JPS60116683A - ２‐（２‐チエニル）‐１Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン及びその酸添加塩並びにそれらの製造方法 - Google Patents
２‐（２‐チエニル）‐１Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン及びその酸添加塩並びにそれらの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、治療値（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ −ｃａｌ＊
ｖａｌｕｅ）を崩する２−（２−チェニル）−イミダゾ
（４，５−ｂ）−ピリジン（２−（２−ｔｈｉｅｎｙｌ
）−ｉｍｉｄａｚｏ （４゜５−ｂ）−ｐｙｒｉｄｉｎ
ｅ）及びその製造方法、並びに、かかる化合物を含む薬
学組成物に関する。
ｖａｌｕｅ）を崩する２−（２−チェニル）−イミダゾ
（４，５−ｂ）−ピリジン（２−（２−ｔｈｉｅｎｙｌ
）−ｉｍｉｄａｚｏ （４゜５−ｂ）−ｐｙｒｉｄｉｎ
ｅ）及びその製造方法、並びに、かかる化合物を含む薬
学組成物に関する。
（発明め目的）
本発明の目的は、治療値を有する２−（２−チェニル）
−イミダゾ（４，５−ｂ）−ピリジンの新規な誘導体を
提供することにある。
−イミダゾ（４，５−ｂ）−ピリジンの新規な誘導体を
提供することにある。
本発明の別の目的は、前記誘導体の製造方法を提供する
ことにある。
ことにある。
（発明の構成）
本明細書に開示されている第１の発明は、なる一般式を
冶し、数式において、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ
，は水素又はメチルであり、Ｒ２はメチルチオ、メチル
スルフィニル（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）又はメ
トキシである化合物及びその薬学的に許容することがで
きる酸添加塩（ａｃｉｄ＠ａｄｄｉｔ ｔｏｎｍｓａｌ
ｔ）に係る。
冶し、数式において、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ
，は水素又はメチルであり、Ｒ２はメチルチオ、メチル
スルフィニル（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）又はメ
トキシである化合物及びその薬学的に許容することがで
きる酸添加塩（ａｃｉｄ＠ａｄｄｉｔ ｔｏｎｍｓａｌ
ｔ）に係る。
１−記（１）式の化合物は、有効な薬理学的特性、特に
心臓に対し筋変力作用陽性効果（ｐｏｓｉｔ １ｖｅＬ
ｙｓｉｎｏｔｒｏｐｉｃｅｅｆｆｅｃｔ）を有する。
心臓に対し筋変力作用陽性効果（ｐｏｓｉｔ １ｖｅＬ
ｙｓｉｎｏｔｒｏｐｉｃｅｅｆｆｅｃｔ）を有する。
本明細書に開示されている第２の発明は、なる式を有し
、数式において、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ１は
水素又は、メチルであり、Ｒ２はメチルチオ、メチルス
ルフィニル又はメトキシである構造の化合物の製造方法
であって、（ａ） なる一般式を有し、数式においてＲはメチル又はエチル
であり、Ｒ２はメチルチオ又はメトキシである化合物を
オキシ塩化燐（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒｏｕｓ＊ｏｘｙｃｈ
ｌｏｒｉｄｅ）又は塩化チオニルの存在下で、 なる−Ｉｌｌ）式を有し、該式におＩ／ＸてＲ１１士水
素ヌ、Ｉ±−メチルである化合物と反応させる工程と。
、数式において、Ｒはメチル又はエチルであり、Ｒ１は
水素又は、メチルであり、Ｒ２はメチルチオ、メチルス
ルフィニル又はメトキシである構造の化合物の製造方法
であって、（ａ） なる一般式を有し、数式においてＲはメチル又はエチル
であり、Ｒ２はメチルチオ又はメトキシである化合物を
オキシ塩化燐（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒｏｕｓ＊ｏｘｙｃｈ
ｌｏｒｉｄｅ）又は塩化チオニルの存在下で、 なる−Ｉｌｌ）式を有し、該式におＩ／ＸてＲ１１士水
素ヌ、Ｉ±−メチルである化合物と反応させる工程と。
（ｂ） 必要があれば、かくして得られた、Ｒ２がメチ
ルチオである上記（Ｉ）式の化合物を、イイａＪ耐（ｏ
ｒｇａｎｉｃ−ｐｅｒａｃｉｄ）又１ｉＪ Ｍ 化水素
を用いて、Ｒ２がメチルスルフィニルである上記（Ｉ）
式の化合物にｆ換し、又を家、必要があれば，得られた
Ｉ；記（Ｉ）式の化合物を薬学的に許容することができ
る酸添加塩に変換する工程とを備えてなる２−（２−チ
ェニル）−ＩＨ−イミダゾ（４ 、５−ｂ）ピリジン及
びその酸添加１ｊ１１の製造方法に係る。
ルチオである上記（Ｉ）式の化合物を、イイａＪ耐（ｏ
ｒｇａｎｉｃ−ｐｅｒａｃｉｄ）又１ｉＪ Ｍ 化水素
を用いて、Ｒ２がメチルスルフィニルである上記（Ｉ）
式の化合物にｆ換し、又を家、必要があれば，得られた
Ｉ；記（Ｉ）式の化合物を薬学的に許容することができ
る酸添加塩に変換する工程とを備えてなる２−（２−チ
ェニル）−ＩＨ−イミダゾ（４ 、５−ｂ）ピリジン及
びその酸添加１ｊ１１の製造方法に係る。
１−記方法の］−程（ａ）における反応は、脱水重合剤
（ｄｅｈｙｄｒａｔ ｉｎｇ＊ｃｏｎ−ｄｅｎｓｉｎｇ
＊ａｇｅｎｔ）として、オキシ量Ｕ化燐又は塩化チオニ
ルを使用して行なわれる。これらの化合物は溶媒として
も使用するのが好都合である。好ましい反応温度は，使
用される溶媒の還流温度である。
（ｄｅｈｙｄｒａｔ ｉｎｇ＊ｃｏｎ−ｄｅｎｓｉｎｇ
＊ａｇｅｎｔ）として、オキシ量Ｕ化燐又は塩化チオニ
ルを使用して行なわれる。これらの化合物は溶媒として
も使用するのが好都合である。好ましい反応温度は，使
用される溶媒の還流温度である。
得られた、一般式（１）のメチルメルカプト化合物を出
発物質とした玉ｆｉＩ（ｂ）による、−１１Ｑ式（Ｉ）
のスルフィニル化合物の製造は、例えば、塩化メチレン
又はクロロホルムのような反応不活性溶媒中において、
例えば、過酢酸又はｍ−クロロ過安息香酸のような晶］
算量の有機過酸を用いて約ｏ” ｃの温度で行なうこと
ができ、あるいは、３０パーセン）Ａ酸化水素の計算１
１１を用い氷酢酸中において室温で行なうこともできる
。
発物質とした玉ｆｉＩ（ｂ）による、−１１Ｑ式（Ｉ）
のスルフィニル化合物の製造は、例えば、塩化メチレン
又はクロロホルムのような反応不活性溶媒中において、
例えば、過酢酸又はｍ−クロロ過安息香酸のような晶］
算量の有機過酸を用いて約ｏ” ｃの温度で行なうこと
ができ、あるいは、３０パーセン）Ａ酸化水素の計算１
１１を用い氷酢酸中において室温で行なうこともできる
。
−１１５１式（Ｉ）の化合物は、強い塩基性（ｂａｓｉ
ｃ＊ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有している。従って，この化
合物は、結晶質の，薬学的に許容することができる、塩
酸塩のような酸添加ｆｆｉに容易に変換することができ
、この酸添加３Ａ１は再結晶により容易に精製すること
ができる。この場合には，粗塩基（ｃｒｕｄｅ＊ ｂａ
ｓｅ）を、例えば、低級アルコールのような適当な溶媒
に溶かす。次に、当州のプロトニック酸（ｐｒｏｔｏｎ
ｉｃ＊ａｃｉｄ）を楕加し、溶媒を真空中で１に発させ
、残留物をメタノール又はエタノールから，必要に応じ
てエーテルを添加して品出させる。かかる薬学的に許容
することができる１其の適当な例として、塩化水素酸の
塩のほか、硫酸ＪＪ、Ｊ、硝酸塩、燐酸塩、スルホン酸
用、安息香酸塩、マレイン耐塩、酒石酸用及びくえん酸
塩を挙げることができる。
ｃ＊ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有している。従って，この化
合物は、結晶質の，薬学的に許容することができる、塩
酸塩のような酸添加ｆｆｉに容易に変換することができ
、この酸添加３Ａ１は再結晶により容易に精製すること
ができる。この場合には，粗塩基（ｃｒｕｄｅ＊ ｂａ
ｓｅ）を、例えば、低級アルコールのような適当な溶媒
に溶かす。次に、当州のプロトニック酸（ｐｒｏｔｏｎ
ｉｃ＊ａｃｉｄ）を楕加し、溶媒を真空中で１に発させ
、残留物をメタノール又はエタノールから，必要に応じ
てエーテルを添加して品出させる。かかる薬学的に許容
することができる１其の適当な例として、塩化水素酸の
塩のほか、硫酸ＪＪ、Ｊ、硝酸塩、燐酸塩、スルホン酸
用、安息香酸塩、マレイン耐塩、酒石酸用及びくえん酸
塩を挙げることができる。
本発明の方法により得られる酸捺加塩は、式（Ｉ）の対
応する遊離塩基と同等の高い筋変力作用陽刊効果を有す
る。
応する遊離塩基と同等の高い筋変力作用陽刊効果を有す
る。
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知である。式（１１）の化
合物は、当業者にとって既知の次の合成反応により、公
知の式（■）の化合物を出発物質として（Ｖ叩 （ＶＩ
Ｅ〕 １−記反応において、ＲはＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、
Ｒ２はメチルチオ又はメトキシであり、Ｒ３は水素又は
メトキシであり、ＸはＢｒ、Ｉ又は０−３ｏ２−ＯＲで
ある。
合物は、当業者にとって既知の次の合成反応により、公
知の式（■）の化合物を出発物質として（Ｖ叩 （ＶＩ
Ｅ〕 １−記反応において、ＲはＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、
Ｒ２はメチルチオ又はメトキシであり、Ｒ３は水素又は
メトキシであり、ＸはＢｒ、Ｉ又は０−３ｏ２−ＯＲで
ある。
（実施例）
以下、本発明の実施例を述べる。
見蕪遣」：
２−（３−メ；・キシ−５−メチル
チオ−２−チェニル）−１Ｈ−
イミダン （４，５−ｂ）ピリジン
（式（Ｉ）： Ｒ＝ＣＨ３、
Ｒ，＝ ■（、Ｒ２＝ＳＣＨ３）
３−メトキシ−５−メチルチオ−２−チオフェン・カル
ボン酸（式（ＩＩ） ：Ｒ＝ＣＨＲ−３゛ ２− ３ＣＨ３）６．８３ｇ （３３，４ミリモル）を、２．
３−ジアミノピリジン（式（ｍ）：Ｒ１＝Ｈ）３．６５
ｇ （３３，４ミリモル）とともに。
ボン酸（式（ＩＩ） ：Ｒ＝ＣＨＲ−３゛ ２− ３ＣＨ３）６．８３ｇ （３３，４ミリモル）を、２．
３−ジアミノピリジン（式（ｍ）：Ｒ１＝Ｈ）３．６５
ｇ （３３，４ミリモル）とともに。
８０ミリリツトルのオキシ１１２化燐中で３時間還流し
た。次に、得られた反応混合物の一部を約１．５リツト
ルの冷水に入れ、充分に攪拌し、ハイフロ（Ｈｙｆｌｏ
）で濾過し、炭酸カリュムとアンモニアを用いてアルカ
リ性にし、１！１化メチレンで数回抽出した。−／ｉＭ
にした有°機相を硫酸すトリウムで乾帰し、蒸発させた
。
た。次に、得られた反応混合物の一部を約１．５リツト
ルの冷水に入れ、充分に攪拌し、ハイフロ（Ｈｙｆｌｏ
）で濾過し、炭酸カリュムとアンモニアを用いてアルカ
リ性にし、１！１化メチレンで数回抽出した。−／ｉＭ
にした有°機相を硫酸すトリウムで乾帰し、蒸発させた
。
１１ｔ’ｉ色の残留物を約３００ミリリツトルのエタノ
ールに懸濁させ、過剰のメタノールｆｌ化水素％（ｍｅ
ｔｈａｎｏｌｉｃ＊ｈｙｄｒｏ −ｃｈｌｏｒｉｃ・ａ
ｃｉｄ）を添加し、点滅１するまで加熱し、活性炭を添
加し、濾過し、溶液を濃縮して約１００ミリリツトルと
し、冷却した。式（ｌの装色の塩酸塩沈Ｖ物を吸引して
取出し、少ら１のエタノールで洗浄した。’ｄｆｉｆ１
ｇ塩）、（を得るため、この結晶物を２８ミリリツトル
のメタノールにｒｎ ’Ｊ’Ａ７＋させ、２５パーセン
トのアンモニア水溶液１．２ｇを滴下し、水８０ミリリ
ットルを加え、装色を帯びた沈Ｖ結晶物を吸引して取出
し、水で洗浄してから乾燥させた。収驕は４．２４ｇ
（収率４６パーセント）で、融点（エタノール）は２２
４’ Ｃ（ｄｅｃ）であった。
ールに懸濁させ、過剰のメタノールｆｌ化水素％（ｍｅ
ｔｈａｎｏｌｉｃ＊ｈｙｄｒｏ −ｃｈｌｏｒｉｃ・ａ
ｃｉｄ）を添加し、点滅１するまで加熱し、活性炭を添
加し、濾過し、溶液を濃縮して約１００ミリリツトルと
し、冷却した。式（ｌの装色の塩酸塩沈Ｖ物を吸引して
取出し、少ら１のエタノールで洗浄した。’ｄｆｉｆ１
ｇ塩）、（を得るため、この結晶物を２８ミリリツトル
のメタノールにｒｎ ’Ｊ’Ａ７＋させ、２５パーセン
トのアンモニア水溶液１．２ｇを滴下し、水８０ミリリ
ットルを加え、装色を帯びた沈Ｖ結晶物を吸引して取出
し、水で洗浄してから乾燥させた。収驕は４．２４ｇ
（収率４６パーセント）で、融点（エタノール）は２２
４’ Ｃ（ｄｅｃ）であった。
出発物質は、次のようにしてつくることができた。
３−メトキシ−２−チオ ゛
フェンφカルボン酸
３−ヒドロキシ−２−チオフェン番カルボン酸メチルエ
ステル（式（ＴＶ） ： Ｒ３＝Ｈ） ４８ 、５ｇ（
０，３１ミリモル）を４００ミリリツトルのアセトンに
溶解し、炭酸カリウム８．４ 、７ ｇ（０，６，１モ
ル）と硫酸ジメチル７ｊ、３ｇ（０，６１モル）を加え
、混合物を攪拌しながら１時間還流処理した。次に、塩
の塊りを吸引して取出し、アセトンで数回洗浄し、ｉｌ
ｌを〜・緒にしてｊ′ｆ空中でｅ ｔＩＮした。２Ｎの
水酸化ナトリウム７５０ミリリットルを加え、短時間煮
沸した。
ステル（式（ＴＶ） ： Ｒ３＝Ｈ） ４８ 、５ｇ（
０，３１ミリモル）を４００ミリリツトルのアセトンに
溶解し、炭酸カリウム８．４ 、７ ｇ（０，６，１モ
ル）と硫酸ジメチル７ｊ、３ｇ（０，６１モル）を加え
、混合物を攪拌しながら１時間還流処理した。次に、塩
の塊りを吸引して取出し、アセトンで数回洗浄し、ｉｌ
ｌを〜・緒にしてｊ′ｆ空中でｅ ｔＩＮした。２Ｎの
水酸化ナトリウム７５０ミリリットルを加え、短時間煮
沸した。
反応廂液を冷却し、エーテルで洗浄し、ＢＨｃ ＋で酸
性にした。無色の結晶沈Ｖ物を吸引して取出し、エタノ
ールから＋＋ｊ結晶させた。収積は４３．１ｇ、（収率
８９パーセント）で、融点は１８４乃至１８５”Ｃであ
った。
性にした。無色の結晶沈Ｖ物を吸引して取出し、エタノ
ールから＋＋ｊ結晶させた。収積は４３．１ｇ、（収率
８９パーセント）で、融点は１８４乃至１８５”Ｃであ
った。
３．４−ジヒドロ−４，４−
１
ジノチル−２（３−メトキシ−
２−チェニル）−オキサゾル
（式（ＶＩＤ ＋Ｒ＝ＣＨ３）
３−７トキシー２−チオフェン・カルボン酸５０．２ｇ
（：０．３２モル）を３００ミリリツトルの１！１化チ
オニル中で２時間口論、し、反応溶液を真空中でｌｆｊ
発させ、結晶残留物（５６ｇ）を２５θミリリットルの
１）３化メチレン中に取出し、ＩＷ拌しながら、２００
ミリリツトルの塩化メチレンに５７ｇ（０，〜６４モル
）の２−アミノ−２−メ＋ルーｌ−プロパンールを溶か
した溶液に、０’Ｃで１７２時間以内に滴下した。室温
で１２１１￥間ｊ〜！拌した後、真空中で濃縮し、冷却
し、沈ε物を吸引して取出し、水でよ？洗浄し、乾燥さ
せ、冷却しなから塩化チオニル１３５ミリリツトルを添
加し、室温で１２時間撹拌した。次に、真空中でノに発
させ、残留物を水に溶解し、エーテルで抽出し、水性相
を２Ｎの水耐化ナトリウム水溶液でアｌレカリ性にし、
塩化メチレンで数回抽出した。−緒にした塩化メチレヱ
／相を硫酸ナト１」ラムを用いて乾燥し、真空中でノル
発させた。収ｈｉｌま５７ 、０ ｇ （ＩｔｖＪｔＫ
８４パー−ｔ＝ント）テ、融点（石油エーテル）は９７
乃至９８６Ｃであった。
（：０．３２モル）を３００ミリリツトルの１！１化チ
オニル中で２時間口論、し、反応溶液を真空中でｌｆｊ
発させ、結晶残留物（５６ｇ）を２５θミリリットルの
１）３化メチレン中に取出し、ＩＷ拌しながら、２００
ミリリツトルの塩化メチレンに５７ｇ（０，〜６４モル
）の２−アミノ−２−メ＋ルーｌ−プロパンールを溶か
した溶液に、０’Ｃで１７２時間以内に滴下した。室温
で１２１１￥間ｊ〜！拌した後、真空中で濃縮し、冷却
し、沈ε物を吸引して取出し、水でよ？洗浄し、乾燥さ
せ、冷却しなから塩化チオニル１３５ミリリツトルを添
加し、室温で１２時間撹拌した。次に、真空中でノに発
させ、残留物を水に溶解し、エーテルで抽出し、水性相
を２Ｎの水耐化ナトリウム水溶液でアｌレカリ性にし、
塩化メチレンで数回抽出した。−緒にした塩化メチレヱ
／相を硫酸ナト１」ラムを用いて乾燥し、真空中でノル
発させた。収ｈｉｌま５７ 、０ ｇ （ＩｔｖＪｔＫ
８４パー−ｔ＝ント）テ、融点（石油エーテル）は９７
乃至９８６Ｃであった。
３．４−ジヒドロ−４，４＝
ジメチル−２−（３−メトキ
ソー５−メチルチオ−２−チ
ェニル）−オキサシル−
３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−（３−メト
キ・シー２−チェニル）−オキサシル−ｕ ドロフラノ４００ミリリットルに溶解し４溶１夜を一４
５°Ｃにン令却し、ブチルリチウムのｎ−ヘキサン１６
モル溶液８８ミリリツｉ・ル（０，１４１モル）を、反
応混合物の？ｉ！度が一４５°Ｃを越えないようにして
滴下した。添加の完了後、溶液を更に１・１／２１専間
−４５°Ｃで攪拌し、絶対テトラヒドロフラン７０ミリ
リットルにジメチルヌルフィト１３．９ｇ（ａ 、 １
４．７モル）を溶か１．た溶液を添カロし、この偏度で
更に３０分間攪拌した。次に、これを−２０’Ｃまで加
熱し、木に注ぎ、数回エーテルで抽出した。一緒にした
エーテル相を硫醇す）１）ラムで乾燥し、活性炭で脱色
し、真空中で蒸発させ、結晶質残留物を石油エーテルか
ら再結晶させた。収１ｉ１は２４．７ｇ（収率７５）々
−セント）で、融点は５６乃至５８″Ｃであった。
キ・シー２−チェニル）−オキサシル−ｕ ドロフラノ４００ミリリットルに溶解し４溶１夜を一４
５°Ｃにン令却し、ブチルリチウムのｎ−ヘキサン１６
モル溶液８８ミリリツｉ・ル（０，１４１モル）を、反
応混合物の？ｉ！度が一４５°Ｃを越えないようにして
滴下した。添加の完了後、溶液を更に１・１／２１専間
−４５°Ｃで攪拌し、絶対テトラヒドロフラン７０ミリ
リットルにジメチルヌルフィト１３．９ｇ（ａ 、 １
４．７モル）を溶か１．た溶液を添カロし、この偏度で
更に３０分間攪拌した。次に、これを−２０’Ｃまで加
熱し、木に注ぎ、数回エーテルで抽出した。一緒にした
エーテル相を硫醇す）１）ラムで乾燥し、活性炭で脱色
し、真空中で蒸発させ、結晶質残留物を石油エーテルか
ら再結晶させた。収１ｉ１は２４．７ｇ（収率７５）々
−セント）で、融点は５６乃至５８″Ｃであった。
３−メＩ−キシー５−メチル
チオ−２−チオフェンΦカ
ルボン酸（式（ＴＩ ） ・Ｒ＝
ヨウ化ツメチル２５０ミリリツトル３．４−’；’と１
・ロー４．４−・ジメチル、−２−（３−メトキ・ソー
５−メチルチオ−２−チェニル）−オキサゾル２４．２
ｇ （０，０９４モル）に加え、室温で１２ Ｉｆ！ｉ
１ｉｉｌ Ｗｌ拌した。次に、過剰のヨウ化メチルを
ノに留により除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５
０ミリリットルを結晶質の残留物に加え、室）ＩＩｘ’
１ｌｌＩ／１Ｑ１１１１１４１１［１］１’１）１−＋
’１７７１／γ１セトＷコロ４ｎｉ〜（＠銃＋るまで反
応程合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、水性相を濃
ｔｈ化木素耐で獣性にし、無色の沈澱結晶を吸引して取
出し、水で洗浄し、乾燥させた。数品・は１５．８ｇ
（収率８２パーセント）で、融点（ＣＣ１４）は１２６
乃至１２８°Ｃ（ｊｅｃ）であった。
・ロー４．４−・ジメチル、−２−（３−メトキ・ソー
５−メチルチオ−２−チェニル）−オキサゾル２４．２
ｇ （０，０９４モル）に加え、室温で１２ Ｉｆ！ｉ
１ｉｉｌ Ｗｌ拌した。次に、過剰のヨウ化メチルを
ノに留により除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５
０ミリリットルを結晶質の残留物に加え、室）ＩＩｘ’
１ｌｌＩ／１Ｑ１１１１１４１１［１］１’１）１−＋
’１７７１／γ１セトＷコロ４ｎｉ〜（＠銃＋るまで反
応程合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、水性相を濃
ｔｈ化木素耐で獣性にし、無色の沈澱結晶を吸引して取
出し、水で洗浄し、乾燥させた。数品・は１５．８ｇ
（収率８２パーセント）で、融点（ＣＣ１４）は１２６
乃至１２８°Ｃ（ｊｅｃ）であった。
ス’Ａ（ｆｆ１Ｍ１２：
２−（３−メトキシ−５−メチルスル
フィニル−２−チェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン
（式（ｉ ：Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ１＝ Ｉ（。
Ｒ２＝ＳＯ−ＣＨ３）
実施例１で（ｌｊだ２−（３−メトキシ−５−メチル千
オー２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕
ピリジン３．ａｏｇ（ｔ３．７ミリモル）を氷酢酸８０
ミリリットルに溶解し、過酸化水素の３０パーセント水
溶＃ｔ 、 ６３ ｇ（１４，４ミリモル）を加え、室
温で３ Ｏｎ４ｊ ｆｆｔｌ ｔＭ拌した。次に、これ
を真空中で濃縮し、残留物を少帽の水に溶解し、炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液で中和し、沈澱結晶物を吸引し
て取出した。収ｆｉｌは３．．９５ｇ（収率９８パーセ
ント）で、融点（エタノール）は２２３乃至２３５°Ｃ
（ｄｅｃ）であった。
オー２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕
ピリジン３．ａｏｇ（ｔ３．７ミリモル）を氷酢酸８０
ミリリットルに溶解し、過酸化水素の３０パーセント水
溶＃ｔ 、 ６３ ｇ（１４，４ミリモル）を加え、室
温で３ Ｏｎ４ｊ ｆｆｔｌ ｔＭ拌した。次に、これ
を真空中で濃縮し、残留物を少帽の水に溶解し、炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液で中和し、沈澱結晶物を吸引し
て取出した。収ｆｉｌは３．．９５ｇ（収率９８パーセ
ント）で、融点（エタノール）は２２３乃至２３５°Ｃ
（ｄｅｃ）であった。
１鬼１」：
２−（３，５−ジメトキシ−
２−チェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｂ）ピリジノ
（式（Ｉ）、：Ｒ＝ＣＨ３、
実施例１と同様な手順で、３．５−ジメトキシ−２−チ
オフェン−カルボン酸（式（ＩＴ）：Ｒ＝ＣＨＲ＝Ｏ−
ＣＨ３）（７）反応ヲ行ナワ３゛２ せ、１−配化合物を、収率２９パーセント、黄色を’：
ｔ９びた結晶の形態で１１また。所望の場合には、エタ
ノールからｆｉｆ結晶させることができ、この場合には
、融点は９３乃至９６’Ｃであった。
オフェン−カルボン酸（式（ＩＴ）：Ｒ＝ＣＨＲ＝Ｏ−
ＣＨ３）（７）反応ヲ行ナワ３゛２ せ、１−配化合物を、収率２９パーセント、黄色を’：
ｔ９びた結晶の形態で１１また。所望の場合には、エタ
ノールからｆｉｆ結晶させることができ、この場合には
、融点は９３乃至９６’Ｃであった。
出発物質は次のようにしてつくることができた。
３．５−ジメトキシ−２−
チオフェン争カルボン酸の
ムｆル・エステル
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−チオフェン・カル
ボン酸８．０ｇ （０，０４２５モル）と１炭酸カリウ
ム６ 、５ｇ （０，０４６８モル）と、硫酸ジメチル
５．９ｇ （０，０４６８モル）とを１００ミリリツト
ルのアセント中で１時間原流処理した。次に、反応混合
物を蒸発させ、残留物を水とジエチルエーテルとに分配
し、全！−２００ミリリットルのジエチルエーテルを使
用して水性相を３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム
と活性１女で乾燥させ、蒸発させた。黄色を帯びた結晶
８、．６２ ｇが得られた（収率：理論値の９９．８パ
ーセント）。融点は６２乃至６４’Ｃ（石油エーテル）
であった。
ボン酸８．０ｇ （０，０４２５モル）と１炭酸カリウ
ム６ 、５ｇ （０，０４６８モル）と、硫酸ジメチル
５．９ｇ （０，０４６８モル）とを１００ミリリツト
ルのアセント中で１時間原流処理した。次に、反応混合
物を蒸発させ、残留物を水とジエチルエーテルとに分配
し、全！−２００ミリリットルのジエチルエーテルを使
用して水性相を３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム
と活性１女で乾燥させ、蒸発させた。黄色を帯びた結晶
８、．６２ ｇが得られた（収率：理論値の９９．８パ
ーセント）。融点は６２乃至６４’Ｃ（石油エーテル）
であった。
３．５−ジメＩ・キシ−２−
チオフェン−カルボン
３．５−ジメトキシ−２−チオフェンΦカルボン酸のメ
チルエステル１０．０ｇ （０，０４９２モル）を２Ｎ
のＭａｉｌ（８０ミリリットル中で１時間還流した３次
に、これをｏ”ｃに冷却し。
チルエステル１０．０ｇ （０，０４９２モル）を２Ｎ
のＭａｉｌ（８０ミリリットル中で１時間還流した３次
に、これをｏ”ｃに冷却し。
少−５６の冷水で希釈し、濃ＭＣＩを滴下してｐＨ１，
５まで酸性化した。短時間攪拌し、沈澱結晶物を吸引し
て取出し、冷水と冷メタノールで洗浄し、短時間吸引乾
燥した６結晶物を２０’ Ｃ／２ミリバールで乾燥させ
た。無色の結晶４．２ｇが得られた。（収率は理論値の
４５．４パーセント）。融’＋’ｙ＋は１３５°Ｃ（ｄ
ｅｃ、）（メタノール）であった。
５まで酸性化した。短時間攪拌し、沈澱結晶物を吸引し
て取出し、冷水と冷メタノールで洗浄し、短時間吸引乾
燥した６結晶物を２０’ Ｃ／２ミリバールで乾燥させ
た。無色の結晶４．２ｇが得られた。（収率は理論値の
４５．４パーセント）。融’＋’ｙ＋は１３５°Ｃ（ｄ
ｅｃ、）（メタノール）であった。
χ】ｄ殊Ａ：
２−（３−メトキシ−５−メチル
スルフィニル−２−チェニル）−
ＩＨ−イミダゾ（’４．５−ｂ）ピ
リジン１１ 上
実施例２で得た２−（３−メトキシ−５−メチルスルフ
ィニル−２−チェニル）−１）（−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン３．０ｇ（１０，８ミリモル）を８０ミリ
リツトルのメタノールに懸濁５社 ＩＮのメタノール用
化末車耐１４ミリリットルを加えた。次に、これを真空
中で蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶させた。
ィニル−２−チェニル）−１）（−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン３．０ｇ（１０，８ミリモル）を８０ミリ
リツトルのメタノールに懸濁５社 ＩＮのメタノール用
化末車耐１４ミリリットルを加えた。次に、これを真空
中で蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶させた。
黄色の結晶３ｇ（収率９５．５パーセント）が得られた
。
。
融点は２１０’ Ｃ（ｄｅｃ） であった。
同様にして、融点が２１７’ Ｃ（ｄ’ｅ ｃ 、）の
２−（３−メトキシ−５−メチルチオ−２−チェニル）
−１Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジンｊ１ａ Ｍ
塩と、融点が１４５°Ｃ（ｄｅｃ、） （７）２−（３
，５−ジノチキシー２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾ（
４，５−ｂ）ピリジン塩酸１ムが得られた。
２−（３−メトキシ−５−メチルチオ−２−チェニル）
−１Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジンｊ１ａ Ｍ
塩と、融点が１４５°Ｃ（ｄｅｃ、） （７）２−（３
，５−ジノチキシー２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾ（
４，５−ｂ）ピリジン塩酸１ムが得られた。
１−記したように１本発明の化合物は、有効な薬理学的
特性、特に心臓に対し筋変力作用陽性効果をイ］してい
るが、これは、本発明の代表的な化合物である、（実施
例４に従って得られた）２−（３−メトキシ−５−メチ
ルスルフィニル−２−チェニル）−１１（−イミダゾ（
４，５−ｂ）ピリジン塩酸１ハによって、次の通り証明
された。
特性、特に心臓に対し筋変力作用陽性効果をイ］してい
るが、これは、本発明の代表的な化合物である、（実施
例４に従って得られた）２−（３−メトキシ−５−メチ
ルスルフィニル−２−チェニル）−１１（−イミダゾ（
４，５−ｂ）ピリジン塩酸１ハによって、次の通り証明
された。
前記化合物を、モルモットとラットのりｔ＃した環流し
て□いる（ｐｅｒｆｕｓｅ’ｄ）瞬間搏動心臓（ｓｐｏ
ｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｂｅａｔｉｎｇｈｅａ丁ｔ）を
用い生体外で試験するとともにラットの血液動力活性（
ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉ ｃ・ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関
してラットの生体内で試験１７た。
て□いる（ｐｅｒｆｕｓｅ’ｄ）瞬間搏動心臓（ｓｐｏ
ｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｂｅａｔｉｎｇｈｅａ丁ｔ）を
用い生体外で試験するとともにラットの血液動力活性（
ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉ ｃ・ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関
してラットの生体内で試験１７た。
試験した化合物は、双方の種の心臓に対し、グｊｌ Ｄ
シ）・拳カへ・イン（ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓＱｕａｂａ
ｉｎ）と同様な筋変力作用陽性効果をイル−Ｃいた６
６ＸＩＯ’Ｍの投′ｊ−で、左心室の１ｒカ能力は１３
０パーセント増加し、圧力の最大増加＝↑べは１２０パ
ーセントであった。この試験化合物のイｆ在士“におい
ては、心筋の酸素４１（給の減損は観察されなかった。
シ）・拳カへ・イン（ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓＱｕａｂａ
ｉｎ）と同様な筋変力作用陽性効果をイル−Ｃいた６
６ＸＩＯ’Ｍの投′ｊ−で、左心室の１ｒカ能力は１３
０パーセント増加し、圧力の最大増加＝↑べは１２０パ
ーセントであった。この試験化合物のイｆ在士“におい
ては、心筋の酸素４１（給の減損は観察されなかった。
特殊な超小形カテーテル・チップ・マノメータ（口ｐ−
ｍａｎｏｍｅｔｅｒ）を介してＩｎａｃｔｉｎ（Ｑ録商
標）麻酔をうけているラットを用い、生体内で、心１戦
周波＠ （ｈ ｅ ａ ｒ ｔｆ ｒｅｑｕｅｎｃｙ）
、左心室収縮圧（ＬＶ−５Ｐ）及び左心室の圧力の増
加率（ＬＶ、ｄｐ／ｄｔ最大）の心筋因子の測定を行な
った。この測定は、ベーシツ、クー１ノサーチーカーデ
、イオール（Ｅａｓｉｃ曇Ｒｅ５ｅａｒｃｈ・Ｃａ丁ｄ
ｉｏ１）第７８巻、第７７フ５１５７８頁（１９８３年
）にエイチ◆ジー・シマー（Ｉ（。
ｍａｎｏｍｅｔｅｒ）を介してＩｎａｃｔｉｎ（Ｑ録商
標）麻酔をうけているラットを用い、生体内で、心１戦
周波＠ （ｈ ｅ ａ ｒ ｔｆ ｒｅｑｕｅｎｃｙ）
、左心室収縮圧（ＬＶ−５Ｐ）及び左心室の圧力の増
加率（ＬＶ、ｄｐ／ｄｔ最大）の心筋因子の測定を行な
った。この測定は、ベーシツ、クー１ノサーチーカーデ
、イオール（Ｅａｓｉｃ曇Ｒｅ５ｅａｒｃｈ・Ｃａ丁ｄ
ｉｏ１）第７８巻、第７７フ５１５７８頁（１９８３年
）にエイチ◆ジー・シマー（Ｉ（。
−Ｇ、Ｚｉｍｍｅｒ）が記載してｌ、％るノＪツノ：を
万り１１１した。
万り１１１した。
試験役！１−１−の範囲ｌ±ｏ、ｉ乃至２ｏｍｇ／ｋｇ
／時であった。生体内評価を行なったところ、ノ１一体
外で見られた筋変力作用陽性効果力’ ｆＡＩ ？Ｊ＝
された。
／時であった。生体内評価を行なったところ、ノ１一体
外で見られた筋変力作用陽性効果力’ ｆＡＩ ？Ｊ＝
された。
下記の表は、２つの代表的な実験結果を示すものである
。
。
筋変力作用陽性効果は、比較ｒ自長ＳＨ月ｔｉｌｌ ）
こ亘る投り゛の中断後においても、以前として失なわれ
てし）ない、ことがわかる。
こ亘る投り゛の中断後においても、以前として失なわれ
てし）ない、ことがわかる。
治療学的観点からすると、２−（３−メトキシ−５−メ
チルスルフィニル−２−チェ゛ニル）−１Ｈ−イミダゾ
［：４ 、５−ｂ）ビ１ノジンｌｆｌ酸１ｐＡｉｆ心筋
の不充分さを処置するのｔこ著しく甲ｌ味のある物質で
あり、著しくｔｆ生のあるグ１ノコ・ンドのイ（本物で
あるということができる。
チルスルフィニル−２−チェ゛ニル）−１Ｈ−イミダゾ
［：４ 、５−ｂ）ビ１ノジンｌｆｌ酸１ｐＡｉｆ心筋
の不充分さを処置するのｔこ著しく甲ｌ味のある物質で
あり、著しくｔｆ生のあるグ１ノコ・ンドのイ（本物で
あるということができる。
（効果）
一以１−のように、本発明に係る２−（２−チェニル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピ１）ジン１ま心臓に
対し優れた筋変力作用陽性効果を発（軍することができ
、しかも本発明はか力する化合物を有効に提供すること
ができる。
−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピ１）ジン１ま心臓に
対し優れた筋変力作用陽性効果を発（軍することができ
、しかも本発明はか力する化合物を有効に提供すること
ができる。
特許出願人 ラフオザン・ゲゼルシャフトエム・ビー・
エイチ・アンド・カムパニー・ケージ−代理人弁理士
高 木 正 行 代理人弁理士 依 １） 孝次部
エイチ・アンド・カムパニー・ケージ−代理人弁理士
高 木 正 行 代理人弁理士 依 １） 孝次部
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 なる一般式を有し、数式において、Ｒはメチル又はエチ
ルであり、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ２はメチル
チオ、メチルスルフィニル又はメトキシであることを特
徴とする２−（２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾ（，４
，５−ｂ）ピリジン及びその薬学的に許容することがで
きる酸添加用。 （２） ２−（３−メトキシ−５−メチルチオ−２−チ
ェニル） −１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン及
びその塩酸塩。 （３） ２−（３−メトキシ−５−メチルスルフィニル
−２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリ
ジン及びその塩酸塩。 （４） ２−’（３，５−ジメトキシ−２−チェニル）
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン及びその塩酸
塩。 （５）薬学的に許容することができる担体又は希釈剤を
含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項、第２ Ｘ
ｒＩ、第３項又は第４項に記載の２−（２−チェニル）
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ〕ピリジン及びその塩
酸塩。 なる式を有し、数式において、Ｒはメチル又はエチルで
あり、Ｒ□は水素又はメチルであり、Ｒ２はメチルチオ
、メチルスルフィニル又はメトキシである構造の化合物
の製造方法であって、（ａ） なる一般式を有し、線式においてＲはメチル又はエチル
であり、Ｒ２はメチルチオ又はメトキシである化合物を
オキシ塩化燐又は塩化チオニルの存在下で なる一競゛式をイｆし、線式においてＲ１は水素又はメ
チルである化合物と反応させる工程と、（ｂ）かくして
（−リられた、Ｒ２がメチルチオである１、記（Ｉ）式
の化合物を、必要であれば、有機過酸又は過酸化水素を
用いて、Ｒ２がメチルスルフィニルである上記（１）式
の化合物に変換し、又は、必要であれば、得られた上記
（Ｉ）式の化合物を薬学的に許容することができる酸添
加塩に変換する二［程とを備えてなる２−（２−チェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン及びその
酸添加塩の製造方法。 （７） 前記工程（ａ）において、メトキシ−５−メチ
ルチオ−２−チオフェン・カルボン酸をＰＯＣｌ３の存
在下で２，３−ジアミノピリジンと反応させて、２−（
３−メトキシ−５−メチルチオ−２−チェニル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリジンを得ることを特徴と
する特許請求の範囲第６項に記載の方法。 （８） 前記工程（ｂ）において、得られた２−（３−
メトキシ−５−メチルチオ−２−チェニル）−１Ｈ−−
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを氷酢酸の存在下“に
おいて過酸化水素と反応させて、２−（３−メトキシ−
５−メチルチオ−２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｂ）ピリジンを得ることを特徴とする特許請求の
範囲第６項に記載の方法。 （９）前記下１’ｉ！ （ａ） ニオイテ、３．５−ジ
ｌトキシー２−チオフェン・カルボン酸をＰＯＣｌ３（
７）存イ１１：テ２ 、３−ジアミノピリジンと反応さ
せて、２−（３，５−ジメトキシ−２−チェニル）−Ｌ
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを得ることを特徴
とする特許請求の範囲第６項に記載の方Ｖ：。 （ｌＯ） ｔＩｌられた２−（３−メトキシ−５−メチ
ルチオ−２−チェニル） −１Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂｌ ピリジンをメタノール塩化水素酸と反応させて、
２−（３−７トキシー５−メチルチオ−２−チェニル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリジン塩酸塩を得る
ことを特徴とする４１「詐請求の範囲第６ｊＪ’ｉに記
載の方法。 （１１） 得られた２−（３−メトキシ−５−メチルス
ルフィニル−２−チェニル）−１）１−イミダゾ（４，
５−ｂ）ピリジンをメタノール塩化水素酸と反応させて
、２−（３−メトキシ−５−メチルスルフィニル−２−
チェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン塩
酸塩を得ることを特徴とする特許請求の範囲第６項に記
載の方法。 （１２） 得られた２−（３，５−ジメトキシ−２−チ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンをメ
タノールＩｆｌ化水素酸と反応させて、２−（３，５−
ジメトキシ−２−チェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｂ）ピリジン塩酸塩を１りることを特徴とする特許請
求の範囲第６項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0399983A AT379395B (de) | 1983-11-14 | 1983-11-14 | Verfahren zur herstellung von neuen 2(2-thienyl)-imidazo (4,5-b) pyridin-derivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen |
| AT3999/83 | 1983-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60116683A true JPS60116683A (ja) | 1985-06-24 |
| JPH0631233B2 JPH0631233B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=3558281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59237685A Expired - Lifetime JPH0631233B2 (ja) | 1983-11-14 | 1984-11-13 | ２‐（２‐チエニル）‐１Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン及びその酸添加塩並びにそれらの製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4596830A (ja) |
| EP (1) | EP0148742B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0631233B2 (ja) |
| AT (1) | AT379395B (ja) |
| CA (1) | CA1247623A (ja) |
| CS (1) | CS332191A3 (ja) |
| DE (1) | DE3474962D1 (ja) |
| DK (1) | DK161076C (ja) |
| FI (1) | FI77863C (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ217755A (en) * | 1985-10-09 | 1989-08-29 | Chemie Linz Ag | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| WO2000057870A2 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | The Procter & Gamble Company | Viral treatment |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1186504A (en) * | 1966-10-15 | 1970-04-02 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Heterocyclic Compounds |
| DE2305339C3 (de) * | 1973-02-03 | 1980-05-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica |
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| DE3037464A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel |
| EP0072926B1 (de) * | 1981-08-19 | 1986-09-24 | MERCK PATENT GmbH | 2-Aryl-imidazopyridine |
| DE3225386A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-12 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte naphthyl-imidazo (4,5-b) pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
-
1983
- 1983-11-14 AT AT0399983A patent/AT379395B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-02 US US06/668,612 patent/US4596830A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-07 CA CA000467285A patent/CA1247623A/en not_active Expired
- 1984-11-09 DE DE8484890212T patent/DE3474962D1/de not_active Expired
- 1984-11-09 EP EP84890212A patent/EP0148742B1/de not_active Expired
- 1984-11-13 JP JP59237685A patent/JPH0631233B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-13 FI FI844450A patent/FI77863C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-13 DK DK538084A patent/DK161076C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-01 CS CS913321A patent/CS332191A3/cs unknown
Also Published As
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| FI77863C (fi) | 1989-05-10 |
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| CS332191A3 (en) | 1992-04-15 |
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| DK161076B (da) | 1991-05-27 |
| DK538084A (da) | 1985-05-15 |
| DK538084D0 (da) | 1984-11-13 |
| CA1247623A (en) | 1988-12-28 |
| FI844450L (fi) | 1985-05-15 |
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| DE3474962D1 (en) | 1988-12-08 |
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