｔ−置き換えて実施
例３７に記載した方法でこの化合物を製造した。

３，４−デヒドロブロリン２．３ｇを２−メチルアラニ
ン１．８ｇに置き換えて実施例３７に記載した方法でこ
の化合物を製造した。

乳＄１　　　　　　　１４９■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１■カプセル（
サイズＦ＆Ｌ１）　　　２００■Ｎ−（１−カルボキシ
−２−フェニルエチル）一Ｌ一アラニルーし−プロリン
をＮｌ６０粉末にし、次いで乳糖とステアリン酸マグネ
シウムを粉末にＮａ６０ボルティングクロスを通過させ
、結合した成分を１０分間混和し、ｔ１乾燥ゼラチンカ
プセルに充填した。

災施尉土上 Ｎ−　（１−エトキシカルボニル−３−フェニルブロビ
ル）一Ｌ−アーニルーＬ−プロ竃ンエタノール１４０ｄ
中Ｌ−アラニルーＬ−プロリン（７．７ｇ）とエチル２
−オキソー４−フェニルブチレート（４２．６ｇ）溶液
を室温で０．５時間粉末化分子ふるいの６４ｇと攪拌し
た。次いで４Ｍエタノール中ナトリウムシアノボロハイ
ドライド（２．６ｇ）溶液を６時間にわたって徐々に添
加した．ふるいを濾過して取り去った後、反応混合液を
真空下で少量に濃縮した．残渣をＣＩ（Ｊｚと水に分配
した．　ｐＨを８．５に調節し、ＣＨＩＪｓ相を分離し
て捨てた。水相をｐＨ２．７に酸性にし、生成物をクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物をＮａ．ＳＱ
．で乾燥し真空下で濃縮し、混合ジアステレオマ−１　
０．　４　ｇが生じた。ＨＰＬＣは多鼠の生成物が希望
するＮ−（１−（Ｓ）一エトキシヵルボニル−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−７ラニルーし−プロリンであるこ
とを示した． ニルプロピル）一Ｌ一アラニルーし−プロリンマ上Ｊ二
二Ｌ篭 アセトニトリル６９一中Ｎ−　（１−エトキシカルポニ
ル−３−フェニルブロビルーＬ−ブロリン、混合異性体
（１３．８ｇ）溶液をア七トニトリル６９Ｍｉ中マレイ
ン酸４．　２　５　ｇで処理した。室温で１時間攪拌し
た後、固形分を濾過し、アセトニトリルで洗浄して空気
乾燥し、マレエート塩８．４ｇ，ｍ．ｐ．　１　４　１
〜１４５＠ＨＰＩ，Ｃにより約９６％純度を生成した。

粗マレエート塩をアセトニトリルで再結晶させＮ−（１
（Ｓ）一エトキシ力ルボニル−３−フェニルブロビル）
−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンマレエート塩、翔．ｐ．
　１　４　８〜１５０’，ＨＰＬＣにより約９９％純度
、７．１ｇを生成した。

エタノール１０ｄ中Ｌ−アラニルーし−プロリン０．８
１４ｇ，エチル−２−オキソー４−フェニルブチレー｝
０．２０６ｇおよび分子ふるい１．６ｇの混合液を室温
で４０ボンド圧力下、触媒とじて炭素上１０％Ｐｄ　Ｏ
．　１　ｇで水素添加した．水素の吸い上げを止めた後
、粗生成物を濾過して得そして濃縮物をイオン交換樹脂
、ダウエックス５０、（Ｈ１）に吸収させ、水中２％ピ
リジンで溶離してＮ−　（１−エトキシ力ルボニル−３
−フェニルプロビル）一Ｌ−アラニルーＬ−ブロリン０
．２２４ｇを生成した。ＨＰＬＣは５５：４５の異性体
比を示した。

エタノール８５一中Ｌ−アラニルーＬ−ブロリン３ｇ１
エチル２−オキソー４−フェニルブタノエート５ｇ，３
Ａ分子ふるい１３ｇおよびラネーニッケル３．６ｇの混
合液を２５℃、水素４０ｐｓｉｇ下、水素の吸い上げが
止むまで水素添加した。固形分を濾過し、エタノール８
０一で洗浄し、濾液を結合した。高圧液状クロマトグラ
フィによる分析は希望する生成物を支持してジアステレ
オマー比８７：１３を示した。エタノールを真空下で除
去しオイルを生じ、それを水６０一およびエチルアセテ
ート２０１Ｒ１に溶解した。攪拌した２相の混合液の９
１｛を５０％ＮａＯＨで８．６に調節した。相を分離し
、水相をエチルアセテート２×２０一以上で抽出した．
水相を塩酸でｐＨ４．２５に調節し、Ｎａ（７１２ｇを
水に溶解しそして生成物をエチルアセテート５Ｘ１２−
で抽出した．抽出物を結合させ、Ｎａ２ＳＯ．で乾艦し
た．希望する生成物、Ｎ−（１−（Ｓ）一エトキシカル
ボニル−３−フエニルブロピ７Ｌ／）　−Ｌ−アラニル
ーし−ブロリンをマレイン酸１．　８　６　ｇを添加す
ることによってマレエート塩として結晶させた。４時間
攪拌後、塩を濾過し、エチルアセテートで洗浄し乾燥し
て純粋な生成物、ａ＋．ｐ．１５０−１５１℃、５．２
ｇを生じた。

エタノール５一中Ｌ−アラニルーＬ−プロリン（１６７
ｍｇ）とベンジル２−オキソー４−フェニルブチレー｝
（１．２０ｇ）溶液を粉末化分子ふるい、タイブ４Ａと
ともに室温で攪拌した．次いでナトリウムシアノボロハ
イドライド《７５■》を３時間にわたって分けて添加し
た。生成物を強力チオン交換樹脂で吸収させそして水中
２％ビリジンで溶離することによって精製した．ゲル濾
過（ＬＨ−２０）カラムを通過させた後、Ｎ−（１一ペ
ンジルオキシカルボニル−３−フエニルプロビル）−Ｌ
−アラニルーし−ブロリン２２０■を異性体の混合物と
して得た。Ｉ　ＥｔＯＡＣ．　Ｉ　ｎ−ブタノール、１
　１ｌｚ０　，　１　１１０ＡＣで溶離したシリカゲル
上の薄層クロマトグラフィは１個のメインスポット、Ｒ
ｆ０．７１を示した．異性体を反対相ＨｐＬＣを使用し
て分離し、Ｎ−（１（Ｓ）一ベンージルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロビル）−Ｌ−アラニルーし−プロ
リンを生成した． 同様の方法でＮ−アセチルアミノエチル−２−オキソー
４−フェニルブチレートとＬ−アラニルーし−プロリン
をナトリウムシアノボロハイドライドで還元した場合、
Ｎ−　（１−　（２−アセチルアミノ）一エトキシカル
ボニル−３−フエニルブ口ピル）−Ｌ−アラニルーし−
プロリンを生じた．同様にジメチルアミノエチル２−オ
キソー４一フェニルーブチレートとＬ一アラニルーし−
プロリンはＮ−　（１−　（２−ジメチルーアミノ）一
エトキシカルボニル−３−フェニルプロビル）−Ｌ一ア
ラニルーし−プロリンを生じた。

同様にベンジル２−オキソー５−メチルヘキサノエート
とＬ一アラニルーし−プロリンはＮ−（ｌ−ペンジルオ
キシカルボニル−４−メチルペンチル）−Ｌ一アシニル
ーし−プロリンを生じた。

ベンゼン５一中Ｎ−ペンジルオキシカルボニルーＬ−ア
ラニルーし−プロリン３＠ブチルエステル（４５２■）
溶液を炭素上１０％Ｐｄｌ５０■で水素添加し窒素保護
基を除去した。溶媒を濾過し、蒸発させた後、Ｌ一アラ
ニルーし−プロリン３＠ブチルエステルをテトラヒド口
フラン８ｍｌに溶解し、ブチル２−オキソー４−フェニ
ルプチレ−｝１．４１ｇと粉末分子ふるい３ｇで処理し
た．ナトリウムシアノボロハイドライド（１５０■）を
数時間にわたって分けて添加し、混合液を室温で一晩攪
拌した。濾過し、真空下で濃縮した後、残渣を室温で２
時間トリフルオロ酢酸２５−で処理した。酸を除去した
後、生成物をイオン交換樹脂に吸収させることによって
そしてゲル濾過（ＬＨ−２０＞させて精製した。生成物
に冨んだ留分を濃縮乾燥させてＮ−（１−ブトキシカル
ボニルー３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニルーＬ−
プロリン１８２■が異性体の混合物として生じた。

薄層クロマトグラフィ　（シリカゲル、Ｉ　ＥｔＯＡＣ
　，１ブタノール、Ｉ　ＨｉＯ　、Ｉ　ＨＯＡＣ）は２
個のスポット、Ｒ　ｆ　Ｏ．　６　７および０．７２を
示した。質量スペクトルは５４８（ジシリル化分子イオ
ン）および４７６（モノシリル化分子イオン）でピーク
を示した．異性体は反対相ＨｐＬＣを使用して分離しＮ
−（１（Ｓ）一ブトキシー力ルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンを生成した。

次１劃［（１ ステル エタノール９．７一中Ｎ一（１−カルボキシ−３＝フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニルーし−プロリン０．　６
　３　ｇ溶液を００でＨＣｆガスで飽和した。

室温で一晩放置した後、ＨＣＺとエタノールを真空下で
除去し、淡黄色のオイルを生成しそれをゲル濾過（ＬＨ
−２０カラム）によって精製した。Ｎ一（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニループロピル）一Ｌ−アラニル
ーＬ−プロリンエチルエステルの生成は０．　３　９　
ｇであり、薄層クロマトグラフィによる１個のスポット
であった。ＮＭＲスペクトルは芳香族環当り２個のエチ
ル基を示した。

質量スペクトルは４０４ｍ／１で分子イオンを示した。

−Ｌ−アーニルーＬ−４α−メトキシープロリンＥ．ア
ダムス等、Ｊ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｗ＋．第２０８巻、第
５７３頁（１９５４年）の方法によってＬ−ヒドロキシ
プロリンからメチルーＬ−４α−メトキシプロリネート
ハイドロクロライドを製造し、標準の方法でメタノール
性塩化水素でエステル化した．前述した通りジシク口へ
キシルカルボジイミドを有するメチレンクロライド中Ｂ
ｏｃ−Ｌ−アラニンと連鎖し、シリカゲル上クロマトグ
ラフィによって中間体Ｂｏａ　−　Ｌ　−　Ａｌａ　−
　Ｌ−メトキシーＰｒｏ−ＯＭｅを精製しエチルアセテ
ート：ヘキサンｌ：１で溶離した。アセト二トリルー水
中水酸化ナトリウムでエステルを加水分解し、ｐＨを７
．５に調節し、凍結乾燥してそして通常の方法でエチル
アセテートにおける４Ｍ塩化水素におけるアミンを脱保
護した。このＬ−アラニルーＬ−４α−メトキシブロリ
ン０．　５　４　ｇを水６一中の２−オキソー４一フエ
ニル酪酸２．Ｏｇで縮合し、実施例２４で記載した方法
でナトリウムシアノボロハイドライド０．　４　３　ｇ
を使用した。その実施例で記載したように分離し、Ｎ−
　（１−カルボキシー３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニルーＬ−４α−メトキシブロリンのジアステレオマ
ー混合液０．　９　２　ｇを得た，　ａｇｏ中ＮＭＲス
ペクトルは１．５８ｐｐｌ１に中心のあるスブリットニ
重線（３Ｈ）　、３．３　７　（３Ｈ）および７．３５
ｐｐｎ＋　　（５Ｈ）で単線、１．９〜３．５領域で複
合吸収そして４．０〜４．　６　ｐｐｎ＋で広幅多重線
を示した。Ｉ！スペクトルはｍ＃！＝３６０（Ｍ−１８
）および２５６　（Ｍ−１２２）で突起したピークを示
した。

キシプロリン 実施例４４で記載した方法によってナトリウムシアノボ
ロハイドライドを使用して、上記実施例４７で製造した
し−アラニルーＬ−４α−メトキシプロリンをエタノー
ル中ベンジル２−オキソー４−フエニルプチレートと連
鎖させ、Ｎ−　（１−ペンジルオキシ力ルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ一アシニルーし−プロリンのジ
アステレオマー混合物を得た。異性体は反対相ＨｐＬＣ
を使用してＮ−（１（Ｓ）一ベンジルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニルーし−プロリ
ンを生成した。

実施例４９ ２−オキソー４−フェニル酪酸３．Ｏｇ、ベンジルアミ
ン２．４−、およびジフェニルフォリルアジド４．７−
を冷ジメチＪレホルムアミド６０＋ｄ中に｝容解させ、
ＤＭＦ中トリエチルアミン２．６−を滴加し、約−ｌＯ
℃の温度を２．５時間維持することによって２−オキソ
ー４−フェニル酪酸のペンジルアミドを製造した。室温
で一晩貯蔵し、真空内でＤＭＦを除き、水とエチルアセ
テートで残渣を分離した。シリカゲル上有機相の含有物
をクロマトグラフしエチルアセテート：ヘキサン１：４
で溶離した。生成物留分から溶媒を蒸発させ結晶Ｎ−ベ
ンジルー２−オキソー４−フェニルブチルアミド２．２
ｇを得た，この１．２６ｇを実施例４４に記載した方法
でエタノール中ナトリウムシアノボロハイドライド０．
　１　２　５　ｇを使用してＬ−Ａｌａ−Ｌ−　Ｐｒｏ
０．　１　９　ｇと連鎖させた。相生成物をゲル濾過（
ＬＨ−２０）によって精製しＮ一（１−ペンジルアミノ
カルボニル−３−フェニルブロビル）一Ｌ−アラニルー
し−プロリンのジアステレオマーの混合物を得た。ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣＺ２　）は１．　１　ｐｐｎ＋で
二重線（３Ｈ）、７．３で近接した一対の単線（ＩＯＨ
）、そして１．６〜２．３（６Ｈ）、２．３〜２．９　
（２Ｈ）　、２．９〜３．８（４Ｈ）および４．０〜４
．６（３Ｈ）で複合吸収を示した。シリル化物質の質量
スペクトルはｍ／ｌ＝５０９（モノシリル誘導体）およ
び５８１　（ジシリルＰｇ体）で突起したピークを示し
た。

ン 実施例２０のチアゾリジンカルボン酸エステルをＮ−メ
チルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルに置き換え
ることによってＬ一アシェルーＮ−メチルーＬ−フェニ
ルアラニンを製造した．この０．　８　５　ｇを述べた
通り水中ナトリウムシアノボロハイドライド０．　６　
４　ｇを使用して２−オキソー４−フェニル酪酸３．　
０　２　ｇで縮合した．混合液をｐＨ１．５に酸性化し
エーテルで抽出した。エーテルを除き、残渣を７０％メ
タノールー水中に溶解させそしてダウエックス５０（Ｈ
”）のクロマトグラフィはその溶媒中で行なわれ、同一
溶媒混合液中の３％ピリジン溶液で溶離した。生成物留
分を結合させ、濃縮し、凍結乾燥させそしてメタノール
中ＬＨ−２０で精製してＮ−（１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニルーＬ一Ｎ−メチルフエ
ニルアラニンの異性体混合物０．５４ｇを得た。ＮＭＲ
スペクトル（ＤｚＯ　、ＮａＯＤ）は１．１８ｐｐｍに
中心のある二重線（３Ｈ），７．３で２個の重なった単
線（ＩＯＨ）、２．９５で単線（３Ｈ）そして１．　４
〜２．１および２．３〜４．４の範囲に広幅複合吸収を
示した。シリル化物質スペクトルはａ＋／Ｉｌ＝５５６
でジシリル化物質の分子イオンを示した。

？：１のメチレンクロライドＳ　ＤＭＦ中ジシクロヘキ
シルカルボジイミドを使用する既定の方法によってｔ−
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンをＬ−プロリンアミドでカップリ
ングしてＬ−アラニルーし−プロリンアミドを製造した
。中間体ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ　−　Ｌ　−　Ｐｒｏ
−ＮＨｚをメタノール中ＬＨ−２０でクロマトグラフィ
によって精製し、次いでエチルアセテートの４ＭＩＩα
におけるｔ−ＢｏＣ保護基を除去した。等量のトリエチ
ルアミンで中和した無水エタノールｌＱ＋＋＋ｆｆｉ中
のこのＬ　−　Ａｌａ　−　Ｌ　−　Ｐｒｏ　−Ｎｌｌ
■　・Ｈｃ１０．５ｇを実施例４ｌに記載した分子ふる
いおよびナトリウムシアノボロハイドライド０．３０ｇ
を使用してエチル２−オキソー４−フエニルブチレー｝
　２．　４　ｇと連鎖した。この実施例においては生成
物はｐＨ８．５のクロロホルム抽出物に見い出されそれ
を真空内で濃縮し、５０％エタノールー水中に溶解させ
、ダウエックス５０（Ｈａでのクロマトグラフィは５０
％エタノールー水中で行なわれ、この溶媒中２％ピリジ
ンで溶離した。

生成物留分を結合させ、さらにメタノール中ＬＨ−２０
でクロマトグラフィによって精製した。真空内で溶媒を
除去しＮ−（１−エトキシ力ルボニル−３−フェニルプ
ロビル）−Ｌ−アラニルーＬ一プロリンアミド０．　４
　０　ｇをジアステレオマーの混合物として得た，ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤα，）は１．１〜１．　５　ｐｐｍ
で二重線に重なった三重線（６Ｈ）、１．　５　〜４．
　７　ｐｐｍの範囲で一連の５個の多重線（１５１１）
および７．１７ｐｐｍで単線（５Ｈ）を示した。シリル
化物質での質量スペクトルはｌＩＩ／ｌ＝４７７　（モ
ノシリル誘４体）および５１９（ジシリル誘導体）で突
起したピークを示した。

実施例５ｌの通り製造したし−アラニルーＬ−プロリン
アミドを実施例２において記載した方法によって５０％
エタノールー水中のナトリウムシアノボロハイドライド
を使用して２−オキソー４ーフェニル酪酸と連鎖させた
。イオン交換樹脂で溶離した後、真空内で少量に濃縮し
、水で洗い、凍結乾燥させてＮ−（１−カルボキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニルーし−プロリンア
ミドをジアステレオマーの混合物として得た。

ユｌ エタノール１一中、実施例４２の通り製造したＮ−　（
１−エトキシー力ルボニル−３−フエニルプロピル）一
Ｌ−アラニルーＬ−プロリンマレエート塩０．　１　９
　ｇの冷却溶液にエタノール０．　５　７　ｍｌ中水酸
化カリウム０．８５ｇ；−添加した。次いで水酸化カリ
ウム０．　０　６　０　ｇを含有するエタノール０．　
９　ｄ中セドロキシルアミンヒドロイロライド０．　０
　７　ｇの！詭濁液を滴加した。２時間永浴中に保持し
次いで室温で一晩保持した。上澄みを傾瀉し、水１０Ｎ
ｉで希釈し、塩酸でｐＨ２．５に調節し、クロロホルム
で洗浄した。中和し、水相を凍結乾燥し０．　１　Ｍ水
酸化アンモニウムメタノールの勾配のＸＡＤ−２樹脂で
クロマトグラフィによって精製した。Ｎ−（１（Ｓ）　
一ヒドロキシアミノカルボニル３−フエニルプロピル）
一Ｌ一アラニルーしーブロリンを得た。シリル化物質の
質量スペクトルはシリル化誘導体に対して−／ｔ’＝５
７９でイオンを示し、ＮＭＲは構造と一致した。

ベクトルは３８９ｍ／ｊ！で分子イオンを示し、各々を
示すフラグメントに対して１８７ｍ／ｉ’および１５８
ｍ／１でピークを示した。Ｄ！０中ＮＭＲスペクトルは
構造と一致した。

水中における４−メチル−２−オキソ吉草酸《４１４■
》とＬ−アラニルーＬ−｝リプトファン（１５０■）の
ナトリウム塩溶液を苛性ソーダでｐＨ７に調節し室温で
数日間ナトリウムシアノボロハイドライド（１０３■）
で処理した。生成物を強酸イオン交換樹脂に吸収させ水
中２％ピリジンで溶離した．生成物に富む留分を凍結乾
燥してふわふわした白色固定１８９ｍｇを生じた。質量
ス実施例５４に記載した方法で４−メチル−２オキソ吉
草酸とＬ−ヒスチジルーし一ロイシンをナトリウムシア
ノボロハイドライドの存在下で縮合してＮ−（１−カル
ボキシー３−メチルブチル）−Ｌ−ヒスチジルーし一ロ
イシンを生成した。この場合生成物は１０％アンモニア
でイオン交換樹脂から溶離した。質量スペクトルはジシ
リル化化金物マイナス１８に対して４０８ｍ／ｊ！で分
子イオンを示した。ＮＭＲスペクトルは構造と一致した
．実施例５６ 実施例５４に記載した方法で４−メチル−２一オキソ吉
草酸とＬ−フエニルアラニルーし−アルギニンをナトリ
ウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合し、Ｎ一（
１−カルボキシー３−メチルプチル）−Ｌ−フエニルア
ラニルーＬ−アルギニンを生成した。生成物はｌＯ％ア
ンモニアでイオン交換樹脂から溶離した。ＮＭＲスペク
トルは構造と一致した。

実施例５６に記載した方法で２−オキソー４−フェニル
酪酸とε−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リシルーし一プロリンをナ
トリウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合した。

生成物が強酸イオン交換樹脂に吸収した時、実質的にす
べてのε−ｔ−ＢＯＣ保１！基が分裂した．粗Ｎ−（１
−力ルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシルー
し−プロリンを１０％アンモニアで樹脂から溶離し、凍
結乾燥してそしてゲル濾過クロマトグラフィ　（ＬＨ−
２０》で精製した。生成物を塩化水素ガス中４Ｎのエチ
ルアセテートで処理した時、ＮＭＲスペクトルにおける
ｔ−ＢＯＣプロトンに対する細かいピークが消失した。

生成物の生成Ｉ｛α塩のＮＭＲスペクトルは構造と一敗
した。質量スペクトルはテトラシリル化化合物に対して
６９３ｍ／βで分子イオンを示した。０．１モル水酸化
アンモニウム中３．５％アセトントリルを使用するＸＡ
Ｄ−２樹脂でのクロマトグラフィはＮ−α−（　１　（
Ｓ）一カルボキシー３−フエニルプロピル）−Ｌ−ＩＪ
シルーし−プロリンを生じた。

実施例５４に記載した方法で２−オキソー４フエニル酪
酸とＮ一ε−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−リシル−Ｌ−ブロリンを
ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合した
。生成物を強酸イオン交換樹脂に吸収させ、水中２％ピ
リジンで溶離した．生成物に冨んだ留分をグラスに取り
、ｔ−ＢＯＣ保護基を除去するためにエチルアセテート
中４ＮＨＣＺで処理した．生成ハイドロクロライド塩を
強酸イオン交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで溶
離することによって遊離塩基に転化した。生成物に冨ん
だ留分を凍結乾燥してＮ一α−（１−カルボキシ−３−
フェニルプロピル）一Ｌ−リシルーし−プロリンを白色
のふわふわした固体として生じた。ＮＭＲスペクトルは
構造と一致した。

質量スペクトルはジシリル化化合物に対して５４９で，
分子イオンを示した。クロマトグラフィは希望する異性
体を生じた． アセトンー水（１：１）４一中Ｌ−３−フルオロアラニ
ン（４２０■）溶液にトリエチルアミン（５９０■）と
２−ｔ−ブトキシ力ルポニルオキシイミノ−２−フェニ
ルーアセトントリル（１．０６０ｇ）を添加したー混合
液を２．５時間攪拌した。冷却５％水性重炭酸カリウム
溶液を添加しそして混合液をエヂルアセテートで抽出し
た。水相を冷却ＩＮ塩酸で酸性化しエチルアセテートで
抽出した。

後者の抽出物を飽和の水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮乾固し［，−ｔ−Ｂ
ＯＣ−３−フルオロアラニン（８００■）　、ｍ．ｐ．
９　１〜９３″を得た。

０６でメチレンクロライド（８−）中後者（８００■）
およびプロリンベンジルエステル（１．５ｇ）の攪拌溶
液にメチレンクロライド（６一）中のジシクロへキシル
カルボジイミド（８４５■）を添加した。そして混合液
を０″で２時間さらに２０＠で１８時間維持した．混合
液を濾過し、沈殿物をメチレンクロライドで洗浄しそし
て結合した濾液と洗浄液を冷却ＩＮ塩酸、冷却５％水性
重炭酸カリウム、飽和水性塩化ナトリウムで抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。クロロホルム
中６％アセトンで溶離するシリカゲルＨでの乾燥カラム
クロマトグラフイは純枠な保護ジペプチドを生じた。

ｔ−ＢＯＣ基を０＠で１時間エチルアセテート中４Ｎ塩
化水素（８ｄ）で処理することによって除去した。エー
テル（〜２０−）を添加し、沈殿Ｌ−３−フルオロアラ
ニルーし−プロリンベンジルエステルハイドロクロライ
ド（４５０■）、ｍ．ｐ．１　５　８〜１　６　１　”
を濾過して収集した。ｌ空気圧下、２０℃で９０分木炭
の１０％パラジウム６０■上で水６ｗｄｌおよびエタノ
ール２一中で水素添加し、次に濾過してｆｌ縮乾固して
Ｌ−３−フルオロアラニルーし−プロリンハイドロクロ
ライド（３３０■）を生成した．質量スペクトルはジト
リメチルシリル化化合物に対して３４８＋ａ／Ｊ！で分
子イオンを示した。

水３一中における４−フェニル−２一オキソ酪酸（３７
５ｎｖ）とＬ−フルオロアラニルーし−プロリンハイド
ロクロライド（１００■）の混合液（水酸化ナトリウム
でｐｌ１を７に調節した）にナトリウムシアノボロハイ
ドライド（８０■）を添加した。混合液を２０時間攪拌
し、実施例２４で記載した通り行なった，ＬＨ−２０精
製生成物の質量スペクトルはジトリメチルシリル化化合
物に対して５１０ｍ／Ｊ！で分子イオンを、目Ｃ−シリ
カゲルプレート１個のスボソトＲＦ＝０．７一系１：１
：ｔｉｔエチルアセテート：酢酸：ｎ−ブタノール：水
を示した． ジアステレオマーを実施例２５で記載した通りＸＡＤ−
２樹脂で分離した。

Ｎ一（１−エトキシカルボニル−３−フエーニルプロビ
ル）−Ｌ−３−フルオロアラニル−Ｌ−７”ロリンを実
施例２６で記載した通り製造した。

プ』りＬ乙 実施例２６の操作によって実施例３７の通り製造したし
−アラニルーＬ−３．４−デヒドロプロリンを２成分ジ
アステレオマー混合液としてＮ−（１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）一Ｌ−アラニルーＬ−３
．４−デヒドロプロリン、ｔｉｃ−シリカゲルプレー｝
ＲＦ０．８２（多量）およびＲｆ０．７９（少量）、２
展開系４：１：１−ｎ−ブタノール：水：酢酸に転化し
た。質量スペクトルはジトリメチルシリル化化合物とし
て５１８ｍ／ｊ！で分子イオンを示した．シェルメチル
を示した。

実施例１８と同様の方法で実施例５８からの生成物を加
水分解して期待した二酸を生じた。０．０中ＮＭＲスペ
クトルは７．２および８．５でイミダゾールプロトンを
そして１．　２　５　８でアラニンメチルを示した。

実施例ｌ６と同様の方法でＬ−ヒスチジンメチルエステ
ルをナトリウムシアノボロハイドライドの存在下でピル
ボイルーＬ−プロリンと縮合させＮ一〔１−メトキシー
カルボニル−２−　（ＩＨ−イミダゾルー４−イル）エ
チル）−ＤＬ−アラニルーし−プロリンを生成した．Ｄ
２０中ＮＭＲスペクトルは８．６および７．３でイミダ
ゾールプロトン；３、７でイミダゾールに隣接したプロ
トンおよびメチルエステルプロトンおよび１．１〜１．
３８でア水（１　０ｔｆ）中ε−ペンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジンエチルエステルハイドロクロライド（
２．９４ｇ）溶液を飽和水性重炭酸カリウムｌ５一で塩
基性にし、ＣＩ１．α２で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ
．上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣、ε−ペンジルオキ
シカルボニルーし−リジンエチルエステルをＴＨＦ（２
０ｄ）およびピルボイルゾロリン（５５”５■）中に溶
解し、粉末化Ｎａ４Ａ分子ふるい（１．０ｇ）を添加し
た。混合液を室温で４時間攪拌した。ＣＢ．ＯＨ　１一
中ナトリウムシアノボロハイドライド（６３０■）を２
時間にわたって添加し、混合液を一晩攪拌した。次いモ
濾過し、濃縮乾固して残渣を水（１０ｄ）とＣＯバｈ　
（１５一）に分配した。水相を強酸イオン交換樹脂に吸
収させ、水中４％ビリジンで溶離してＮ　−　（　１　
（Ｓ）一エトキシカルボニル−５−ペンジルオキシカル
ボニルアミノペンチル）−Ｄ．Ｌ−アラニルーＬ一ブロ
リン４７０■を生成した。４０ｐｓｉ下１０％Ｐｄ／ｃ
触媒でエタノールー水１：１中で水素添加することによ
って保護基を除去した。混合液を濾過し、濾液を乾固し
た。メタノール中の残渣をＬＨ−２０カラムでクロマト
グラフし、希望するＮ−（１（Ｓ）一エトキシカルボニ
ル−５−アミノベンチル）　−Ｄ，Ｌ−アラニルーＬ−
プロリンを得た。トリメチルシリル化に次ぐＮＭＲ　（
１），ｏ　）および質量スペクトルは構造を確認した。

スｍ 実施例６２で製造した通り、Ｎ−（１（Ｓ）一エトキシ
カルボニル−５−ペンジルオキシカルボニルーアミノベ
ンチル）−Ｄ，Ｌ−アラニルーＬ−プロリンを０．　Ｉ
　ＭＮａＯＨで室温下で一晩処理した。

強酸イオン交換樹脂に生成物を吸収させた後、水中４％
ピリジンで溶離し、Ｎ−（１（Ｓ）一カルボキシ−５−
ペンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−Ｄ，Ｌ−
アラニルーし−プロリン、ｔｉｃ（薄層クロマトグラフ
ィー）（Ｒｆ０．４−プタノール：水：ピリジン：酢酸
１０：４：３：１）で１個のスポットを生成した。実施
例６２と同様の方法で保護基を水素添加によって除去し
Ｎ−　（１（Ｓ）一力ルボキシ−５−アミノペンチル）
一Ｄ１Ｌ−アラニルーし−ブロリンを生成した。トリメ
チルシリル化生成物の質量スペクトルは５３１ｍ／ｊ２
質量ピークを有する構造と一致した。クロマトグラフィ
は希望する異性体を生じた。

ス１劃（（土 （ベンジル１、３−ジチアン−２−カルボキシレートを
５−フタールイミドペンチルプロマイドでアルキル化し
た次にＮ−プロモサクシンイミドでケトンに酸化転化す
ることによって製造した）ベンジルー２−オキソー７−
フタールイミドヘプタノエートを過剰のＮａＢＩＩ＋Ｃ
Ｎの存在下でＬ一アラニルーＬ−プロリンで縮合した。

縮合生成物、５０％水性エタノール２５１Ｉｉ中Ｎ−（
１−ペンジルオキシカルボニル−６−フタールイミドヘ
キシル）一Ｌ−アラニルーし−ブロリン（３９０■）を
木炭上の１０％パラジウムで４０ｐｓｉ下水素添加した
。溶媒および触媒を除去して希望するスペクトルおよび
クロマトグラフィ特性を有するＮ−（ｌ一カルボキシ−
６−フタールイミドヘキシル）一Ｌ一アラニルーＬ−ブ
ロリン（３２０■）を生成した．エタノール２一中の上
記の中間体（１５２■）の一部をヒドラジン（３２■）
で１．５時間還流した。フタールヒドラジンを濾過で除
去し、エタノールを真空下で除去し、残渣を強酸イオン
交換樹脂に吸収させた。２％水性ピリジンで溶離し凍結
乾燥して希望するＮ−（１−力ルボキシ−６−アミノヘ
キシル）−Ｌ−アラニルーし−プロリン（５８■）を得
た。スペクトルデータは構造と一致した．質量スペクト
ルは分子イオンマイナス水（３２９−１８）に対して３
１１でピークを示した。

Ｎ−（１−ペンジルオキシ力ルボニル−６−フタールイ
ミドヘキシル）−Ｌ−アラニルーし−プロリンで実施例
６４に記載した通りヒドラジノリシスを行なうことによ
ってＮ−（１−ペンジルオキシカルボニル−６−アミノ
ヘキシル）−Ｌ−アシニルーし−プロリンを分離するこ
とができる混合液を得た． 大旌斑工亙 ス［ 水１０一中のフェノキシピルビン酸（１．８ｇ）（エチ
ルフェノキシアセテートをジエチルオキサレートで縮合
し、次に酸触媒加水分解および脱力ルボキシル化によっ
て製造した）、およびＬ−アラニルーＬ−プロリン（０
．３７ｇ）のスラリーを希Ｎ　ａ　Ｑ　ＩＩでｐＨ７に
調節した。混合液をＮａＢｌｌｓＣＮ（０．１８ｇ）で
処理し室温で５日間攪拌させておいた。二日目および三
日目にさらにケト酸（０．９ｇ）およびナトリウムシア
ノボロハイドライド（０．１８ｇ）を添加した。生成物
を強酸イオン交換樹脂に吸収させ水中２％ビリジンで溶
離し、凍結乾燥後、Ｎ一（１−カルボキシ−２−フェノ
キシエチル）一Ｌ一アラニルーＬ−プロリン０．５ｇを
生成した。

ＮＭＲは構造と一致した。質量スペクトルはシリル化分
子イオンマイナスメチル（４９４−１５）に対して４７
９でピークを示した． エチルフェノキシピルベート（酸触媒エステル化によっ
て酸から製造した）およびＬ−アラニルーＬ−プロリン
をエタノール溶液中でＮａＣＮＢＨｚと反応させ、実施
例６６で記載した通り生成物を分離してＮ−　（１−エ
トキシカルボニル−２−フエノキシエチル）−Ｌ−アラ
ニルーし−プロリンを得た。

去施炎工１ ？ｈ０１０ｍのフェニルチオピルビン酸（１．９６ｇ）
（エチルフェニルチオアセテートをジエチルオキサレー
トと縮合させることによって製造し、次に酸触媒加水分
解および脱力ルポキシル化した）およびＬ−アラニルー
し−プロリン（０．３７ｇ）の混合液を希ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．０に調節し、１１■０２一中ＮａＢｌｌｓＣＮ（
０．　１　８　ｇ　）で処理した。一晩室温で攪拌した
後、生成物を強酸イオン交換樹脂に吸収させ水中２％ピ
リジンで溶離してＮ−（１−カルボキシー２−ブエニル
チオエチル）−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン０．　３　
６　ｇを生成した。ＮＭＲおよびｔ量スペクトルは希望
した構造を示した．３４８での質量ピークは分子イオン
（　３　６　６　”）　−水（１８）を示した。

実施例６８で記載した通りエタノール溶液中でエチルフ
ェニルチオビルベート（酸からエステル化によって製造
した）およびＬ−アラニルーＬープロリンをＮａＢＨ３
ＣＮと反応させ、そこで記載されている通り生成物を分
離してＮ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルチ
オエチル）−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンを生成した。

ェニルプロビル）−Ｌ−アーニルーＬ−プロリンエタノ
ール中のエチル４−ｐ−クロロフェニル−２−オキソブ
チレート（酸から還流Ｃａａ中エタノールでエステル化
によって製造した）およびＬ−アラニルーＬ−プロリン
溶液を過剰のＮａＢＨ．ＣＮで処理し、反応が完了する
まで室温で攪拌した。

エタノールを真空下で除去し、生成物を強酸イオン交換
樹脂に吸収させた．水中２％ビリジンで溶離し、Ｎ−　
（１−エトキシカルボニル−３−ｐ一クロロフエニルブ
ロビル）−Ｌ−７’ｔ二）Ｌｔ−Ｌ−ブロリンを生成し
た． 実施例２６で記載した方法でインドール−３−ピリビン
酸の１：１エタノール：水溶液中Ｌ一アラニルーＬ−プ
ロリンとナトリウムシアノボロハイドライドによって縮
合した。記載した通りダウエックス５０で分離してＮ−
　（１−カルボエトキシ−２−（３−インドリル）エチ
ル）−Ｌ−アラニルーし−ブロリンの異性体混合液を生
成した。

実施例７２ 大侮件１主 ン エチル２−オキソー３−ｐ−シアノフェニルプロハノエ
ートを（ｐ−シアノベンジルブイマイドをエチル−１、
３−ジチアン−２−カルポキシレ−トとカップリングし
、次にエリールおよびハートマン、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃ
ｈｅｍ．　、第３７巻第５０５頁（１９７２年）によっ
て記載された方法で酸化加水分解によって製造した）Ｌ
一アラニルーし−プロリンと縮合させ、実施例１に記載
した方法によって生成物を精製した。塩化水素および炭
素触媒上のパラジウムを含有するエタノール溶液中で、
生成Ｎ−（１−カルポエトキシ−２−１−シアノフエニ
ルエチル）一Ｌ−アラニルーＬ−プロリンの異性体混合
液を水素添加した。溶媒および過剰のＨαを真空内で留
去し、エタノールで洗い濃縮乾固して希望する化合物の
ジアステレオマーの混合液の塩化水素を得た。

溶媒としてメタノールおよび水の混合液中において室温
で一晩実施例７２で製造したＮ−　（１−カルボエトキ
シ−２−ｐ−シアノフェニルエチル）一Ｌ−アラニルー
Ｌ−プロリンの試料を１当量の水酸化ナトリウムで処理
した。溶媒を真空内で留去し、Ｎ−（１−カルボキシ−
２−シアノフェニルエチル）−Ｌ−アラニルーＬ−プロ
リンの異性体混合物のナトリウム塩を得た。エタノール
性塩化水素溶液中でこの混合液を水素添加しそして実施
例７２で記載した通り行ない希望したジアステレオマー
の混合物の塩化水素を得た。

プロリン 水：メタノール１：１中におけるＮ−フタロイルーＬ−
２−アミノー３−フェニルプロビオンアルデヒド（ピー
ターソン等、Ｊ．　Ａｍ，　Ｃｈｅｓｉ，　Ｓｏｃ，、
第７９巻第１３８９頁（１９５７年））（２．１８ｇ）
と異性重亜流酸カリウム（０．８７ｇ）の混合液にシア
ン化ナトリウム（０．５５ｇ）を激しく攪拌しながら添
加した．９０分間攪拌し、エチルエーテルで希釈して濾
過した．有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した．溶媒を真空内で除去し、Ｎ−フタロイル−３−
アミノー４−フェニル−２−ヒドロキシブチロニトリル
、エチルアセテート：ヘキサンｌ：１でのｔｉｃ　ｓ　
ｒｆ　０．５を得た。

アンモニアで飽和した無水メタノール中におけるこの物
質溶液を６日間室温で放置させておいた。

溶媒を除去し、ジオキサン：濃塩酸（１：１）中に残渣
を溶解させ７０°に暖め、その温度で２０時間保持した
。溶液を蒸発乾固し、残渣を温水でスラリーにし、濾過
してそして通常の方法で強酸カチオン交換樹脂で精製し
（２Ｒ，Ｓ　：　３Ｓ）−２−アミノー４−フェニル−
３−フタロイルアミノブチル酸を得た．酸を無水エタノ
ール中に溶解し、飽和まで無水塩化水素中に通し、室温
で１６時間保持した。溶媒を真空内で除去しアミノ酸の
エチルエステルハイドロイロライドを得た。

このエチル２−アミノー４−フエニルー３−フタリルア
ミノブタノエートをピルボイルーＬ−プロリンと実施例
１６で記載した方法でナトリウムシアノボロハイドライ
ドにより縮合し、Ｎ一（１−カルボエトキシ−３−フエ
ニルー２−フタロイルアミノプロビル）−Ｄ，Ｌ−アラ
ニルーＬ−プロリンを異性体の混合液として得た。エタ
ノール中のこの物質をヒドラジン１当量とともに　１．
　５時間還流し、冷却してフタールヒドラジドを濾過し
、クロマトグラフィ法によって生成する混合物から希望
する生成物を分離してＮ−（１−カルボエトキシ−２−
（Ｓ）一アミノー３−フエニルプロビル”）−Ｄ，Ｌ−
アラニルーし−プロリンヲ得た． −フェニルブロビル）−Ｄ．．Ｌ−アラニルーしプロリ
ン 実施例７４で製造した２−アミノー４−フェニル−３−
　（Ｓ）　−３−フタロイルアミノブチル酸を実施例ｌ
６で記載した方法でナトリウムシアノボロハイドライド
によりピルボイルーＬ−プロリンと縮合した。Ｎ−　（
１−カルボキシー３−フエニルー２−フタロイルアミン
ーＤ．．Ｌ−アラニルーし−プロリンを異性体の混合物
として得た。エタノール中のこの物質をヒドラジン１当
量とともに１．５時間還流し、冷却して、フタールヒド
ラジンを濾去し、クロマトグラフィ法によって希望する
生成物を分離してタイトル化合物を得た。

スｆｌ 無水アンモニアで飽和したエタノール中におけるＮ−フ
タロイル−３−アミノー４−フェニルー２−ヒドロキシ
ブチロニトリル（実施例７４で製造した）溶液を室温で
３日間放置した。真空内で溶媒を除去し、濃塩酸中で６
時間残渣を還流したた。蒸発乾固し、ダウエックス−５
０（ＩＩ”）イオン交ｔＡ樹脂力ラム上で水一メタノー
ル１０：１、水一ビリジン５０：１、そして最後に０．
５Ｍ水酸化アンモニウム溶液で順次溶離して残渣を精製
した。この最後の溶出剤から希望する２．３−ジアミノ
−４−フェニルプロビオン酸を濃縮乾固によって分離し
た。このアミノ酸の銅錯体の溶液を製造し、Ｒ・ロエス
ケ等、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．＋第７８巻
、第５８８３頁（１９５６年）で記載した方法ですべて
塩基性条件下ペンゾイルクロライドで原位置に３−アミ
ノ基にベンゾイル化した。硫化水素で銅錯体を分裂させ
そこに記載した通りに行ない２−アミノー３−（Ｓ）一
ベンゾイルアミノー４−フェニルブチル酸を得た。この
中間体を実施例ｌ６で記載した方法でナトリウムシアノ
ボロハイドライドによりピンボイル−２−ブロリンでこ
の中間体を結合し、希望するＮ−（１−カルボキシ−２
−（Ｓ）一ベンゾイルアミノ−３−フェニルブロビル）
−Ｄ，Ｌ−アラニルーＬ−プロリンを異性体の混合物と
して得た．これは希望するならばクロマトグラフィによ
って分離することができる。

無水エタノール中塩化水素の飽和溶液で２−アミノー３
−ペンゾイルアミノ−４−フェニルブチル酸（実施例７
６で製造した）を４時間処理し、次いで真空内で溶媒を
留去し、エチル−２−アミノー３−ベンゾイルアミン−
４−フエニルプチレ−トハイドロクロライドを得た．こ
の中間体を実施例ｌ６で記載した方法でナトリウムシア
ノボロハイドライドによってピルボイルーＬ−プロリン
で縮合しそこに記載した通り分離したタイトルの化合物
を得た。

粉末にする４Ａ分子ふるい１０ｇを含有する無水エタノ
ール２０ｍｌ中、トランス−３−アミノ−４−　（２−
メチルプロビル）−２−アゼチジノン０．７３１ｇ（４
−メチル−１−ベンテンにクロロスルホニルイソシアネ
ートを添加して製造し、得られたβ−ラクタムをｔ−プ
チルジメチルシリル誘導体として保護し次いでリチウム
ジイソプ口ピルアミド、次にトシルアジドおよびクロロ
トリメチルシランで処理した。酸性にし、シリカゲルク
ロマトグラフィはトランス−３−アジドー４＝（２−メ
チルブロピル）−２−アゼチジノンを生じそれをアミノ
誘導体に水素添加した（１０％Ｐｄ／Ｃエタノール》お
よびペンジルピルベート４．５８ｇ溶液を反応が完結す
るまで無水エタノール８ｍｊ中におけるナトリウムシア
ノボロハイドライド（０．６５ｇ）溶液で滴下処理した
。反応混合液を濾過し、濾液を：ａ縮した。残渣を水５
０Ｉｌｌｌ中に溶解しＩ　Ｎｌｌ（ＪでｐＨ＝３に酸性
化した。混合液を１０％炭酸ナトリウム溶液でｐｌｌ＝
９．５に再調節した。水溶液を塩化ナトリウムで飽和し
エチルアセテートで抽出した（５Ｘ４０　ｍＡ！）。結
合した有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮してオ
イル（４．９４ｇ）を得た。シリカゲル（エチルアセテ
ート）でのクロマトグラフィは生成物１．　１　１　ｇ
を生じた。ＮＭＲおよび質■スペクトルはＮ−（トラン
ス−４−（２−メチルブロピル）−２−オキソー３−ア
ゼチジニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンベンジルエステル構造
と一致した．脱ベンジル化は触媒性水素添加（１０％Ｐ
ｄ／Ｃ　、２　：　１　　エタノール：水）によって達
成した。ジメチルホルムアミドｓＩＩＩＩｔ中における
酸（４２８ｍｇ）とＬ−ブロリンｔ−プチルエステル（
３７７１Ｗ）の冷却溶液（０　’）をジメチルホルムア
ミドＳ　ｒｍｌ中におけるジフェニルフオスフオリルア
ジド（６０５■）溶液で処理し、次いでトリエチルアミ
ン溶液（ジメチルホルムアミド５　ｍｌ中２２３■）で
２０分にわたって処理した。３時間後、水浴を除去し、
反応混合液を包囲温度で一晩攪拌したままにした。

エチルアセテー｝　（１００　ｍｌ）を添加し、生成溶
液を水（２ｘ４０　ｍｆ）５％炭酸ナトリウム溶液（３
×３０１ＩＩ１）、そして水（ＩＸ５０ｍｌ）で硫酸ナ
トリウムで乾燥する前に洗浄した。濃縮してオイル０．
７８ｇを生じた。そのＮＭＲおよび質量スペクトルはＮ
一（トランス−４−（２−メチルーブロビル）−２−オ
キソー３−アゼチジニル）−Ｄ，Ｌ−アラニルーＬ−プ
ロリンｔ−ブチルエステル構造と一致した。粗生成物を
トリフルオロ酢酸２５ａｌｌに溶解した（０℃）。反応
混合液を０゜で２０分間攪拌し、次いで室温で２ｚ時間
攪拌した。反応混合液を濃縮乾固し残渣をＩＮＮａ０１
１　（３　０　ｍｌ）で４．５時間室温で処理した。塩
基性混合液を強酸イオン交換樹脂に徐々に添加し、生成
物を水中２％ピリジンで回収した．凍結乾燥して、クロ
マトグラフィで分離することができる４つのジアステレ
オマ−（Ｓ，Ｓ，Ｓ．ＳＯＳ．Ｓ，Ｒ，Ｓ．Ｒ，Ｒ，Ｒ
，Ｓ．Ｒ，Ｒ，Ｓ．Ｓ）からなるＮ−〔２−アミノーｌ
一カルボキシー４一メチルペンチル）−Ｄ，Ｌ−アラニ
ルーＬ−プロリン０．　３　０　ｇが生じた。ＮＭＲお
よび質量スペクトルは構造と一致した。ＮＭＲスペクト
ルは４．５、３．８５、２．３、１．７９および１．１
６ｐｐ＋ｗに中心のある多重線を示した。質量スペクト
ルは４５８でピークを示した（ジシリル化分子イオン−
１５）。

フオリルアジド（１９１■）およびトリエチルアミン（
１４０■）の存在下でＬ−プロリンベンジルエステルハ
イドロクロライド（１６７■）と縮合させ、Ｎ−（トラ
ンス−４−（２−メチルブロピル）−２−オキソー３−
アゼチジオニル）−Ｄ，Ｌ−アラニルーし−プロリンベ
ンジルエステル２１７■を生成した。ベンジル保護基を
水素添加分解によって除去し、β−ラクタムをエタノー
ル中無水ナトリウムエトキサイドで開鎖しＮ−（２−ア
ミノーｌ一エトキシカルボニル−４−メチルーペンチル
）−Ｄ，Ｌ−アラニルーＬ−７”ロリンを生成した。

実施例７８における中間体、Ｎ−（トランス−４−（２
−メチルプロビル）−２−オキソー３ーアゼチジニル）
−Ｄ．Ｌ−アラニル（１２５■）をジメチルホルムアミ
ド溶液中ジフェニルフォス刀二乙 水性アルカリ中におけるＮ−（２−アミノー１−カルボ
キシー４−メチルペンチル）　−Ｄ，　　Ｌアラニルー
Ｌ−プロリン（実施例７８で記載した通り製造した）溶
液をペンゾイルクロライドで処理し、Ｎ−　（２−ベン
ツアミド−１−カルボキシー４−メチルペンチル）−Ｄ
，Ｌ−アラニルーＬープロリンを生成した。

有機溶媒中におけるＮ−　（２−アミノー１−エトキシ
カルボニル−４−メチルペンチル）−Ｄ，Ｌ−７７ニル
ーし−プロリン溶液をペンゾイルクロライドで処理し、
Ｎ−　（２−ベンツアミド−１−エトキシカルボニル−
４−メチルペンチル）−Ｄ，Ｌ−アラニルーＬ−プロリ
ンを生成した。

一α一ｔ−Ｂｏｃ保護基を除去し、記載した通りジペプ
チドを分離した。実施例２６に記載した通りエチル２−
オキソー４−フェニルブチレートで連鎖し、記載した通
り分離してさらに窒素原子で保護されたω一窒素を有す
るアルギニンで物質を得た。エタノールー水一酢酸中、
炭素触媒上のパラジウムで室温下、４０ポンド水素圧下
、触媒水素添加によってこの保護を除去した。触媒を濾
過して除き真空内で溶媒を留去し、Ｎ−α一（１−エト
キシ力ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌーアルギ
ニルーＬ−ブロリンの異性体の混合液を得た。

実施例３ｌ．．″？コ謔した方法でジオキサンー水中で
Ｎ−α−ｔ　−Ｂｏｃ　−ｈ−ω−ニトローし−アルギ
ニンＮ−ヒドロキシスク゛・ンイミドエステルをＬ−プ
ロリンと縮合させ、トリプルオロ酢酸でＮＮ一ω−ペン
ジルオキシーカルポニルーＮ−α一３９−ブトキシカル
ボニル−Ｄ．Ｌ−ホモリジン（銅錯体を経てホモリジン
から製造した）のし−プロリン３″ブチルエステルとの
縮合をジフェニルフオスフオリルアジドによって行なっ
た。３６プチル基をトリフルオロ酢酸で除去し、生成物
、Ｎ−ω−ペンジルオキシカルボ二ルーＤ，Ｌ−ホモリ
シルーし−プロリンを２−オキソー４−フエニルブチル
酸とＮａＢＨ．ＣＮと反応させた。縮合生成物を触媒水
素添加によって脱ベンジル化し、Ｎ一α一（１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｄ．　　Ｌ−ホモリシ
ルーし−プロリンを生成した。

ン 実施例８３で記載した中間体、Ｎ−ω−ペンジルオキシ
カルボニルーＤ，Ｌ−ホモリシルーＬ−プロリンをエチ
ル２−オキソー４−フエニルプチレートとＮａＢＨ．Ｃ
Ｎと反応させた。縮合生成物を炭素上のパラジウムで水
素添加し、Ｎ−α一（１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルブロピル）一Ｄ，Ｌ−ホモリシルーし−プロリン
を生成した。

夫籐斑エエ Ｎ一α−　１−カルボキシ−３−フェニルプロビル）一
一アミノーＤＬ−ア一二ルーＬ−プロユ之 塩基性条件下、ＤＬ一α，β−ジアミノプロピオン酸を
過剰のペンジルオキシカルボニルクロライドと反応させ
、酸性化してＤ，Ｌ一α，β−ビス（ペンジルオキシカ
ルボニルアミノ）一プロピオン酸（ｍｐ＝　１　２　３
．　５〜１２４℃）を生成した。

五塩化リンをジーＣｂｚ生成物を含有するクロロホルム
溶液に添加し、混合してＤ．Ｌ−４−　（ペンジルオキ
シカルボニルアミノメチル）一オキサゾリジン−２．５
−ジオンを生成した。メチレンクロライド中におけるし
−プロリンーｔ−ブチルエステル溶液をテトラヒドロフ
ラン中で−６０℃でＮ一カルボキシ無水化物に添加した
。一晩フリーザー貯蔵の後、混合液を乾燥して取り去り
、粗生成物が生じた。トリフルオ口酢酸が室温で２時間
有効にｔ−ブチルエステルを分裂し、Ｌ−プロリンとβ
−ペンジルオキシ力ルポニルアミノーＤ，Ｌ−アラニル
ーＬ−ブロリンの粗混合液を生成した。ゲル濾過クロマ
トグラフィ　（ＬＨ−２０）で純粋なジベプチドを生成
した．２−オキソー４−フェニルブチル酸とペンジルオ
キシカルボニルアミノ−Ｄ，Ｌ−アラニルーＬ−プロリ
ンをナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合
した。

生成した生成物から保護基を除去してＮ−　（１−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル）一β−アミノーＤ．Ｌ
一アラニルーし−ブロリンを生成した。

ＮＭＲ　（ＤｚＯ）は構造と一致した。

β−ペンゾイルオキシ力ルポニルアミノーＤ．Ｌ−アラ
ニルーＬ−プロリン（実施例８５で記載した通り製造し
た）およびエチル２−オキソー４フェニルブチレートの
溶液をエタノール溶液中でＮａＢＩＩｚＣＮで縮合した
。保ｉ！基を触媒水素添加によって生成物から除去し、
Ｎ一α一（１−エトキシー力ルボニル−３−フエニルブ
ロピル）一β一アミノーＤ，Ｌ−７ラニルーし−プロリ
ンを生成した。

実施例７２で製造したエチル２−オキソー３一Ｐ−シア
ノフェニルプ口ビオネートを室温で一晩５％水酸化ナト
リウム中で攪拌し、エーテルで反応混合液を洗浄し、水
相を鴻１１ＣＩ！でｐｌ１２に酸性化し、生成物をエー
テルとエチルアセテ−１−の混合液に抽出して、溶媒を
除去することによっ゜Ｃ加水分解し、２−オキソー３−
ｐ−シアノフェニルブロピオン酸を得た。酸を実施例ｌ
３で記載した方法でナトリウムシアノボロハイドライド
の存在下、Ｌ−ホモフェニルアラニンのエチルエステル
と還元的に連鎖させミその実施例に記載されている通り
精製してＮ−　（１−　（Ｓ）一カルポエトキシ−３−
フェニルプロビル）−Ｄ，Ｌ−Ｐ−シアノフエニルアラ
ニンのジアステレオマー混合液を得た。これを実施例ｌ
３に記載した方法でジフエニルフオスフオリルアジド試
薬を使用してジメチルホルムアミド中ベンジルし−プロ
リネートハイドロクロライドと縮合させ、Ｎ−　（１−
（Ｓ）−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｄ
．Ｌ−Ｐ−シアノフェニルアラニルーし−プロリンベン
ジルエステルのジアステレオマーの混合液を得た。この
中間体を実施例７２で記載した方法の通り炭素上のパラ
ジウム触媒で塩化水素を含有するエタノール中で水素添
加し、そこで略述した通り混合してジアステレオマーの
混合液として希望した生成物を得た． 実施例８７で製造したＮ−　（１−　（Ｓ）一カルポエ
トキシ−３−フェニループロピル）−Ｄ，Ｌ一Ｐ−シア
ノフエニルアラニルーし−プロリンベンジルエステルを
メタノールと混合液中室温で一晩水酸化ナトリウム２当
量で処理して加水分解した．真空内で反応混合液から溶
媒を取去し、実施例７２における通りエタノール性塩化
水素で残渣を水素添加して、そこに記載されている通り
掻作し希望する化合物のジアステレオマー混合物を得た
． 一Ｌ二１旦ユ！− 実施例２６で記載した方法でエチル−２−オキソー４−
フェニルブチレートをナトリウムシアノボロハイドライ
ドの存在下でエタノールー水溶液φＮ−ε−アセチルー
し−リシルーし−プロリンと連鎖させた。記載された通
りダウエックスー５０で分離し、生成物に冨んだ留分を
凍結乾燥してＮ−　（１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−ε−アセチルーし−リシルーし
一ブロリンの異性体の混合液を得た。

叉施■エエ Ｎ−α−　１−エトキシカルポニル−３−フエニルプロ
ピル　ーし−ヒスチジルーＬ−プロ１ン実施例２６に記
載した方法でナトリウムシアノボロハイドライドの存在
下、エチル２−オキソー４−フエニルブチレートをＬ−
ヒスチジルーし−ブロリンと連鎖した。記載された通り
精製し、Ｎα一（１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−ヒスチジルーし−ブロリンのジアス
テレオマーの混合物を得た。

エチル４−α−ナフチル−２−オキソブチレート（エチ
ル１．３−ジチアン−２−カルボキシレートを２−α−
ナフチルエチルプロマイドでアルキル化し、次に水性ア
セトン中でケトンをＮ−プロモサクシンイミドに転化す
ることによって製造した）をエタノール中ＮａＢＩＩｚ
ＣＮと分子ふるいの存在下でε−３°ブトキシカルボニ
ルーし−リシルーし−プロリンと縮合した。生成物を強
酸イオン交換樹脂に吸収させて水中２％ピリジンで溶離
した。ｔ−Ｂｏｃ基の除去をエチルアセテート中におけ
る４．０ＮＨＣｊ！で処理することによって完了しＮ−
α−（ｌ一エトキシー力ルボニル−３−α−ナフチルプ
ロビル）−Ｌ−リシルーし−ブロリンを生成した。

水中における４−α−ナフチル−２−オキソブチル酸（
加水分解によってエステルから製造した）のスラリーを
希Ｎ　ａ　Ｏ　ＩＩでｐＨ７に調節し、凍結乾燥した．
残渣を実施例９１Ａに記載した通りｔ−３６一プトキシ
カルボニルーし−リシルーし−ブロリンで処理した。Ｎ
−α−（ｌ一カルボキシ−３−α−ナフチルプ口ピル）
一Ｌ−リシルーし−プロリンを生成した． リン 水５　ｖａｌｌ中におけるｔ−３°−プトキシカルボニ
ル−Ｌ−リシルーし−プロリン（０．３６ｇ）と４−ｐ
−クロロフェニル−２−オキソブチル酸（１．１ｇ）の
溶液を希ＮａＯＨでｐＨ７に調節し、数時間にわたって
水１　ｗａｌｌ中のＮａＢＨｓＣＮ　０．　０　７　ｇ
で処理した。室温で一晩攪拌した後生成物を強酸イオン
交換樹脂に吸収させ、水中２％ビリジンで溶離して生成
物０．　０　５　８　ｇを生成した．ＮＭＲはｔ−　Ｂ
ｏｃ保護基が完全に除去されないことを示した．生成物
をエチルアセテート中４．５　Ｎｉｌ（Ｊで処理し、イ
オン交換分離を行ない、Ｎ一α−（１−カルボキシ−３
−ｐ−クロロフェニルプロビル）一Ｌ−リシルーし−プ
ロリン０．０４８　ｇを生成した。ＮＭＲと質量スペク
トルは構造と一致した。シリル化分子イオンに対して５
８４でピークが見出された。

クロマトグラフィは希望する異性体を提供した。

エチル４−ｐ−クロロフェニル−２−オキソブチレート
およびε−３６−プトキシカルボニルーＬ−リシルーし
−プロリンをエタノール溶液中過剰のＮａＢＨ，ＣＮで
縮合し、実施例９２に記載した通り生成物を分離するこ
とによって、Ｎ一α一（ｌ一エトキシカルボニル−３−
ｐ−クロロフェニルプロビル）−Ｌ−リシルーし−ブロ
リンを得た。

一プロリン ４−　（３．４−ジクロロフエニル）−２−オキソーブ
チル酸（ジクロロジヒド口シンナメートエステルからエ
チルオキサレートで縮合し、次に酸触媒加水分解そして
部分脱カルボキシル化によって製造した）の水中におけ
る溶液を実施例９２に記載した通り処理しＮ−α一（１
−カルボキシ３　−　（３．　　４−シクロロフェニル
）一プロピル〕−Ｌ−リシルーし−ブロリンを生じた。

大ｍ Ｎ−α−　Ｉ　Ｓ　一カルボキシ−３−（３−イン　　
ル　ブロビル　ーＬ−１　シルーＬ−ブロ１ン ウエイグランド等、Ａｎｎ、第６５８巻、第１２８頁（
１９６２年）によって記載された方法によってホモトリ
プトファンから２−オキソー４−（３−インドリル）一
ブチル酸を製造した。これを実施例５４に記載した通り
ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下でε−ｔ−
Ｂｏｃ−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンと縮合させ、Ｎ一α
−（１−カルボキシ−３−（３−インドリル）プロビル
）−Ｎ一ε−ｔ　−Ｂｏｃ　−Ｌ−リシルーし−ブロリ
ンのジアステレオマーの粗混合物を得た。エチルアセテ
ート中４Ｎ塩化水素で処理してリジン側鎖を脱保護し、
その実施例に記載した通り強酸イオン交換樹脂で精製し
希望する生成物を得た。クロマトグラフィは希望する異
性体を提供した。

実施例９６ ベンジル２−オキソー７−フタールイミドヘプタノエー
トとε−３”−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシルーし−
ブロリンをエタノール溶液中過剰のＮａＢＨ３ＣＮで縮
合し、Ｎ一α一（１−ベルジルオキシー力ルボニル−６
−フタールイミドヘキシル）一Ｎ一ε−３″ブトキシカ
ルボニルーし−リシル−Ｌ−プロリンを生成した。ベン
ジル基をＰｄで水素添加することによって除去し、エチ
ルアセテート中４．５　ＮＩＩＣＩでｔ−Ｂｏｃ基を除
去しそしてフタールイミド基をヒドラジンで処理するこ
とによって除去してＮ一α−（６−アミノー１−カルボ
キシヘキシル）−Ｌ−リシルーし−ブロリンを生成した
。

Ｎ−α一（１−ペンジルオキシカルボニル−６＝フター
ルーイミドヘキシル）−Ｎ一ε−３＠プトキシ力ルボニ
ルーし−リシルーし−プロリン（実施例９６で記載した
通り製造した）をエチルアセテート中４．Ｏ　ＮｌｌＣ
ｊｔで処理し、次いで還流エタノール中同量のヒドラジ
ンで処理してＮ一α一《６−アミノーｌ−ペンジルオキ
シカルボニルヘキシル）一Ｌ−リシルーし−プロリンに
分離することができる混合物を生成した。

ベンジル２−オキソー６−フタールイミドヘキサノエー
トを実施例９６に記載した通りＮ一α一（５−アミノー
１−カルボキシペンチル）−Ｌ−リシルーし−プロ・リ
ンを得た。クロマトグラフイは希望する異性体を生じた
。

ベンジル２−オキソー６−フタールイミドヘキサノエー
トをパラジウム上、水素で脱ベンジル化することを省略
する以外は実施例９６で記載した通り処理した。生成物
の混合液から希望するＮ−α−（５−アミノー１−ペン
ジルオキシカルボニルペンチル）−Ｌ−リシルーし−プ
ロリンを分離することができた． フエノキシピルビン酸（０．９ｇ）を水中に溶解し、ｐ
ｏを希ＮａＯＨで７に調節し、溶液を凍結乾燥した。残
渣をエタノール１０＋ｓｆｆｉ中に溶解し、ε−３＠−
プトキシカルボニルＬ−リシルーし−プロリン（０．３
６ｇ）と粉末にするＩｌｈ４Ａ分子ふるい（３．０ｇ）
で処理した。ナトリウムシアノボロハイドライド（エタ
ノール３．５ｍｌ中０．１８ｇ）を分けて添加し、室温
で反応が完了するまで室温で攪拌した。生成物を強酸イ
オン交換樹脂に吸収させ、水中２％ビリジンで溶離させ
て分離し次に凍結乾燥して保護生成物、Ｎ−α一（１−
カルボキシ−２−フェノキシエチル）−Ｌ−リシルーし
−プロリン０．　２　５　ｇを生成した。ＮＭＲおよび
質量スペクトルは構造と一致した。

ＢＮ一α−　１−エ　キシカルボニル−２−フエノキシ
エチル）−Ｌ−１シルーＬ−プロン 実施例１００Ａで記載した通り、エチルフェノキシビル
ベートをε−３″−プトキシカルボニルーＬ−リシルー
し−プロリンで処理しＮ一α一（ｌ一エトキシ力ルボニ
ル−２−フヱノキシエチル）−Ｌ−リシルーＬ−ブロリ
ンを得た．Ｊ一と エチルフエニルチオビルベートを実施例１００Ａで記載
した通り、ε−３″−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシル
ーし−プロリンで処理した。Ｎ−α−（ｌ一エトキシカ
ルボニル−２−フエニルチオエチル）−Ｌ−リシルーし
−プロリンを生成した。

ン フエニルチオピルビン酸を実施例１００で記載した通り
ε−３６−プトキシカルボニル−１，　＋　ＩＪシルー
し−ブロリンで処理した。Ｎ−α一（１ーカルボキシ−
２−フェニルチオエチル）−Ｌ−リシルーし−プロリン
を生成した。質量スペクトルは５６７ｍ／ｊ’でシリル
化分子イオンを示した。

クロマトグラフィは希望した異性体を生じた。

ＢＮ一α一（１−エトキシカルボニル−２−フェニルチ
オエチル　ーＬ−シ１ルーＬ−プログ」１Ｌ乙 実施例１３に記載した操作によってエチル２−アミノー
４−フェニル−３−フタールイミドブタノエートを２−
オキソー６−フタールイミドヘキサノイックアシッド（
ベンジル１，３−ジチアン−２−カルボキシレートをフ
タールイミドプチルブロマイドでアルキル化し、次いで
酸化して加水分解して製造した）とナトリウムシアノボ
ロハイドライドの存在下で縮合した。生成中間体をＬ−
プロリンベンジルエステルハイドロクロライドとジフェ
ニルフオスフオリルアジドによってその実施例に記載さ
れた通り連鎖し、カラムクロマトグラフィによって精製
したＮ−α−（ｌ一カルボエトキシ−２（Ｓ）−フター
ルイミドー３−フェニルプロピル）−Ｎ−ｔ−フタロイ
ルーＤ，Ｌ−リシルーし−プロリンーベンジルエステル
の異性体混合液を得た．エタノールー水溶液中水酸化ナ
トリウム２当量で４時間室温で処理し、濃塩酸でｐｌｌ
４に中和し、真空内でエタノールを留去し、生成物をエ
チルアセテートに抽出させ、溶媒を真空中で除去した。

ヒドラジン２当量を含有するエタノール中でこの残渣を
１．５時間還流し、実施例７４に記載した通り分離して
、希望する化合物を得た。

実施例１３に記載した方法によってナトリウムシアノボ
ロハイドライドの存在下、エチル−２−アミノー３−ペ
ンゾイルアミノ−４−フェニル−プタレート（実施例７
７で製造した）を２−オキソー６−フタールイミドヘキ
サノインクアシソドと縮合させた。生成するＮ一α−（
１−カルポエトキシ−２−（Ｓ）一ベンゾイルアミノ−
３−フエニルプロピル）−Ｎ一ε−フタロイルーＤ．　
　Ｌ一リジンをＬ−プロリンベンジルエステルハイドロ
クロライドとジフェニルフオスフオリルアジドによって
同一実施例に記載した通り連鎖させ、クロマトグラフィ
によって精製したＮ−α一（ｌカルボエトキシ−２−（
Ｓ）一ベンゾイルアミノ−３−フエニルプロピル）一Ｎ
一ε−フタロイル−Ｄ，Ｌ−リシルーＬ−ブ口リンベン
ジルエステルの異性体混合物を得た。エタノールー水中
水酸化ナトリウム２当量で室温下４時間処理し、実施例
１０２に記載した通り操作してＮ−α−（１カルボキシ
ー２−（Ｓ）一ベンゾイルアミノ−３−フエニルプロピ
ル）一Ｎ−ε−フタロイルーＤ，Ｌ−リシルーし−プロ
リンを得た。これをヒドラジン１当量の存在下１．５時
間還流し、実施例７４に記載した通り分離して異性体混
合物として希望する化合物を得た。

トランス−３−アミノー４−（２−メチルプロピル）−
２−アゼチジノンのエタノール溶液（実施例７８で製造
した通り）をベンジルー２−オキソー６−フタールイミ
ドヘキサノエートとＮａＢＩＩｓＣＮと分子ふるいを使
用して還元的に連鎖した。生成物、Ｎ−α−（４−　（
２−メチルプロビル）−２一オキソー３−アセチジニル
）−Ｎ一ε−フタロイルーＤ，Ｌ−リジンベンジルエス
テルをパラジウムで水素添加することによって脱ベンジ
ル化した。遊離酸そしてプロリンベンジルエステルをジ
フェニルフオスフオリルアジドと連鎖させ、生成物を次
に上記の通り脱ベンジル化して、Ｎ一α一（４−（２−
メチルブロピル）−２−オキソー３−アゼチジニル）一
Ｎ−ε−フタロイルーＤ，　　Ｌ−リシルーし−プロリ
ンを生成した。フタロイル基をエタノール溶液中室温下
、ヒドラジン１モル当量で除去し、Ｎ一α一（４−　（
２−メチルプロピル）−２−オキソー３−アゼチジニル
〕−Ｄ，Ｌ−リシルーし−ブロリンを得た。希水酸化ナ
トリウムで加水分解して、β−ラクタム環を開鎖するこ
とによってＮ−α−（２−アミノー１−カルボキシ−４
−メチルーペンチル）−Ｄ，Ｌ−リシルーし−ブロリン
を生成した。

Ｎ−α一（４−（２−メチルプロピル）−２オキソー３
−アゼチジニル）−Ｎ−ε−３″−ブトキシ力ルボニル
−Ｄ，Ｌ〜リジンベンジルエステルをトランス−３−ア
ミノー４−（２−メチルプロビル）−２−アゼチジノン
（実施例７８）およびベンジルε−３＠−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−才キソヘキサノエートから製造した
。ベンジル基を水素添加によって除去し、生成物をＬー
プロリンベンジルエステルと連鎖させた。生成物、Ｎ一
α一（４−（２−メチルプロピル）−２一オキソー３−
アゼチジニル）−Ｎ−ε−３°プトキシカルボニル−Ｄ
．Ｌ−リシルーし−プロリンベンジルエステルを水素で
脱ベンジル化し、β−ラクタムを希塩基で加水分解して
Ｎ一α−（２−アミノー１−カルボキシー４−メチルペ
ンチル）−Ｎ−８−３”−プトキシカルボニルーＤ，Ｌ
−リシルーＬ−プロリンを生成した。有機溶媒中ベンゾ
イルクロライドでベンゾイル化した後、ｔ−Ｂｏｃ保護
基をトリフルオロ酢酸で除去し、Ｎ−α一（２−ベンツ
アミド−１−カルボキシー４ーメチルペンチル）Ｄ，Ｌ
−リシルーし−プロリンを得た。

実施例２０で記載した通り、メチレンクロライド中、ジ
シクロへキシル力ルポジイミドとエリエチルアミンを使
用してメチルＬ−４α−メトキシブロリネートハイドロ
クロライドをＮ−ｄ−ｔ一Ｂｏｃ　−Ｎ−ε一Ｃｂｚ　
−Ｌ−リジンと連鎖させた。

クロマトグラフィで精製し、エーテルで加水分解しそし
てその実施例に記載した通りｔ−Ｒｏｅ保護基を除去し
た．このε一Ｃｂｚ　−Ｌ−リシルーし−４α−メトキ
シプロリンを２−オキソー４−ｐ一クロロフエニルブチ
ル酸と（ジエチルオキサレートで塩基触媒縮合によって
ｐ−クロロヒドロケイ皮酸から製造し、次いで酢酸中無
水塩化水素中で脱カルボキシル化を行なった）、ナトリ
ウムシアノボロハイドライドの存在下還元的に連鎖し、
実施例２４に記載した通り操作し、Ｎ−α−（１−カル
ボキシ−３−ｐ−クロロフエニルプロビル）一Ｎ．一ε
−Ｃｂｚ−Ｌ−リシルーＬ−４α−メトキシプロリンの
異性体混合液を得た。通常の方法で炭素上パラジウム触
媒で触媒性水素添加によってペンジルオキシ力ルボニル
保ｆｉｇを除去した。クロマトグラフィは希望する異性
体をもたらした。

大指貫土エ１ Ｎ一α一（１−力ルボキシ−３一　一クロロフエニルプ
ロピル》一Ｌ−リシルーＬ−４−チアソ１すべて実施例
２０に記載した方法によってＮ−ｅｘ　−　ｔ　−Ｂｏ
ｃ　−Ｎ　−　ｔ　−Ｃｂｚ　−Ｌ−リジンをＬ一チア
ゾリジン−４−カルボン酸ペンジルエステルハイドロク
ロライドと連鎖し、クロマトグラフィで精製し、エステ
ルを加水分解してｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。これを
その実施例に記載した通り２−オキソー４−ｐ−クロロ
フエニルブチル酸と還元的に連鎖させＮ−α一（ｌ一カ
ルボキシー３一ｐ−クロロフエニルプロビル）一Ｎ一ε
−Ｃｂｚ一Ｌ−リシルーＬ−４−チアゾリジンカルボン
酸の異性体混合液を得た。ペプチド化学における標準の
方法で室温下酢酸中臭化水素で処理することによってペ
ンジルオキシカルボニル保護基を除去し、真空内で溶媒
を除去し、最後に凍結乾燥して希望する生成物を得た。

ニル　ーし−リシルーＤ　　Ｌ−トランス−５一メチノ
レチアソ゛言ジン−４一カノレボン実施例２０で記載し
た通り、トランス−５−メチルチアゾリジン−４−カル
ボン酸エチルエステルハイドロクロライド３．７ｇを（
α−プロモクロトン酸およびチオアセトアミドから、β
−メチルシステインに酸加水分解し次にホルムアルデヒ
ドと反応させて製造した。方法はＲ．Ｆ．ヌフト等、第
６回アメリカペプチドシンポジウムの抜粋、，ワシント
ン、ＤＣ（１９７９年”）Ｉ−１６、ｐ９５を使用した
）、メチレンクロライド中、トリエチルアミン２．８ｎ
＋１およびジシクロへキシル力ルポジイミド４．５ｇを
使用してＮ一α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ一ε一Ｃｂｚ−Ｌ−リ
ジン７．４ｇと連鎖させた。この中間体をナトリウムシ
アノポロハイドライドを使用して２−オキソー４−ｐ−
クロロフエニルブチル酸と還元的に連鎖させ、次いで実
施例１０７で記載した通りペンジルオキシカルボニル保
護基を除去してＮ一α−（ｌ一カルボキシ−３−ｐ一ク
ロロフエニルプロビル）一Ｌ−リシルーＤ，　　Ｌ−ト
ランス−５−メチルチアプリジン−４−カルボン酸を異
性体の混合物として得た． すべて実施例１０７で記載した方法によってＬ−３，４
−デヒドロプロリンエチルエステルハイドロクロライド
をＮ　−　ｅｘ　−　ｔ　−Ｂｏｃ−Ｎ　−　ｇ　−Ｃ
ｂｚ−Ｌ−リジンと縮合させ、エチルアセテート中で４
Ｍｌ｛Ｃ＃でｔ−Ｂｏｃ基を除去し、次いで中間体を２
−オキソー４−ｐ−クロロフェニルプチル酸と連鎖させ
た。酢酸中１１８ｒで保護基を除去し、すべて実施例１
０７で記載した方法によって掻作して、Ｎ一α（１−カ
ルボキシ−３−ｐ−クロロフェニルプ口ビル）−Ｌ−リ
シルーＬ−３．４−デヒドロプロリンの異性体混合物を
得た．水５　ｔｍｌ中における５−メチル−２−オキソ
ヘキサノイックアシッド（１．４４ｇ）とＬ−アラニル
ーＬ−プロリン（０．３７ｇ）溶液をｐＨ７に調節し、
ＮａＢＩＩｚＣＮ　　（０．　３　１　ｇ）で処理した
。室温で５日間攪拌した後、反応生成物を強酸イオン交
換樹脂に吸収させ水中２％ビリジンで溶離し、凍結乾燥
固形分０．６ｇを生成した。一部（０．２ｇ）をＬＨ　
２　０カラムでクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ
−　（１−カルボキシ−４−メチルペンチル）−Ｌ−ア
ラニルーし−プロリン０．　１　８　ｇを得た。

ＮＭＲおよび質量スペクトルは定められた構造と一致し
た。ジアステレオマーはクロマトグラフィーによって分
離することができた。

エチル５−メチル−２−オキソヘキサノエート（３．４
４ｇ）とＬ−アラニルーし−ブロリン（０．７４ｇ）を
粉末化４Ａ分子ふるい６ｇとともにエタノール１５−１
中で攪拌した。エタノール中におけるナトリウムシアノ
ボロハイドライド（０．２３ｇ）を数時間にわたって滴
加した。次いでエタノールを真空下で除去し、生成物を
強酸イオン交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで溶
離して、Ｎ−　（１−エトキシカルボニル−４−メチル
ペンチル）−Ｌ−アラニルーし−ブロリン１．　０　８
　ｇを生成した。一部をスペクトル分析のＬＨ−２０ク
ロマトグラフィーによって精製した．ＮＭＲは構造と一
致した。質量スペクトルは４１４（シリル分子イオン−
１５）でピークを示した。

クロマトグラフィーは希望する異性体を提供した．水中
における２−オキソー４−ｐ−フヱノキシフエニルブチ
ル酸（ｐ−フェノキシフェニルグリニア試薬をエチレン
オキサイドと反応させ、反応生成物のアルコールを臭化
物に転化し、エチル１．３−ジチアン−２−カルポキシ
レートで縮合することによって製造した。アルカリ性加
水分解によってジチアンの酸化的分裂を行ないケト酸を
生成した。）とＬ−アラニルーし−プロリンを希アルカ
リでｐ１１７に調節し過剰のＮａＢＩＩ＋ＣＮで処理し
た。

生成物、Ｎ−　（１−カルボキシ−３−ｐ−フェノキシ
フエニルプロピル）−Ｌ−アラニルーＬ−プロリンをク
ロマトグラフィーによって分離した。

ロリン エチル２−オキソー４−ｐ−フェノキシフェニルブチル
酸（最後のアルカリ性加水分解を省略した他は実施例１
１２に記載した通り製造した）をＮａＢＨ．ＣＮの存在
下でＬ−アラニルーし−ブロリンと縮合させＮ−（１−
エトキシカルボニル−３一ｐ−フェノキシフエニルブ口
ピル）−Ｌ−アラニルーし−プロリンを生成した。

ユｌ コックス、Ｊ，　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．　１　９　６　
４年第５０２４頁の方法によって３−メチル−２−プテ
ナルから３．３−ジメチル一〇，Ｌ−プロリンを製造し
、メタノール性塩化水素でメチルエステルハイドロクロ
ライドに転化した。実施例４７の方法によってｔ　−Ｂ
ｏｃ−Ｌ−アラニンと連鎖させ、次いで２一オキソー４
−フェニルブチル酸で縮合して希望する生成物の異性体
混合物を得た。

−ブロリン 通常の方法でジシクロへキシル力ルポジイミドの存在下
、Ｌ−Ｎ　−　ｔ　−Ｂｏｃ　−Ｓ−ペンジルシステイ
ンをＬ−プロリンｔ−ブチルエステルと縮合し、塊状ジ
ペプチド、Ｌ　−　（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｓ　−ペンジル
システイニル）−Ｌ−プロリンーｔ−プチルエステルを
生成した。後者を０℃エチルアセテート中４　ＮＦＩ（
Ｊで処理し、Ｌ−（Ｓ−ペンジルシステイニル）−Ｌ−
プロリンを得た。このジペプチドをナトリウムシアノボ
ロハイドライドの存在下、２−オキソー４−フェニルブ
チル酸で処理しＮ−　（１−カルボキシー３−フエニル
プロビル）−Ｌ−　（Ｓ−ペンジルシステイニル）−Ｌ
−プロリンを異性体の混合物として生成した。

Ａ部で製造したＮ−　（１−カルボキシ−３−フェニル
ブロピル）−Ｌ−Ｓ−ベンジルシステイニルーし−プロ
リンを液体アンモニア中ナトリウムで処理して希望する
化合物を得た。

実施例５４に記載した方法でナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下、Ｎ一δ一ｔ　−Ｂｏｃ　−Ｌ−オル
ニチルーＬ−プロリンと２−オキソー４一フエニルブチ
ル酸を縮合した。保護基を塩化水素ガス中４Ｎのエチル
アセテートを使用して生成物から除去した。粗ジアステ
レオマ−１１Ｃｌ塩を強酸イオン交換樹脂に吸収させビ
リジン中２％水性溶液で溶離した。質量スペクトルは生
成物マイナス３６として３５５ｍ／Ｊで分子イオンを示
した。ＮＭＲスペクトルはこの構造と一致した。

吸収させ２％ピリジンで溶離して生成物２７０■を得た
。質量スペクトルはジシリル化化合物プラス１として６
７８ｍ／Ｊｔで分子イオンを示した。

ＮＭＲは構造と一致した。クロマトグラフィーは希望す
る異性体を提供した。

エチル２−オキソー４−フェニルブチレート（２．５８
ｇ）とＮ　−　ｇ　−　ｔ　−［１ｏｃ　−Ｌ−リシル
ーＬ−プロリン（８５９■）を無水エタノール（５０＋
＋＋７！）中に溶解し、そこに粉末化５人分子ふるい（
２．０ｇ）を添加した。反応を完結させて、ふるいを濾
過して除去した。濾液を蒸発させた後、残渣を水に溶解
し、エーテルで抽出し強酸イオン交換樹脂に吸収させた
。水中２％ピリジンで溶隔して粗保護生成物、Ｎ一α−
（１−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ一
ε一ｔ　−Ｂｏｃ−Ｌ−リシルーし−プロリン６３９喀
を得た。保護基を塩化水素ガス中４Ｎのエチルアセテー
トで除去した。生成Ｈ（Ｊ塩を強酸イオン交換樹脂にＮ
−ａ　−　ｔ　−Ｂｏｃ　−Ｎ　−　ｇ　−Ｃｂｚ　−
Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルをホルムア
ルデヒド１．０％Ｐｄ−Ｃ　，　４　０　ｓｐｉ　Ｈｚ
で還元的にメチル化した。α一ｔ−Ｂｏｃ保護基を塩化
水素ガス中４Ｎのエチルアセテートで分裂させた。実施
例５４に記載した方法で２−オキソー４−フェニルブチ
ル酸とＮ一ε一Ｎ一ε−ジメチルーし−リシルーし−プ
ロリンハイドロクロライドをナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下で縮合した。

質量スペクトルは生成物マイナス１８に対して４１５で
分子イオンを示した。ＮＭＲスペクトルは構造と一致し
た． 実施例５７Ｂで記載した通り製造したＮ−α一（１−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシルーし−
プロリン、ジアステレオマーの混合物をメタノール中ゲ
ル濾過クロマトグラフィー（ＬＨ−２０）によって精製
した．実施例２５で記載した通り製造したＸＡＤ−２カ
ラムを４％アセトニトリルを含有する０．　１　Ｍ　Ｎ
Ｈ４０１１で５３℃で平衡にした．上記の異性体混合物
を同様の溶媒１０ｌＩＩ１中に溶解し、カラムに添加し
た。カラムをこの溶媒で溶離させた時、第一番目の異性
体が容量範囲３２０〜３６０ｓｊ！の溶離物中に現われ
た。第二の異性体は溶離物４５０〜５４０ＩＩＩ１の範
囲に現われた。中間体留分は異性体の混合物を含有した
。第一異性体を含有する留分を凍結乾燥した時、ふわふ
わした白色固体を得た。これはさらに活性でありそして
Ｘ線分析によってＳＳＳ配置を有することを３忍められ
たＮ一α一（ｌ一カノレボキシー３−フェニルプロビル
）−Ｌ−７ラニルーし−プロリンのさらに活性な異性体
に似たＳＳＳ配置であった．エチルアセテート／ｎ−ブ
タノール／水／酢酸１：ｌ：１：１中シリカゲルの薄層
クロマトグラフィによってこの固体はＲｆ値０．４３を
有する１個のスポットであった。３００ＭＩＩＺ　ＮＭ
Ｒスペクトルは３．４０ｐｐｍでフェニル置換に対して
メチンプロトンγとして二重線を示した。

第二異性体を含有する留分を凍５結乾燥する時、白色の
ふわふわした固体７２■を得た。この固体は薄層クロマ
トグラフィによってＲｆ値０．３９の１個のスポットで
あった。３　０　０　ＭＩＩＺ　ＮＭＲスペクトルは３
．　６　１　ｐｐｍでフェニル置換基に対してメチンプ
ロトンＴとして三重線を示した。

ユｌ 実施例５４に記載した方法でナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下、２−オキソー４−フェニルブチル酸
とＮ一ε−アセチルーし−リシル−Ｌ−プロリンを縮合
させ、Ｎ−α一（１−カルボキシー３−フェニルプロピ
ル）−Ｎ−ｔ−アセチルーし−リシルーし−プロリンを
生成した。ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。質量ス
ペクトルはトリシリル化合物として６６３で分子イオン
を示した。

必要なジベプチドをＮ一α一ｔ　−Ｂｏｃ　−Ｎ−ω−
ニトローＬ−アルギニンとＬ−プロリンベンジルエステ
ルハイドロクロライド塩のＤＣＣ縮合によって製造した
。α−ｔ−Ｂｏａ保護基を通常の方法でエチルアセテー
ト中４　ＮＩＩＣｔ’で除去し、生成Ｎ一ω−ニトロー
し−アルギニルーし−プロリンベンジルエステルを実施
例５４に記載した方法で２−オキソー４−フェニルプチ
ル酸で縮合した。

反応はかなり低い収率（２５〜３３％）のＮーα−（ｌ
一カルボキシ−３−フエニルプロビル）一Ｎ−ω−ニト
ローし−アルギニルーし−プロリンベンジルエステルを
与えた。この化合’ｔｂ　（１５９弯）を酢酸／水／メ
タノール（８４％、８％、８％）の溶液（２．５ｍｌ）
に溶解させ、ω−二トロおよびベンジルエステル保護基
を同時に除去するために木炭上１０％パラジウム１３０
■で４０ｐｓｉ　、室温で水素添加した。触媒を濾去し
、濾液をガラスに蒸発させ（９４ｍｇ）、その水溶性部
分を凍結乾燥してふわふわした白色固体（９０■）にし
た。この固体は希望した生成物のアセテート塩であり、
強酸イオン交換樹脂に吸収させることによって遊離塩基
に転化し、水で洗浄し、次いで水中２％ピリジンで溶離
した。生成物に富む留分を凍結乾燥してＮ一α−（１−
力ルボキシ−３一フェニルブロピル）一Ｌ−ブロリン６
０■を生じた。ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。質
量スペクトルはペンタシリル化合物に対して７９３で分
子イオンを示した。

スｆｌ 実施例５４で記載した方法で、２−オキソー４一フエニ
ルプチル酸とＬ−ヒスチジルーし−プロリンをナトリウ
ムシアノボロハイドライドの存在下で縮合しＮ−　（１
−カルボキシー３−フェニルプロピル）−Ｌ−ヒスチジ
ルーＬ−プロリンヲ生成した。生成物をメタノール中ゲ
ル濾過クロマトグラフィ−（ＬＨ−２　０）によって精
製した。ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。質量スペ
クトルはジシリル化合物に対して６５７で分子イオンを
示した。

実施例５４に記載した方法で、インドール−３一ヒルビ
ン酸をナトリウムシアノボロハイドライドの存在下でＮ
−ε一ｔ　−Ｂｏｃ　−Ｌ−リシルーし−プロリンと縮
合させた。ε−ｔ−Ｂｏｃ保護基をエチルアセテート中
４ＮＨＣｌで生成物から除去した。生成塩化水素塩をダ
ウエックス５０（Ｈ”）に吸収させ水中２％ビリジンで
溶離した。生成物に冨む留分を凍結乾燥して、淡褐色の
ふわふわした固体として遊離塩基を生成した。ＮＭＲス
ペクトルは構造と一致した。質量スペクトルはテトラシ
リル化化合物として７１８で分子イオンを示した。

粉末化４Ａ分子ふるい１６ｇを含有するエタノール１５
０＋＋ｊ！中に２−オキソー４−メチルーエチルペンタ
ノエート（２．７５ｇ）とＮ−ε−ｔ−Ｂｏｃ　−Ｌ−
リシルーし−プロリン（２．７５ｇ）を溶解したａ　４
　０ｐａｌ　、室温で木炭上１０％パラジウム１ｇで水
素添加した．水素１モルを溶解した後、濾過器で濾過し
、濾過物における触媒をエタノールで十分に洗浄した。

溶媒を蒸発させてオイル５．　８　７　ｇを得た。水中
にオイルを懸濁させ、ｐｌｌを８．５に調節して、エチ
ルアセテート（３Ｘ６０１ｍｌ）で抽出し中性物質を除
去した。水相をｐＨ１に調節し、塩化ナトリウムで飽和
し、生成物をエチルアセテー｝　（３Ｘ１００　ｍｊ７
）で抽出した。

生成物溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

エチルアセテートを蒸発させ粗Ｎ−α一（ｌ一カルポエ
トキシ−４−メチルペンチル）−Ｎ−ε一ｔ　−Ｂｏｃ
　−Ｌ−リシルーし−プロリン４．　３　８　ｇを得た
。通常の方法でエチルアセテート中４ＮＩＩＣＪ！でｔ
−Ｂｏｃ保護基を除去した。生成塩化水素塩を強酸イオ
ン交換樹脂（水中２％ビリジン溶離）で遊離塩基に転化
した。生成物に冨む留分を凍結乾燥させハイドロスコピ
ンのもろい固体２．１ｇを得た。ＮＭＲはＮ−α−（ｌ
一カルボエトキシ−４−メチルペンチル）一Ｌ−リシル
ーし−プロリンの構造と一致した．質量スペクトルはプ
ラス１のモノシリル化分子として４７２でピークを示し
た。

−Ｌ−リシルーし−プロ　ン 水酸化ナトリウム水溶液（２．５当量）中室温で数日間
攪拌することによってＮ一α−（１−カルボエトキシ−
４−メチルペンチル）−Ｌ−リシルーＬ−プロリンを対
応するカルボン酸に加水分解した。反応混合液をｐＨ５
に酸性化し、強酸イオン交換樹脂に吸収させ水中２％ビ
リジンで溶離した。

生成物に富む留分を凍結乾燥したＮ−　（１−カルボキ
シ−４−メチルベンチル）−Ｌ−リシルーし−プロリン
を白色のふわふわした固体として得た。

ＮＭＲは構造と一致した。質量スペクトルはジシリル化
化合物として５１６で分子イオンを示した。

実施例５４に記載した方法で２−オキソー４−フェニル
ブチル酸とＬ一ロイシルーし一トリプトファンをナトリ
ウムシアノボロハイドライドの存在下に縮合させた。生
成物をそれがわずかたけ水溶性であることからジオキサ
ン／水混合液から凍結乾燥した．ＮＭＲスペクトルは構
造と一致した．質量スペクトルはトリシリル化合物とし
て６９５で分子イオンを示した． 実施斑上１１ 代表的な錠剤としてＮ−　（１　　（Ｓ）一エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−７ラニルーし
−ブロリン（２５■）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（
８２■）、微品性セルロース（８２弯）およびステアリ
ン酸マグネシウム（１■）を含有させた．同様の方法で
、例えばＮ−　（１　　（Ｓ）一カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リシルーＬ−プロリン（２０■）
をＮ−　（１　（Ｓ）一エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）一Ｌ−７ラニルーし−プロリンに代わっ
て上記に記載した前ゼラチン化デンプン、微品性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムとともに処方する
ことができた。

ハイドロクロ口チアザイドのような利尿剤を有する併用
錠剤として代表的にはＮ　（１　（Ｓ）一エトキシ力ル
ボニル−３−フェニルブロピル）−Ｌ−アラニルーＬ−
プロリン（７．５■）ハイドロクロロチアザイド（５０
■）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２■）、微品性
セルロース（８２■）およびステアリン酸マグネシウム
（１＋ｎｇ）を含有させた．例えばＮ−　（１　（Ｓ）
一カルボキシ−３−フェニルプロピル）一Ｌ−リシルー
Ｌ−７’ロリン（５■）とハイドロクロロチアザイド（
５０ｍｇ）を有する錠剤は上述した組成物におけるＮ−
（１（Ｓ）一エトキシカルボニル−３−フェニルブロピ
ル）の代わりに前者を置き換えることによって生成させ
た。

本発明の実施態様は以下の通りである。

１　式： （式中、ＲおよびＲ６は同一または異なるものであって
ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルケノキシ、ジ低級
アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アル
コキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキシ
、アル低級アルキルオキシ、置換基がメチル、ハロまた
はメトキシである置換アリールオキシまたは置換アル低
級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級ア
ルキルアミノ、アル低級アルキルアミノまたはヒドロキ
シアミノである。

Ｒ’　は、水素、分技、環状および不飽和アルキル基を
包含する１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、置換
基がハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミ
ダゾリル、インドリル、メルカブト、低級アルキルチオ
、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボ
低級アルコキシである置換低級アルキル、フェニル、置
換基が低級アルキル、低級アルコキシまたは八ロである
置換フェニル、アル低級アルキルまたはヘテロアル低級
アルキル、アル低級アルケニルまたはヘテロアル低級ア
ルケニル、置換基が八ロまたはジハロ、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、
アシルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルア
ミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキル、シアンまたは
スルホンアミドである置換アル低級アルキル、置換ヘテ
ロアル低級アルキル、置換アル低級アルケニルまたはｒ
ｆｌ換ヘテロアル低級アルケニル、アルキル部分をアミ
ノ、またはアシルアミノで置換したアル低級アルキルま
たはヘテロアル低級アルキルである。

ＲｔおよびＲ７は水素または低級アルキルである。

Ｒ３は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、
アミノメチルフエニル低級アルキル、ヒドロキシフェニ
ル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセチルア
ミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、アミノ
低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、ハロ低級
アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級
アルキル、インドリル低級アルキル、メルカブト低級ア
ルキルおよび低級アルキルチオ低級アルキルである。

Ｒ４は、水素または低級アルキルである。

Ｒ５は、水素、低級アルキル、フェニル、フェニル低級
アルキル、ヒドロキシフエニル低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、アミノ低級アルキル、グアニジノ低級
アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級
アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキル
チオ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲＳは２〜４個の炭素原子を有するアルキレ
ン橋、２〜３個の炭素原子と１個のイオウ原子を有する
アルキレン橋、二重結合を含有する３〜４個の炭素原子
を有するアルキレン橋またはヒドロキシ、低級アルコキ
シまたは低級アルキルで置換した上記のアルキレン橋を
形成するために連鎖することができる。）を有する化合
物および製薬上認められるそれらの塩。

２　式： （式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケ
ノキシ、アル低級アルキルオキシ、ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシまたは
アシルオキシ低級アルコキシである。

Ｒ６はヒドロキシまたはアミノである。

Ｒ１は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキル
基が１〜４個の炭素原子を有し置換基がアミノ、アリー
ルチオ、アリールオキシまたはアリールアミノである置
換低級アルキル、またはアルキル部分が１〜３個の炭素
原子を有するアラルキルまたはヘテロアラルキル、アル
キル基が１〜３個の炭素原子を有し、置換基がハロ、ジ
ハロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシまたは低級アルキルである置換アラルキルまたは
ヘテロアラルキルである。

ＲｚおよびＲ？は水素である。

Ｒ３は低級アルキルまたはアミノ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲ６はそれらが付いている炭素原子と窒素原
子で連鎖して式： 式中、ＹはＣＩ１！、ＳまたはＣＨ　−　ＯＣＩ１　３
である。

を有する環を形成することができる。

を有する化合物または製薬上認められるそれらの塩。

３　式： Ｒ”　　　　　　　　Ｏ　　　　　Ｒ”（式中、Ｒはヒ
ドロキシまたは低級アルコキシである。

Ｒ−はヒドロキシである。

ＲｔおよびＲｌは水素である。

Ｒ３はメチル、アミノ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲＳは炭素原子と窒素原子と連鎖してプロリ
ン、４−チアプロリンまたは４−メトキシブロリンを形
成する。

Ｒ’は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキル
基が１〜４個の炭素原子を有し、置換基がアミノ、アリ
ールチオまたはアリールオキシである置換低級アルキル
、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を有するアラルキ
ルまたはヘテロアラルキル、アルキル基が１〜３個の炭
素原子を有し、置換碁がハロ、ジハロ、アミノ、アミノ
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アル
キルである置換アラルキルまたはヘテロアラルキルであ
る。） を有する化合物および製薬上認められるそれらの塩。

４　　Ｎ−　（１　（Ｓ）一エトキシーカルボニル−３
−フェニルブロピル）一Ｌ−アラニルーし−プロリンま
たはそのマレエート塩。

５　Ｎ−α−（１　（Ｓ）一力ルボキシ−３−フェニル
プロビル）一Ｌ−リシルーし−プロリン。

６　　Ｎ−　（１　（Ｓ）一カルボキシ−３−フェニル
ブロピル）−Ｌ−アラニルーし−ブロリン；Ｎ−　（１
　（Ｓ）一エトキシ力ルボニル−４−メチルペンチルー
Ｌ−アラニルーＬ−プロリン；Ｎ−　（１　（Ｓ）一カ
ルボキシー５−アミノペンチルーし一アラニルーし−プ
ロリン；Ｎ一α（１（Ｓ）一エトキシカルボニル−３−
フェニルブロピル）一Ｌ−リシルーし−ブロリン；Ｎ一
α−　（１　（Ｓ）一力ルボキシ−３−（３−インドリ
ル）一プロビル）一Ｌ−リシルーＬ−７”ロリン；Ｎ−
α一（１　（Ｓ）一力ルボキシ−３−（４−クロロフエ
ニル）一フロピル）−Ｌ−ＩＪシルーＬ−プロリン；Ｎ
−α一（１　（Ｓ）一カルボキシー２−フェニルチオエ
チル）−Ｌ−リシループロリン；Ｎ−α一（１　（Ｓ）
一カルボキシー３−（４−クロロフエニル）一プロビル
〕−Ｌ−リシルーＬ−４α−メトキシプロリン；Ｎ一α
−（１　（Ｓ）一カルボキシー５−アミノベンチル〕一
Ｌ−リシルーし−プロリン。

７　式； （式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケ
ノキシ、アル低級アルキルオキシ、ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシまたは
アシルオキシ低級アルコキシである。

Ｒ６はヒドロキシまたはアミノである。

Ｒ１は１〜８個の炭素原子を存するアルキル、アルキル
基が１〜４個の炭素原子を有し、置換基がアミノ、アリ
ールチオ、アリールオキシまたはアリールアミノである
置換低級アルキル、アルキル部分が１〜３個の炭素原子
を有するアラルキルまたはヘテロアラルキル、アルキル
基が１〜３個の炭素原子を有し、置換基がハロ、ジハロ
、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シまたは低級アルキルである置換アラルキルまたはヘテ
ロアラルキルである。

ＲｚおよびＲ７は水素である。

Ｒ″は低級アルキルまたはアミン低級アルキルである。

Ｒ４およびＲｈはそれらが付いている炭素原子と窒素原
子で連鎖して式： 式中、Ｙはｃ＋＋ｚ　，　ＳまたはＣＩ　　ＯＣＩ１３
である。

を有する環を形成することができる。）を存する化合物
または製薬上認められるそれらの塩の製薬上有効な量か
らなることを特徴とする高血圧症の治療に有用な製薬組
成物。

８　式： （式中、Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシである。

Ｒ６はヒドロキシである。

Ｒｌは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキル
基が１〜４個の炭素原子を有し、置換基がアミノ、アリ
ールチオまたはアリールオキシである置換低級アルキル
、アルキル部分が１〜３個の炭素原．子を有するアラル
キルまたはヘテロアラルキル、アルキル基が１〜３個の
炭素原子を有し、置換基が八口、ジハロ、アミノ、アミ
ノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級ア
ルキルである置換アラルキルまたはヘテロアラルキルで
ある。

Ｒ２およびＲ７は水素である。

Ｒ３はメチル、アミノ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲＳはそれらが付いている炭素原子と窒素原
子で連鎖してプロリン、４−チアプロリンまたは４−メ
トキシプロリンを形成することができる。） を有する化合物または製薬上認められるそれらの塩の製
薬上有効な量を治療を必要とする患者に投与することを
特徴とする高血圧症の治療方法。

９式 （式中、ＲおよびＲ６は同一または異なるものであって
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケノキシ、ジ低
級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級ア
ルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキ
シ、アル低級アルキルオキシ、置換基がメチル、ハロま
たはメトキシである置換アリールオキシまたは置換アル
低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、アル低級アルキルアミノまたはヒドロ
キシアミノである。

Ｒｌは水素、分技、環状および不飽和アルキル基を包含
する１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、置換基が
八ロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
アシルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾ
リル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ、ア
リールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボ低級
アルコキシである置換低級アルキル、フェニル、置換基
が低級アルキル、低級アルコキシまたはハロである置換
フェニル、アル低級アルキルまたはヘテロアル低級アル
キル、アル低級アルケニルまたはヘテロアル低級アルケ
ニル、置換基がハロまたはジハロ、低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アシ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ
、カルボキシル、ハロ低級アルキル、シアノまたはスル
ホンアミドである置換アル低級アルキル、置換ヘテロア
ル低級アルキル、置換アル低級アルケニルまたは置換ヘ
テロアル低級アルケニル、アルキル部分をアミノまたは
ペンゾイルアミノで置換したアル低級アルキルまたはヘ
テロアル低級アルキルである。

Ｒ２およびＲ？は水素または低級アルキルである。

Ｒ１は水素、低級アルキル、フエニル低級アルキル、ア
ミノメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセチルアミ
ノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、アミノ低
級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、ハロ低級ア
ルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級ア
ルキル、インドリノｋ低級アルキル、メルカブト低級ア
ルキルおよび低級アルキルチオ低級アルキルである。

Ｒ４は、水素または低級アルキルである。

ＲＳは、水素、低級アルキル、フェニル、フェニル低級
アルキル、ヒドロキシフエニル低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、アミノ低級アルキル、グアニジノ低級
アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級
アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキル
チオ低級アルキルである。Ｒ４およびＲＳは連鎖して２
〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭
素原子と１個のイオウ原子を有するアルキレン橋、二重
結合を含有する３〜４個の炭素原子を有するアルキレン
橋またはヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキ
ルで置換した上記のアルキレン橋を形成することができ
る．） を有するアミノ酸化合物または製薬上認められるそれら
の塩の製薬上有効な量およびヒドロクロ口チアジド、ク
ロロチアジド、エタクリニックアシツド、アミロライド
、フロセマイド、プロパノール、チモロールおよびメチ
ルドーパからなる群から選択される化合物および製薬上
認められる担体からなることを特徴とする高血圧症の治
療に有用な製薬組成物。

１０　式： 基を除去して希望する生成物を生成し、希望するならば
通常の手段でそれらの塩を製造しそして希望するならば
クロマトグラフィまたは分別結晶によって生物学的にさ
らに活性な異性体を単離することを特徴とする式： （式中、Ｒｌ　は適当に保護されたあらゆる反応性基を
包含することができる。） を有するケトンを式： （式中、Ｒ３およびＲＳは適当に保護されたあらゆる反
応性基を包含することができる。）を有するジベプチド
または保護ジペプチドと還元剤の存在下で反応させ、必
要ならば次に保護（式中、ＲおよびＲ６は同一または異
なるものであって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アルケノキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、
アシルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコ
キシ、アリールオキシ、アル低級アルキルオキシ、置換
基がメチル、ハロまたはメトキシである置換アリールオ
キシまたは置換アル低級アルコキシ、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アル低級アルキル
アミノまたはヒドロキシアミノである。

Ｒ１は、水素、分技、環状および不飽和アルキル基を包
含する１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、置換基
がハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ
、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ
、アシルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミダ
ゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ、
アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボ低
級アルコキシである置換低級アルキル、フェニル、置換
基が低級アルキル、低級アルコキシまたは八ロである置
換フェニル、アル低級アルキルまたはヘテロアル低級ア
ルキル、アル低級アルケニルまたはヘテロアル低級アル
ケニル、置換基がハロまたはジハロ、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、ア
シルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミ
ノ、カルボキシル、ハロ低級アルキル、シアノまたはス
ルホンアミドである置換アル低級アルキル、置換ヘテロ
アル低級アルキル、置換アル低級アルケニルまたは置換
ヘテロアル低級アルケニル、またはアルキル部分をアミ
ノまたはアシルアミノで置換したアル低級アルキルまた
はヘテロアル低級アルキルである。

Ｒ２およびＲ１は水素または低級アルキルである。

Ｒ″は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、
アミノメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニ
ル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセチルア
ミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、アミノ
低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、八ロ低級
アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級
アルキル、インドリル低級アルキル、メルカプト低級ア
ルキルおよび低級アルキルチオ低級アルキルである。

Ｒ４は、水素または低級アルキルである。

ＲＳは、水素、低級アル＝トル、フェニル、フェニル低
級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、アミン低級アルキル、グアニジノ低
級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低
級アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキ
ルチオ低級アルキルである。

Ｒ４およびＲＳは連鎖して２〜４個の炭素原子を有する
アルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１個のイオウ原子
を有するアルキレン橋、二重結合を含有する３〜４個の
炭素原子を有するアルキレン橋またはヒドロキシ、低級
アルコキシまたは低級アルキルで置換した上記のアルキ
レン橋を形成することができる。） を有する前記第１項の化合物および製薬上認められるそ
れらの塩の製造方法。

１１　式： （式中、Ｒはヒドロキジではない。Ｒ１は適当に保護さ
れたあらゆる反応性基を包含することができる。） を有する化合物を式； ＋Ｉ！ＮＣＨ−ＣＯＯＩＩ （式中、Ｒ３は適当に保護されたあらゆる反応性基を包
含することができる。） を有するアミノ酸または保護アミノ酸と還元剤の存在下
で反応させて式： Ｒ　−　Ｃ　−　ＣＩｌ　−　ＮＩＩＣＩＩＣＯＯＩ１
を有する中間体を生成し、次いで該中間体を式：■ （式中、Ｒ６はヒドロキシではない。Ｒ５は適当に保護
されたあらゆる反応性基を包含することができる。） を有するアミノ酸または保護アミノ酸ＢＭ　’３体でカ
ップリングしてＲおよびＲ６がヒドロキシでない前記第
１項の化合物を生成し、次いで保護基を除去してそして
希望するならば適当な先駆体を加水分解または水素添加
することによってＲおよび／またはＲ６をヒドロキシに
転化し、そして希望するならば通常の手段でそれらの塩
を製造し、そして希望するならばクロマトグラフィまた
は分別結晶によって生物学的にさらに活性な異性体を単
離ずることを特徴とする前記第１項の化合物の製造方法
。

１２　式： ｔａｇ　　　　　　　　　（■） （式中、Ｒｌ　は適当に保護されたあらゆる反応性基を
包含することができる。） を有するアミンを弐： らゆる反応性基を包含することができる。）を有するケ
トンと反応させ、必要ならば次に保護基を除去して希望
する生成物を生成するかあるいは希望するならば式： Ｒ′３ ０雪飄Ｃ　−ＣＯＯＩＩ （式中、Ｒ３は適当に保護されたあらゆる反応性基を包
含することができる。） を有するケト酸でＲがヒドロキシでない（■）を縮合し
て Ｒ２ を生成し、そして（Ｘ）を式： Ｒ？　　　　　　　　　（■） （式中、Ｒ３およびＲ５は適当に保護されたあ（式中、
Ｒ６はヒドロキシでない。Ｒ５は適当に保護されたあら
ゆる反応性基を包含することができる。） を有するアミノ酸誘導体で縮合して、必要ならば次に保
護基を除去しＲおよびＲｈがヒドロキシでない前記第１
項の化合物を生成し、そして希望するならばＲおよび／
またはＲ６を適当な先駆体を加水分解または水素添加す
ることによってヒドロキシに転化し、そしてさらに希望
するならば通常の手段によってそれらの塩を製造しそし
てなおさらに希望するならばクロマトグラフィまたは分
別結晶によって生物学的にさらに活性な異性体を単離す
ることによる階段方法で反応を行なうことを特徴とする
前記第１項の式の化合物の製造方法。

１３　式： Ｒ７ （式中、Ｒ３およびＲＳは適当に保護されたあらゆる反
応性基を包含することができる。）を有するジペプチド
を式： （式中、Ｒ１は適当に保護されたあらゆる反応性基を包
含することができＸは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホ
ニルオキシ基である。）を有する化合物と反応させ必要
ならば次に保護基を除去して希望する生成物を生成する
かあるいは希望するならばＲが０１１でない（ＸＩ）を
式：Ｒ３ Ｉ１ｚＮ　　　Ｃｌｌ　　　ＣＯＯＩＩ（式中、Ｒ３は
適当に保護されたあらゆる反応性基を包含することがで
きる。） を有するアミノ酸誘導体と反応させて式：ＲＣＯ　−　
Ｃ　−　ＮＩＩＣＩＩ　−　ＣＯＯＩＩ　　　　　　（
　Ｘ　）を有する中間体を生成し次いで該中間体を式：
性基を包含することができる。） を有するアミノ酸誘導体をα一置換アシルアミノ酸誘導
体 （式中、Ｒ６は０１１でない。Ｒ５は適当に保護された
あらゆる反応性基を包含することができる。）を有する
アミノ酸誘導体と反応させて必要ならば次に保ｉｌｌを
除去して前記第１項の化合物を生成し、そして希望する
ならば通常の手段でそれらの塩を製造しそして希望する
ならばクロマトグラフィまたは分別結晶によって生物学
的にさらに活性な異性体を単離することを特徴とする前
記第１項の化合物の製造方法。

１４　式： （式中、Ｒ１は適当に保護されたあらゆる反応Ｒ７ （式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキ
シ基であり、Ｒ３およびＲ５は適当に保護されたあらゆ
る反応性基を包含することができる。） と反応させ、必要ならば次に保護基を除去して希望する
生成物を生成しあるいは希望するならぱＲがヒドロキシ
ルでないアミノ酸エステル（■）を式： Ｒ３ ｌ Ｘ−ＣＨＣＯＯＨ （式中、Ｒ３は適当に保護されたあらゆる反応性基を包
含することができる。） を有するα一置換酸と反応させて式： Ｒ′ を有する中間体エステルを生成し、該中間体を式：（式
中、Ｒ＆はヒドロキシルではない。ＲＳは適当に保護さ
れたあらゆる反応性基を包含することができる。） を有するアミノ酸エステルと反応させて、必要ならば次
に保護基を除去して前記第１項の化合物を生成しそして
希望するならば適当な先駆体を加水分解または水素添加
することによってＲおよび／またはＲ６をヒドロキシに
転化し、さらに希望するならば通常の手段でそれらの塩
を製造しそしてさらに希望するならばクロマトグラフィ
または分別結晶によって生物学的にさらに活性な異性体
を単離することを特徴とする前記第１項の化合物の製造
方法。

１５　式： ＣＩＩｇＣａＨｓ ＣＵｔ Ｃｚｌｌｓ００Ｃ　　　Ｃ−雪Ｏ を有するケトンを式： を有するジペプチドと還元剤の存在下で反応させて希望
の生成物を得そしてクロマトグラフィまたは分別結晶に
よって生物学的にさらに活性なジアステレオマーを単離
することを特徴とする式： ＣＨｚ　　　ＣｂＨｓ Ｉ 反応させ、保護された形の希望の生成物を生成し次いで
これを適当な酸性試薬と反応させて希望する生成物を得
ることを特徴とする式：を有する化合物を製造する前記
第ｌＯ項の方法。

１６式 ＣＩＩｚＣＩＩｇφ １１００Ｃ−Ｃ冨０ を有するケトンを式： を有する化合物を製造する前記第１０項の方法。

１７　式： Ｃ　Ｉｆ　ｚ　　　Ｃ　ｈ　ＩＩ　ｓ （式中、ｔ−ＢＯＣはｔ−プチルオキシカルボニル保護
基である。） を有する保護ジペプチドと還元剤の存在下でを有するケ
トンを式： ＮＨ−ｔ−ＢＯＣ ＣＯＯＨ （式中、ｔ−ＢＯＣはｔ−プチルオキシカルボニル保護
基である．） を有する保護ジペチドと還元剤の存在下で反応させて保
護形態の希望する生成物を生成し次いでこれを適当な酸
性試薬と反応させて希望する生成物を得ることを特徴と
する を有する化合物を製造する前記第１０項の方法。

１８　式： Ｎｌｌ　−　ｔ　−　ＢＯＣ ｌ （式中、ｔ−ａｏｃはｔ−プチルオキシカルボニル保護
基である。） を有する保護ジペプチドと還元剤の存在下で反応させて
保護形態の希望する生成物を生成し、次いでこれを適当
な酸性試薬と反応させて希望する生成物を得ることを特
徴とする式：を有するケトンを式： を有する化合物を製造する前記第ｌＯ項の方法． １９　次の化合物 Ｎ−　（１　（Ｓ）一カルボキシ−３−フェニルプロビ
ル）−Ｌ−アラニルーＬ−７”ロリン；Ｎ−　（１　（
Ｓ）一エトキシカルボニル−３一フエニルプロピル）一
Ｌ−アラニルーし−プロリンまたはそれらのマレエート
塩；Ｎ−　（１　（Ｓ）一エトキシカルボニル）−４−
メチルペンチルーＬ−アラニルーＬ−プロリン； Ｎ−　（１　（Ｓ）一カルボキシ−５−アミノペンチル
ーし−アシェルーＬ−ブロリン：Ｎ一α一（１　（Ｓ）
一カルボキシー３−フェニルブロピル）−Ｌ−リシルー
Ｌ−７’ロリン； Ｎ−α−（１　（Ｓ）一エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）一Ｌ−リシルーし一プロリン； Ｎ一α一（１　（Ｓ）一カルボキシ−３−（３−インド
リル）一ブロビル）−Ｌ−リシルーし−ブロリン； Ｎ−α−（１　（Ｓ）一カルボキシ−３一（４−１ロロ
フェニル）一プロピル）−Ｌ−リシルーし−プロリン； Ｎ−α−（１　（Ｓ）一カルボキシ−２−フェニルチオ
エチル〕−Ｌ−リシルーし−ブロリン： Ｎ一α−（１　（Ｓ）一カルボキシ−３一（４−クロロ
フェニル）一プロビル）−Ｌ−リシルーＬ−４α−メト
キシプロリンおよびＮ一α−（１　（Ｓ）一カルボキシ
ー５−アミノペンチル）−Ｌ−リシルーし−プロリンを
製造する前記第１０項の方法。

出願人　：　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＲ＾６は同一または異なるものであっ
   て低級アルケノキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコ
   キシ、アシルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級
   アルコキシ、アリールオキシ、アル低級アルキルオキシ
   、置換基がメチル、ハロまたはメトキシである置換アリ
   ールオキシまたは置換アル低級アルコキシ、アミノ、低
   級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アル低級ア
   ルキルアミノまたはヒドロキシアミノである。 Ｒ＾１は、水素、分枝、環状および不飽和アルキル基を
   包含する１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、置換
   基がハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキ
   シ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
   ノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミ
   ダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキルチオ
   、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボ
   低級アルコキシである置換低級アルキル、フェニル、置
   換基が低級アルキル、低級アルコキシまたはハロである
   置換フェニル、アル低級アルキルまたはヘテロアル低級
   アルキル、アル低級アルケニルまたはヘテロアル低級ア
   ルケニル、置換基がハロまたはジハロ、低級アルキル、
   ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、
   アシルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルア
   ミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキル、シアノまたは
   スルホンアミドである置換アル低級アルキル、置換ヘテ
   ロアル低級アルキル、置換アル低級アルケニルまたは置
   換ヘテロアル低級アルケニル、アルキル部分をアミノ、
   またはアシルアミノで置換したアル低級アルキルまたは
   ヘテロアル低級アルキルである。 Ｒ＾２およびＲ＾７は水素または低級アルキルである。 Ｒ＾３は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル
   、アミノメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェ
   ニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセチル
   アミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、アミ
   ノ低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、ハロ低
   級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低
   級アルキル、インドリル低級アルキル、メルカプト低級
   アルキルおよび低級アルキルチオ低級アルキルである。 Ｒ＾４は、水素または低級アルキルである。 Ｒ＾５は、水素、低級アルキル、フェニル、フェニル低
   級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロ
   キシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、グアニジノ低
   級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低
   級アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキ
   ルチオ低級アルキルである。 Ｒ＾４およびＲ＾５は２〜４個の炭素原子を有するアル
   キレン橋、２〜３個の炭素原子と１個のイオウ原子を有
   するアルキレン橋、二重結合を含有する３〜４個の炭素
   原子を有するアルキレン橋またはヒドロキシ、低級アル
   コキシまたは低級アルキルで置換した上記のアルキレン
   橋を形成するために連鎖することができる。） を有する化合物および製薬上認められるそれらの塩。