JPS60130596A

JPS60130596A - ブレデイニン−５′−アルキルリン酸エステルおよびその製造法

Info

Publication number: JPS60130596A
Application number: JP58241562A
Authority: JP
Inventors: Seishi Fukukawa; 福川　清史; Takao Hirano; 孝夫平野; Satoshi Shuto; 智周東
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Toyo Jozo KK
Priority date: 1983-12-20
Filing date: 1983-12-20
Publication date: 1985-07-12
Also published as: JPH0376319B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なプレディエン−５Ｉ−アルキルリン詳しくは、本発明は、式（式中、Ｒ，はアルキルまたはアルケニル４を示す）で
表わされる化合物またはその塩である。

また本発明は、式％式％（式中、１ζ２およびＲ３は水鍍基の床ｄ基を示Ｌ、Ｒ
４Ｖｉアミノ４の保護基金示す）で衣わざノする化合物
に非アルコール・注Ｍ碌浴媒中、式（式中、Ｒ５はリン
酸の水酸基の保護基金示す）で表わされるリン凛ジトリ
アゾリドを反応ゴせた後、式（式中、Ｒ１は前記と同じ意味葡有する）で表わされる
アルコールを反応させて、式％式％（式中、Ｒ□、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４および１り．は前
記と同じ意味を有する）で表わされる化合物を得、次い
でアミノ基の保護基寂よび場合により同時ｔｔＣ水酸基
の保護基を脱離した後、イミダゾール閉環し、そし、て
リン酸の水酸基の保護基金脱離１，、水哩基の保護基が
脱離されていない場合には、その保穫基ｆ税離すること
を特徴とする式〔■〕で表わされる化合物またはその塩
の裳造法も包含される。

プレデイニンＣ　Ｂｒｅｄｉｎｉｎ　；　４−カルバモ
イル−１−β−υ−リボフラノフルーイミダゾリウム−
５−オレイト）は特開昭４　８　−　５’　６　８　９
　４号公報により公知の物質であり、抗つィルス話性、
抗腫瘍および免疫抑制作用などを有する。

本発明者は、抗諌瘍性金有するブレテイニン誘導体につ
ｂで睡々佃究を続けた結果、プレディコン−５′ーアル
キルリンはエステルがエールリッヒ腹水癌細胞を移植し
たマウスに対（−、て俊れた延命効果を有することを見
出シフ、本発明を完成［、たものである。

上記の塩としては、硫酸、塩ボ、ジノ１投などの焦故喰
との堰、酢ポ、プロピオン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ンば、各種アミ／ｒ液などの／ｌ＝１磯酸との塩あるい
はナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩すどのアルカリ土類金属塩
などが４ｖｆられる。

本発明で用因られる化合物［４〕ｕ、式（式中、心は水
素原子またはＲ２基、現は水素原子またばＲ３基を示し
、Ｒ２および１３．３は前記と同じ意味を有する）で表
わされるＡＩＣＡリポノドを酸性条件下光照射し、２′
位および３′位の水酸基が保護されていない場合ｖｃＢ
、その水酸４を保護して式％式％：０（式中、Ｒ２およびＲ３ｖｉ前記と同じ意味を有する）
で表わされる化合物を・ｍ１該化合物〔３〕のアミノ基
を適当なアミノ１呆護基で保護することにより倚られる
。

上記の水酸基の保護基とし７ては、核酸化学または糖化
学の分野において使用される公知の水酸基の保鯵基が用
いられる。２１位および３′位の水酸基の保護基の１＋
（ｌとしては、ポルミル、アセチル、メトキシアセチル
、ベンゾイル、ｐ−クロロベンジルオキシアセチルなど
のアンル基、Ｌ−ブチル、ベアジル、α−エトキ／エチ
ル、α−メトキシイノグロビル、テトラヒドロピラニル
、ノドキシテトラヒドロビラニル、０−ニトロベンジル
、ｔ−ブチルジフェニルノリル基などが４けられる。ま
た２′位および３′位の水酸４は１所接する酸素原子と
共に譲状アセタールを形成する形で保護きれる。

このような保護基としては、インプロピリデン、メトキ
ンメチレン、メトキンメチレン、エトキンメチヒン、エ
トキシエチリデン、ベンジリデン、ノクロアルキリデン
基などが挙げられる。

上記の保護基を導入するには、公知の方法によつ、で行
うことができるが、後に保護基を脱離する際に効率よく
、シかも一段階で脱離できるような保護基を選択するの
が好ましい。

ＡＩＣＡ’Ｊボシト”［２］の酸性条件下光照射による
光化学反応によシ中間物質〔３〕が製造される。

上記の酸性条件としてばＡＩＣＡリボシド〔２〕が゛プ
ロトン化され得るようなｐＨ範囲であればよいが、通常
ｐＨ０，１〜４の采件下で行われる。このような酸性条
件とするには、通常、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
無機酸や酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機−を適宜希
釈した溶液として用いればよい。

上記の光化学反応は、冷肩」下でも行−イ↓Ｉるが、通
常室温で行われる。反応時間は、主としてＡＩＣＡリボ
ンド〔２〕の種類およびその濃度によシ左右さ力１、そ
の濃度が薄い程反応が早く進行し、通に濃度が高す程反
応時間を要するが、反応の終点７　は適当な担体の薄層
クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー
などによってＡ　Ｉ　’ＣＡリボシド〔２〕および生成
する中間物質〔３〕を追跡することにより適宜決定する
ことができる。通常は３０分ないし２４時間位である。

光照射方法としては、紫外線電球、例えば水銀ランプの
照射により行われる。反応の際には、反応液中の酸素が
存在するような場合にはオゾンに変換し、それにより反
応に悪影哲を与える恐れがあるので、不活性ガス、例え
ばアルゴンガス、璧紫ガスなどの気流下で反応を行うと
副反応を防止する点で有利である。

このようにして傅らｉ″した中間物質Ｃ３，ｌ］ば、中
和された後、場合により減圧濃縮し、非親水性有機溶媒
、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどで抽出する
ことにより侑らＪ＋、る４、さらに精製を必要とする場
合には、シリカゲル、活性アルミナ、吸着初脂などの担
体を用いるクロマトグラフィーによシ精製することがで
きる。

次に、中間物質〔３〕のアミン基を適当なアミン保護基
で保護される。

上記のアミン保護基としては、核酸化学又は、アミノ酸
化学の分野において使用される公知のアミン基の保護基
が用いられる。例えば、ホルミル、トリフルオロアセチ
ル、クロロアセチル、０−二トロフエノキンアセチル、
ｐ−）ルエンスルホニル、０−ニトロフェニルスルフェ
ニルｆｘどの７シル基、ベンジルオキシカルボニル、’
ｏ　（またはｐ）−ブロモベンジルオキシカルボニル、
ｏ　（ｔたｕｐ）−クロロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオ
キシ力ルポニル、ｐ−（ｐ／−メトキシトリチルアソ）
ベンジルオキシカルボニルなどのベンジルオキシカルボ
ニル基、トリクロロエトキシカルボニル、メトキシカル
最ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカ
ルボニル、ジイングロピルメトキ７カルボニルなどの脂
肪族オキシカルボニル基、２−フェニル−インプロポキ
シカルボニル、２−トリル−イソプロポキシカルボニル
などのアラルキルオキシ力ルポニル基、トリチル、メト
キシトリチル、ジメトキシトリチルなどのトリチル基、
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシ
リル基などが挙けられる。

上記の保護基を導入するには、公知の方法によって行う
ことができるが、後に保護基を脱離する際に効率よく、
しかも一段階で脱離できるような保護基を選択するのが
好ましい。

このようにして得られた化合物〔４〕は、非親水性有機
溶媒で抽出することにょシ得られる。さらに精製を必要
とする場合には、シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂
などの担体を用いるクロマトグラフィーによシ精製する
ことができる。

化合物〔４〕とリン酸ジトリアゾリドとの反応は非アル
コール性有機溶媒中で行ゎ九る。

上記リン酸ジトリアゾリドは不安定な化合物であるから
、通常使用時に調製される。その調製法としては、１，
２．４−トリアゾールをピリジン、ベンゼンなどとの共
那により痔、水化し、これを乾燥した非アルコール性有
機溶媒中、トリエチルアミンの如き第３Ｍ有機アミンの
存在下、式（式中、Ｒ５け前記と同じ意味全方する）で
表わされるリン酸ジクロリゾートを反応させた後、析出
した塩を流去し、そのｐ液をそのま＼使用される〔蛋白
質核酸酵素Ｖｏ１．２６．　Ｎｏ、　４．５３１−５４
．１（１９８１））。上記のリン酸ジクロリゾートのＲ
５としては種々の数多くの基が挙げられるが、リン酸の
水酸基の保護基の好的な一例としては、ｐ−クロロフェ
ニル、Ｏ−クロロフェニルナトカ挙げられる。上記の反
応は室温またはそれ以下の温度で充分に進行する。反応
中はアルゴンガスなどの不活性ガスの気流下で行うのが
有利である。

１．２．４−トリアゾールのリン酸ジクロリゾートに対
する使用量は、理論的にＩ′ｉ２倍モル使用さルる。

このようにして得られたリン酸ジトリアゾリドと化合物
〔４〕との反応は、前記リン酸ジトリアゾリドの／に機
溶媒溶液に化合物〔４〕を加えて室温下で行えばよ−。

上記反応は、前記リン酸ジトリアゾリドと同様、湿気を
嫌うので、化合物〔４〕はできるだけ、水気を排除し、
アルゴンガスなどの不活性ガスの気流下で行うのが好ま
しい。

前記の非アルコール性有機溶媒の好的な一例としてけジ
オキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒が用いら
れる。

上記の反応はシリカゲルなどの素層クロマトグラフィー
などにょシ追跡できるので、反応生成物が最大に生成す
るのを待って適宜反応を終了すればよい。

次に、上記反応で得た反応液にそのま＼所望の式Ｒニー
ＯＨのアルコールを反応させることにより化合物〔５〕
がイｑられる。

上記アルコールとしては、炭素数２〜２５個の脂肪族飽
和アルコール捷たけ不飽和アルコールが挙げられるが、
長鎖アルコールの方が好ましい。

例、ｔ　ハオクチルアルコール、ラウリルアルコール、
ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリル
アルコール、オレイルアルコール、リルイルアルコール
、リルニルアルコールなトカ挙げられる。

上記の反応は室温で充分に進行し、シリカゲルなどの薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　、高Ｍ液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）などによ−り追跡できるので、
反応生成物〔５〕が最大に生成するのを待って適宜反応
を終了すればよＬ／′１ｏ上記反応にお−では、反応を
早めるために、触媒としてＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンを加えてもよい。

このようにして得られた化合物〔５〕は、シリカゲル、
活性アルミナ、吸着樹脂などの担体を用いるカラムクロ
マトグラフィーによシ分離、精製することができる。

次に、化合物〔５〕のアミン基の保護基を脱離するので
あるが、公知のアミン保護基の脱離方法によシ行われる
。例えばＬ−ブチルオキソカルボニル基はトリフルオロ
＃酸で処理することにより行われる。

上記のアミノ保１Ｊｆｔｉの脱離化においては、同時に
２’、３’−０−保護基も脱離化してもよい。例えば２
位および３′位の水酸基がイングロビリデン基で保護さ
れ、アミン基がｔ−ブチルオキシカルボニル基である場
合には、一段階で脱離される。

このようにして得られた、式％式％（式中、Ｒ７２Ｉ′ｉ水素原子またけＲ２基、Ｒ′３は
水素原子またはＲ３基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
Ｒ５は前記と同じ意味倉翁する）で表わされる化合物を
イミダゾール閉環するのであるが、場当な有ａ浴媒、例
えばジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレンホスホリルアミ
ドなどの’４４　ｃａ溶媒中、ギ酸、オルトギ酸エステ
ル、ホルムイミノエーテル、ジェトキシメチルアセテー
トまたすまＮ−ホルミルモルホリンなどと加熱する方法
、ニ硫化炭素のピリジノ溶液、ジチオギ酸アルカリまた
はチオ尿素と反応させ、次いで脱硫反応に付す方法など
により行われる。

（式中、Ｒ１、ＩＺ’２　、Ｒ／ｌおよびＲ５は前記と
同じ意味を有する）で表わさルる化合物は、２位および
３′位の水酸基の保護基が脱翻されていない場合には、
核酸化学または糖化学において用いられる公知の脱離方
法により行えばよい。

リン酸の水酸基の保護基の脱離は、公知の脱離化方法で
脱離すればよい。例えばｏ−（またはｐ−）クロロフェ
ニル基は含水有機溶媒中ピリジノ−Ｏ−〒１１．に−謙
永、ノア、Ｊ−１１−１−３−テトラメチルグアニジン
で処理する方法、アンモニア水で加熱下処理する方法な
どによシ脱離される。

このようにして得られた目的化合物〔１〕は、シリカゲ
ル、活性アルミナ、吸着４ｔＩｊ脂などの担体を用いる
カラムクロマトグラフィーにより分離、精製することが
できる。

次に木目−的化合物〔１〕のエールリッヒ腹水癌細胞を
移植したマウスに対する延命効果を試験した結果につい
て述べる。

■試験方法動物はＩＣＲ系マウスを用い、薬剤投与群は１！１１５
匹、対照群は７匹とし、エールリッヒ腹水癌細胞２Ｘ１
び個を腹腔内に移植し、４８時間後から１日１回７日間
薬剤を５０ｍ９７に９腹腔内に投与した。対照群の平均
生存日数を１００％として薬剤投与群の生存日数と比較
して判定し７た。

■試験結果薬剤１　ｚ　フレデイニン−５′−セチルリン酸エステ
薬剤２　；フレディエン−５′−オレイルリン酸エステ
ル上記の通シ、本目的化合物〔ｌ）け顕著な抗ｊ重瘍性活
性を有する。

次に、実施例を挙げて本発明の目的化合物〔ｌ〕の製造
例につｂて述べる。

尚、実施例中で使用した薄層クロマトグラフィー　（Ｔ
ＬＣ）　Ｉ″ｉｉ特記Ｌ−＋ｉａシ次の担体および展開
溶媒を用すた。

担体ニジリカゲル（メルク社製、　Ａｒｔ　ｓ　７　ｔ
　ｓ）展開溶媒；Ａ；クロロホルム−メタノール（５：ｌ）Ｂ；クロロホ
ルム−メタノール（１０：ｌ）Ｃ；クロロポルム−メタ
ノール−酢酸（４０：２０：１）実施例　１２−アミノ−Ｎ−（２，３−０−イングロビリテンーβ
−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド２’、３’−０−インプロピリデン−Ａ　Ｉ　Ｃ’Ａリ
ボシド２９　Ｂ’ｍ９を０．０５　Ｎ酢酸５００ｍ１に
溶かし、アルゴン気流下高圧水銀灯（４００Ｗ、）Ｃイ
ンブタン・フィルター付）を２０時間照射した。反応液
をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で中１ｏＬ、減圧濃縮し
た。残渣をできるだけ少量の５０％含水メタノールに溶
かし、これにシリカゲル（ワコーゲルＣＣ−２００）６
を加え、混合した後、カラムに充填した。クロロホルム
−メタノール（２０：１−１５：１）で溶出するカラム
クロマトグラフィーを行った。ＲｆＡ＝０．３３付近の
フラクションを集め、減圧乾固し、てあめ状の目的物を
得た。

収量；　３３　Ｔｎ９　（収率１１．４％）Ｔ　ＬＣ；
　ＲｆＡ＝０．３３Ｍａｓｓ　（ＣＩ　、インブタン）　；　２９０　（Ｍ
ＦＩ”）ＮＭＲ（’ＣＤＣｌ５）　δｐｐｍ　；　３．
７５　（ｂｒ、２　ＦＩ　。

Ｈ−５′）、４０９．４１２（各ｓ、、　Ｌ　Ｈ、Ｈ−
３）、４．２８　（ｂｒ、ｓ、、　Ｌ　Ｈ、Ｈ−４’）
　、４．６５　（ｄ、。

Ｌ　Ｈ２Ｈ−３’）　、５．７１　（ｂｒ、ｓ、、　１
　ｆ（、Ｈ−１’）、７．７５　（ｂｒ、　２Ｈ、、Ｎ
Ｈ２）　、８．４０　（ｂｒ、、　２Ｈ。

ＮＨ２，）、ｓ、　７　（ｂｒ、、　１　Ｉ（、Ｎ　−
Ｈ）実施例　２２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，３
−”０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）
マロンアミド２−アミノ−Ｎ−（２，３−０−イングロビリデンーβ
−〇−リボフラノシル）マロンアミド５４７ｇおよびｔ
−ブチル−８−４−ジメチルピリミジン−２−イル−チ
オールカーボネート５９１ｇをジオキサン７０　ｔｎｅ
に浴かし、こｒしにトリエチルアミン３．４４ｍ１’ｊ
：加え、５０℃で一夜攪拌し。

た。反応液を水冷（，５、不溶物を戸去し、酢酸エチル
で洗浄（、た。Ｅ液と洗液を合せて氷水３００ｍ１に注
ぎ、酢酸エチル１００　ｒｎｌで５１９１抽出した。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、た。残渣を出来るだけ少−冴のクロロホルムに溶か
（，１、これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１
６０．９のカラムにチャージし、クロロホルム−メタノ
ール（３０：　ｌ）で溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーを行った。ｋｌｆＢ＝　０．４２付近のフラクシ
ョンを集め、減圧乾固してクリーム色のあわ状の表題の
化合物を得た１、収量５．６７９（収率７７０チ）ＴＬＣ；　ＵＢ＝０．４２ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｄ２０添加、　’ｌ　００１ｖ１
Ｈｚ　）δｐｐｍ　；　１．４５　（８，、９ｆ（、ｔ
−ブトキシ）、３．７３　（ｂｒ、ｓ、、２　、Ｈ−５
’）　、４．’３１　（ｂｒ、ｓ、。

ｌ　Ｈ、Ｈ−４’）　、４．’５７（ｂｒ、、　ｌ　Ｈ
、Ｈ−３’）、４．６９　（ｓ、、　Ｌ　Ｈ、１−Ｉ−
３）、／１．８７　（ｄ、、　ｌ　Ｈ。

Ｆ（−２’）、５．７９　（ｂｒ、ｓ、、１　Ｈ、Ｉ（
−１’）Ｍａｓｓ　（ＣＩ　ｒインブタン）ｍ／ｅ；３
９０（ＭＨ＋）実施例　３２−ｔ−ブチルオキ７カルポニルアミノーＮ（２，３−
０−インプロピリデンーβ−Ｄ−１１ホフラノースー５
−ｐ−クロロフェニルオレイルリン酸−１−イル）マロ
ンアミド２−ｔ−ブチルオキソカルボニルアミン−Ｎ−
（２，３−０−インプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノ
シル）マロンアミ）’１９４５ｍ９　（５ｍモル）に乾
燥ピリジンを加え、共沸乾固する操作を２回行った後、
乾燥ピリジンｆ３　ｍｌに溶ｍＵ、たビリジ／溶液を得
た。

一方、１，２．４−トリアゾール１６．５ｍモル（３３
倍モル）に乾燥ピリジンを加えて共沸乾固し７た後、乾
燥ジオキサン１８ｍ１に溶かし、と、ｆ′ＬＶＣトリエ
チルアミン１６５ｍモル＜　３．３　倍モル）を加、ｔ
、次？で氷冷下ｐ−クロロフェニル　ホスホロ　ジクロ
リゾート７、５　ｍモル（１，５倍モル）全加え、室温
で１時間魔神りまた。析出（、た沈澱物をｐ去し１、ろ
液を前記ピリジン溶液に加えた後、反応液を約２／３に
減！ＩＡ縮後、室温で４５分間復押しまた。この反応液
にオレイルアルコール５ｏ！？およびジメチルアミノビ
リジン１ｏｎ１モル（２倍モル）を加え、室温で１時間
撹拌した。この反応に至るまでは最初の工程から出来る
たけアルゴン気流下で行った。

上記反応を減ｒｉＥ濃縮し、残害を７す力ゲル（ワコー
ゲルＣ−２００）６０．９のカラムにチャージし１、ク
ロロホルム−メタノール（４０：１）Ｔ溶出するフラツ
ンユクロマトグラフィーを行った。

ＲｆＢ＝　０．５６付近のフラクションヲ集め、減圧乾
、固１．てあめ状の表題化合物を得た。収量２４５ｇ（
収率５９１％）ＴＬＣ；ＲｆＢ＝０５６ＮＭＲ（ＤＳＭＯ−ｄ６．　ｌ　Ｇ　ＯＭＨｚ）δｐｐ
ｍ　：０、８５’　（ｔ、、オレイルのＣＨ３）、１０
〜１．７（オ）Ｉ−４’、　Ｈ−５’ｉ　−Ｐ−０−Ｃ
Ｈ２ＣＥ（２−）　、５５−３２（、Ｈ−１’、−ＣＨ
＝ＣＩ（−）　、７．１−７．５（ｑ、、フェニル）実ノイロεタリ　４２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ（２，３−
０−イングロピリデンーβ−Ｄ−リホフラノ一ス−５−
ρ−クロロフェニルオクチルリン酸−１−イル）マロン
アミド実施例３において、オレイルアルコールの代すＶ
Ｃオクチルアルコールを用いて行い、クロマトグラフィ
ーにおいて１．　ＲｆＢ＝　０．６．５例近のフラクシ
ョンを集めて表題の化合物を得た。収量１．３０　ｇ（
収率６８，９％）ＴＬＣ；　ＲｆＢ＝０６５ＮＭ　Ｉｊ　（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６，１００ＭＨｚ）　δ
ｐｐｍ；０．８５　（Ｌ、、オクｆル（７）、ＣＨ３）
、１．０〜１．７（−０−ＣＨ，−ＣＨ，”　）、５．
３０　（ｂｒ、ｓ、、　Ｈ−１’）、７．１＋−７，５
（ｑ、、フェニル）実施例　５２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ（２，３−
０−インプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノースー５−
ｐ−クロロフェニルセチルリン酸−１−イル）マロンア
ミド実施例４にお込て、オンイルアルコールの代りにセ
チルアルコールを用いて行い、クロマトグラフィーにお
いて、Ｒ／Ｂ＝０．５６付近のフラクションを集めて表
題の化合吻全１Ｍた。収量１３７．Ｆ（収率７１．５％
）ＴＬＣ：Ｒｆ８二０．５６ＮＭＲ（ＣＯＣＩＩ３，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：０．
８８ＣＨ２−）、５．６０　（ｄ、、　１（−１’）　
、７．１〜７４（ｑ、、フェニル）実施例　６２−アミノ−Ｎ　−（β−Ｄ−リボフラノースー５−ｐ
−クロロフェニルオレイルリン酸−■−イル）マロンア
ミド実施例３で得た生成＊２．３２！ｉを９０チドリフルオ
ロ酢酸２９ｍ１に溶かし、室温で３０分間撹拌しまた後
、２５℃以下で減圧濃縮（、た。残渣をメタノール２０
ｍ１に溶かし、水冷下トリエチルアミンを加えて塩基性
とした後、減圧濃縮し７た。残渣に酢酸エチルと水を加
えて振とう（１、酢酸エチル層を減圧濃縮した。残渣を
出来るだけ少量のクロロホルムに溶かし、シリカゲル（
ワコーゲルＣ−’２００）７（ＪｊＪのカラムにチャー
ジし、クロロホルム−メタノール（２０：’１）、次す
でクロロホルム−メタノール（１５：　ｌ）で溶出する
クロマトグラフィーを行った。ＲｆＡ＝　０．４２角近
のフラクションを集め、減圧乾固してあめ状の表題化合
物を得た。収量；１．４５１ｇ（収率７５，３％）’１
’　Ｌ　Ｃ；　ＲｆＡ＝　０．４２ＮｌＶ［Ｒ’（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．（１００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８５（ｔ
、、オレイルのＣＨ３）、Ｌ１〜２゜ｌ　（−（ＣＨ２
）７．−　（ＣＨ２）、　−、ｔ−Ｃ，ｌ（、０−。

Ｈ−４’　、　Ｈ−５’　、、−Ｐ−０−Ｃ４ＣＨ２−
）、５１〜５、’３　（Ｈ−１’、　−ＣＨ＝ＣＨ−）
　、７．１〜７．５　（咽、フェニル）実施例　７２−アミノ−Ｎ−（β−Ｄ−リボフラノースー５−ｐ−
クロロフェニルオクチルリンーー１−イル）マロンアミ
ド実施例６にお込て、実施例３で倚た生成物の代りに実情
例４で得た生成物を用−て、表題の化合物を得た。

収量；１．２９８Ｆ（収率６８．９％）’ｆ’　Ｌ　Ｃ
：　ＲｆＡ＝　ｏ、　３６Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔＶＩ　Ｓ
　０　ｄ　６）　δｐｐｒｎ　；０８５　（ｔ、、　オ
クチルのＣＨ３）、１１〜１．７　（（Ｌ−Ｈ２）＋＋
　−２を一２’、　Ｈ−３’、　Ｈ−４’、　Ｈ−５’
、　−Ｐ　−１）　−ＪＣＨ２−）、５．２７　（ｄ、
、　Ｈ−１’）、７１〜７．５（ｑ、。

フェニル）実施例　８２−アミノ−Ｎ−（β−Ｄ−リボフラノースー５−ｐ−
クロロフェニルセチルリン酸−１−イル）マロンアミド実施例６において、実施例３で得た生成物の代りに、実
施例５で得た生成物を用いて標題の化合物を得た。

収量：１３７１１？（収率７］５チ）ＴＬＣ；　ＲｆＡ＝０．４　ＯＮＭＲ（、ＤＭＳＯ−ｄ６）　δｐｐｍ　；　０．８５
　（ｔ、。

２’、　Ｈ−３’、　Ｈ−４′、　ｔ（−５’、　−Ｐ
−０臘ＣＨ２→５、３０　（ｂｒ、、　Ｈ−１’）、７
．１−７．５　、（ｑ−、７ｘ＝ル）実施例　９プレデイニン　５’−ｐ−クロロフェニル、オレイルリ
ン１ｊ１２トリエステル２−アミノ−Ｎ−（β−Ｄ−リボフラノースー５−ｐ−
クロロフェニルオメルリン酸−１−イル）マロンアミド
１．００　ｉをジメチルホルムアミド２０ｍｅに溶かし
、これにオルトギ酸エチル１３倍Ｍを加え、９０℃で３
０分間撹拌した。反応後、水冷し１．７ｆｉ範１Ｅ濃縮
した。残治乞できるだけ少量のクロロホルムに溶かし、
シリカゲル（ワコーゲルＣＣ−２００）３０のカラムに
チャージ１１、クロロホルム−メタノール（２０：　ｌ
→１５：工→１２：１）で溶出するクロマトグラフィー
を行った。ＲｆＡ＝　０．３２付近のフラクションを集
め、減圧乾固して青いあわ状の憚題化合物を得た。収量
７７６〜９　（収率７６５％）ＴＬＣ：　ＲｆＡ＝０．３２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６”ｌ　δｐｐｍ；Ｏ，８５（ｔ
、。

オレイルのＣＨ３”１．１．０〜２．１　（−（ＣＩ−
＋２）７−　。

−（Ｃ）ｉ２）６−１．３８〜４．４　（Ｈ−２’、、
　Ｈ−３’　。

１（−４’　、　Ｈ−５’　、　−Ｐ−０−Ｃ’ｌ−１
，ＣＩ（２−）、５．３２（ｔ、、　−ｃ　１（＝Ｃ）
（−）、５．５８　（ｄ、、　ｌ（−１’）、６、７〜
７．０”（ｂｒ、、ＣＯＮＨ２）、７．１−７．５（ｑ
、、　７’ｘ＝ル）　、８．２８　（ｓ、、　Ｈ−２）
実施例　１０ブレテイニン　５／　ｐ−クロロフェニル、オクチルリ
ン酸トリエステル実施例９において、２−アミノ−Ｎ−（β−Ｄ−リボフ
ラノースー５−ｐ−クロロフェニル、オ′　レイルリン
酸−１−イル）マロンアミドの代りに２−アミノ−Ｎ〜
（β−Ｄ−リボフラノース５−ｐ−クロロフェニル、オ
クチルリン酸−１−イル）マロンアミドを用いて標題の
化合物を得た。収量８１７・Ｈｇ（収率８０３係）ＴＬＣ；　ＲｆＡ＝０．２７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：　０．８５　（
ｔ、、オクチルのＣＨ３）、１１〜１．７　（（Ｃ１（
２）６−）、３９〜４．４　（Ｈ−２”、　Ｈ＝３’、
　１（−４’、　１（−５、−ｐ−〇−ＣＨ２ＣＨ２−
）、５５７（ｄ、、Ｈ−１′）、６７〜７．０　（ｂｒ
−、−ＣＯＩ’ＪＨ２）　、７．１−７．５　（ｑ、。

フェニル）　、８．２５　（ｓ、、　ｔ（−２）実施例
　１１ブレティニア　５ｌ−ｐ−クロロフェニル、セチルリン
ｌ坂トリエステル実施例９において、２〜アミノ−Ｎ−（β−り、−リボ
フラノース−５−ｐ−クロロフェニル、オレイルリン２
−１−イル）マロンアミドの代りに２−アミノ−Ｎ−（
β−Ｄ−リボフラノースー５−ｐ−クロロフェニル、セ
チルリン酸−１−イル）マロンアミドを用すて標題の化
合物を得た。収量５１ｓ　ｔｖ　（収率５１．０％） ’ｒ　Ｌ　Ｃ；　ＲｆＡ＝　０．２８ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δｐｐｍ　；　ｏ、ｓ　５
（ｔ、。

セチルノＣＨ３）、■、　ｏ　〜１．７　（−（Ｃｔ（
２）、４−）、３８〜４．．４　（Ｈ−２’　、　Ｈ−
３’、　ｌ−ｌ−４’、　Ｈ−５’。

−Ｐ　−０−ＣＩ（２ＣＨ２−）、５．５７　（ｄ、、
　Ｈ−１’）、６、７〜７．０　（ｂｒ、　、　−Ｃ０
ＮＨ２）、７．１〜７．５　（ｑ、。

フェニル）、８．２４　（ｓ、、　Ｈ−２）実施例　１
２ブレティニア　５′−オレイルリン酸エステルブレティ
ニア　５′−’／ロロフェニル、オレイルリン酸トリエ
ステル５　Ｑ　Ｑ　ｍｐをジオキサンｌ’　５　ｍｌに
溶かし、てジオキサン浴液を得た。

別にピリジン−２−アルドキンムエ８３０　ＮＱおよび
１，１，３．３−テトラメチルグアニジン１８９０μｌ
を５０％含水ジオキサン２９ｍｅに溶かした溶液を調製
し７、これ全前記ジオキサン溶液に加え、４５℃で３〜
４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮Ｕ−１さらにインプ
ロパツールを加えて減圧濃縮Ｌ７た。残渣を少量のクロ
ロホルムに溶かし、シリカゲル（ワコーゲルＣ−２０（
１）４０．９にチャージ［１、クロロホルムーノータノ
ール（２０：ｌ。

１０：１．７：１．５：ｌ）、クロロホルム−メタノー
ル−酢酸（１６０：４０：１）の順で溶出するクロマト
グラフィーを行った。Ｒｆｃ　＝　０．３　’２付近の
フラクションを染め、減圧乾１１！ｉ′ｌＬ、た。残渣
をできるだけ少量のメタノールに溶かし１、ダウエック
ス５０（ｌ（＋型）のカラム（３，０Ｘ１０Ｃ１ｎ）に
チャージし、メタノールで溶出するクロマトグラフィ〜
を行った。Ｒｆｃ　＝　０．３２付近のみのフラクショ
ン勿集め、減圧乾固し７て白色の粉末状結晶のブレティ
ニア５′−オレイルリン酸エステル全祠た。

収量ｚ４９ｒｎｔｙ＜収＄ｓ４９．２％）Ｔ　Ｌ　Ｃ；
　、Ｒｆｃ　＝　Ｏ，ｊ２１４点；１５８〜１６０℃（
エタノールから再結晶化）ＮＭＲ（ＤＭ、５Ｏ−ｄ６）δｐｐｍ　；　０．８９（
ｔ、。

３Ｈ，オレイルのＣ１（３）、１．２４（２６１（、−
（ＣＨ２）、　−、−（ＣＩ（２）６−）、１．５０　
（ｂｒ、、　２１−Ｉ。

リン酸β位ＣＨ２）、１．９５　（ｂｒ、、　４１−１
　、−　ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＩ（２−）　、３．８
９　（ｑ、、２　Ｉ−Ｉ、リンｒ３１９α位Ｃｌ２）　
、３．９−４．１　（ｂｒ、、　４１（、Ｌ（−３’。

Ｈ−４’、　Ｈ−’５’）　、５．３２　（’＋　ｌ　
ｉ（’、　−ＣＨ２ＣＨ−）、５．５６　（ｄ、、１　
Ｈ、）（−１’、Ｊ、／２／−４，９Ｈ２）、８．２　
３　（ｓ、、１　ｔ（、ｔ−ｌ−２）実施例　１３ブレティニア　５′−オクチルリン酸エステル実施例■
２におりて、ブレティニア　５／　ｐ−クロロフェニル
、オレイルリン酸トリエステルの代りにフ゛レデイニン
　５′−ｐ−クロロフェニル。

オクチルリン酸トリエステルを用いてブレティニア　５
′−オクチルリン酸エステルを１）また。収量２２６ｍ
ｇ（収率４６９チ）Ｔ　ＬＣ：　Ｒｆｃ＝０．２７一点；１４４〜１４７℃（エタノールより丹結晶化）Ｍθ０ＨＵｖ；　λ　２８３ｎ　ｍａｘＮ　Ｍ　、Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ６）δｐｐｍ；０．８
５　（ｔ、＋３１−ｆ、オクチルのＣＨ３’）、１．２
’３　（１’０１（、−（ＣＨ２）５−）、１．５０　
（ｂｒ、、　２　Ｈ、す７　（−Ｊβ位ＣＨ，、）、３
．８４　（ｑ、、　２　ｔ（、リン酸α位Ｃ１（２）、
３．９〜４．１’（ｂｒ、、４　Ｈ、ｆ（−３’、　Ｈ
−４’　、　Ｈ−５’　）　、５．５７　（ｄ−、］、
　Ｈ、Ｊｙ２ｔ　”’　４９　Ｈ７）、８、’２４　（
ｓ、、ＬＨ，Ｈ−２）実施例　１４プレデイニン　５′−セチルリン酸エステル実施例１２
において、プレデイニン　５／　ｐ−クロロフェニル、
オレイルリン酸トリエステルの代すＫ　プレデイニン　
Ｓ／　、−クロロフェニル。

セチルリン竣トリエステルを用いてブレティコ１５′−
セチルリン曜エステルを得た。収Ｊｉ２３０．４ｍ９　
（収率４５，９チ）ＴＬＣ；　Ｒｆｃ＝０．２８融点；１５６〜１５８℃（イソプロパールーエタノール
から再、后晶化）　− ＮｉＶｉＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δｐｐｍ；０．８５　
（ｔ−＋３　）（、−１−’／ｌ、ｆｌｃＨ３）、１．
２４　（２６１１，−（ＣＩ（２）、３−）　、１．５
５　（ｂｒ、ｌ　２　Ｈ、す７　ｔ：ｆｇ／β位ｃ１（
２）、３．８３　（ｑ、、　２　Ｈ、リンｐ（１位ＣＨ
２）、３．９＝４．１（ｂｒ、、４Ｈ，−Ｈ−３’、ｆ
ｌ−４’、Ｉ−１，−５’）、５、５７　（ｄ−＋　Ｌ
　Ｈ＋　’Ｊｌ／２／ニ５．１　ｔ（ｚ）　、８．２３
　（ｓ、、１１（、Ｈ−２）Ｌｆ！ｆ許出頬人東？＄醸造株式会社代表者　高　１）哲　男手続補正書昭和５９年／７月／ダ日昭和５ｇ年特訂願第２１１／　５６２号２　発明の名称プレディエン−５′−アルキルリンルおよびその製造法３　補正をする者事件との関係　特許出願人住所　静岡県田方郡大仁町三Ｆ＆ｉ　６３　２番地の／明細書第ざ頁第１７行の「インプロピリデン」ン「イソ
プロピリデン」と訂正する。

明細ｉｔ同同第第１ｇ〜７７行「工１−キシメチヒン」
を「エトキシメチレン」と訂正する。

明細書第７０頁ｔＢ／ワ行の「保，＋争される。

」を「保護する。」と訂正する。

明細書第１３頁第６〜７行の「使用される」を「使用す
る」と訂正する。

明細書第２ｇ頁第り行の「実酒例」を「実施例」と訂正
する。

明細書第３Ｏ頁第１行の「Ｍを加え」を「モルを加え」
と訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）、式　Ｈ（式中、Ｒ１けアルキルまたはアルケニル基を示す）で
表わされる化合物またはその塩。
（２）、式％式％Ｒ２はアミノ基の保護基を示す）で表わされる化合物に
非アルコール性有機溶媒中、式０式中、Ｒ５はリンｒ俊の水酸基の保師基を示す）で表
わさ、ｈ、るリン酸ジトリアノ゛リドを反応させた後、
式％式％（（式中、Ｒ，Ｉ″ｊｊアルキル捷アルケニル基を示す）
で表わされるアルコールを反応させて、式（式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ−１５は前記と同でアミン
基の保護基および場合により１司時に２′位および３′
位の水酸基の保護基を脱ｍｌ　した後、イミグゾール閉
環し、そして１ノン酸の水酸基の保護基を脱離１７．２
位および３′位の水酸基の保護基力５脱離されていない
場合に社、その保護基を１１弁、田毘する（式中、Ｒ，
Ｈ前記と同じ意味を有する）で表わさハ、る化合物また
はその塩の製７法、。