JPS60132917A - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−フエ二μｍ４Ｈ−１−ベンゾピフン−４−
オン誘導体を有効成分として含有する骨粗髭症治療剤に
関する。

骨粗髭症は、骨の量的減少がある程度以上になって、そ
のために何らかの症状または危険を趨としている病的状
ａあるいは疾患である。その主要症状は肯椎の後彎、＃
背骨ならびに椎体、大腿骨頚部、撓骨下端、肋骨、上腕
骨上端等の骨折である。その原因は内分泌および栄養の
障害等多様である。治療薬としてはエストロゲン剤、カ
ｐシトニン、ビタミンＤおよびカルシウム剤等があるが
、対象が限定され７’Ｃシ、効果が不確実であったシす
る。

そこで本発明者らは、骨に直接作用して骨吸収を抑制す
る、よシ一般的な薬剤の開発を目的として鋭意研究を行
なった結果、次の一般式（Ｉ）で表わされる３−フェニ
／Ｌ’−４Ｈ−１−ペンゾピフン−４−オン誘導体が骨
に直接作用してすぐれた骨吸収抑制作用を示すことを見
出し、本発明を完成（式中、Ｒ１は水素または水酸基、
Ｒ２’、　Ｒ３は水素または低級アルキμ基、Ｙはカル
ボキシル基またはカルボキシル基に変じうる基を示す）
従って本発明の目的は、一般式ＣＩ）で表わされる３−
フエニＡ／−４Ｈ−１−ペンゾピフン−４−オン誘導体
（以下本発明化合物とも称する）を有効成分として含有
する骨粗銅鍍治療剤を提供するものである。

一般式ＣＩ）中、Ｒが水酸基の場合、フエニル環のどの
位置ＫＷＬ換していてもよい。又、Ｒ２゜Ｒ３は同一ま
たは異なって水素または低級１μキル基であシ、低級ア
ρキμ基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル
、ブチμなどがあげられる。Ｙのカルボキシル基に変じ
うる基としては、たとえにエステル化された力〃ホキシ
ル基やアミド化されたカルボキシル基などがあげられ、
前者の例としては、たとえはエトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ力ル
ポニ、１％／などのアμコキシカルボニル、ベンジルオ
キＶカ〜ボニ〜などのアフμコキシ力〜ボニル、フェニ
ルオキシカルボールなどのアリーμオキシカ〃ボニμな
どがあげられる。又、後者の例としては、たとえばカル
パモイ／ｌ／　、　Ｎ−メチμカμパモイ／ｌ／、Ｎ−
エチμカμバモイル、Ｎ。

Ｎ−ジメチμカμバモイμ、Ｈ，Ｈ−ジエチ）Ｖカμパ
モイμ、モμホリノカμボ＝μ、ピベリジノカルボニμ
、ピペフジノカμポニμなどがアケラれる。

なお、本発明化合物〔工〕において、Ｙがカルボキシル
基で、カルボン酸タイプのものにあっては、Ｎａ塩ｒ　
Ｋ塩＋　Ｃａ塩等として用いてもよい。

本発明化合物ＣＩ）中、一部のものＫついては、既知化
合物であシ、それらＫついて鎮痙作用、、筋弛緩作用、
心臓活性作用、脈管、組織の抵抗力増強作用（特公昭４
７−３２０７４八冠状動脈拡張作用（英国特許第９５３
９７８号）などを有するとされているが、骨粗髭症治療
については全く知られていない。

本発明化合物ＣＩ）は、たとえば式（１１）で示される
ヒドロキシ化合物と式（ｍ）で示されるσ−ハロゲノカ
〃ボン酸またはその誘導体とを反応させ、必要によシ加
水分解反応を行なうことによシ得られる。

（ＩＩ）　（Ｉｌｌ） （Ｉ） ・（上記反応式中、又はハロゲン原子を、Ｒ１’　、Ｒ
２゜Ｒ３、Ｙは前記と同意義を示す） 本発明の原料化合物〔・■〕け、例えばＥ、　Ｍ。

ＧＡＹＤＯＵらの方法（Ｂｕｌｌ、　８ｏ６．　Ｃｈｉ
ｍ、　Ｆ’ｒ、＋Ｌ９７８．１ｌ−４３）−？８．Ａ、
　ＫＡＧＡＬらノ方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ＋　、１９６２　＋　５９３）などにより製
造される。また式（ｍ）で示されるａ−ン酸、２−グロ
ム酪酸、２−ヨードパレリアン酸。

２−ブロムカプロン酸、プロル酢峻メチル、２−クロμ
プロピオン酸メチ／ｌ／、２−ブロム酪酸メチμ、２−
クロ〜グロビオン酸エチル、２−プロムパレリアン酸エ
チμ、２−クロルグロピオン酸プロピμ、２−ブロムカ
プロン酸プロピル、２−クロρプロピオン酸ブチル、２
−プロムプロビオン酸グチμ、２−目−ドヘブタン酸メ
チル、クロロアセタミド、ブロム酢酸エチルアミド、ク
ロρ酢酸ジメチルアミド、ブロム酢酸モμホリド、プロ
ｐ酢酸ピペリジド、ブロム酢酸ピペリジド、２−プロμ
プロピオン酸アミド、２−ブロム酪酸ジエチルアミドな
どが挙げられる。

又、□本発明化合物中、式〔工〕のＹがアミド化された
カルボキシル基のものは、たとえば式ＣＩ）で示される
化合物中の３−フェニ１ｖ−４Ｈ−１−ペンゾピフン−
４−オンの７−オキシ酢酸エステル体にアンモニア又は
アミンを反応させることによって得ることもできる。こ
のようなアミンとしては、たとえばメチルアミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジ
ン、七μホリン、ピベヲジンなどが挙げられる。

これらの縮合反応は通常不活性溶媒の存在下に有利に進
行し、そのような溶媒としては本発明の反応を妨げない
ものであればよく、例えば、メタノ−μ、エクノーｐ、
グプロノール、イソプロピルアルコール、ゲタノール等
のアルコ−／Ｌ’類、アセトン、メチルイソグチルケト
ン、シクロヘキサノン等のケトン類、テトヲヒドロフフ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル等のエーテμ類、ジクロルメタン、ジクロルエタン
、クロロホルム等のハロゲン化次化水素類９石油エーテ
ル、トルエン、キシレン、ジメチルホμムアミド、ピリ
ジン、１μデヒドコリジン、水等あるいはこれらの混合
溶媒から適宜選択される。

又、これら縮合反応は脱酸剤の存在下に有利に進行し、
かかる脱酸剤としては、たとえば炭酸水素アルカリ（例
、度酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、水酸
化アルカリ（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）、炭酸１μカリ（例、次式ナトリウム、次式カリウ
ムなど）、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、アル
カリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、ナトリウ
ムメチフ−ト（例、ナトリウムメチフート、ナトリウム
メチフートなど）、有ａ塩基（例、ピリジン、アμデヒ
ドコリジン、ジメチｙアニリン。

トリエチμアミンなど）などが挙けられる。

なお一般式ＣＩ）で表わされる本発明化合物中Ｙがエス
テル化またはアミド化されたカルボキシル基のものを加
水分解するには一般に行なわれる加水分解反応に従って
行なわれる。すなわち通常の加水分解反応に用いられる
触媒の存在下に行なわれ、該触媒としてはたとえば無機
酸（例、＠酸。

塩酸、臭化水素酸など）、有機酸〔例、トルエンスｐホ
ン酸、ベンゼンスノＶホン酸、　強ｅ性イ、ｔン交換樹
脂（例、アンパーヲイトエＲ１２０など）など〕、また
はこれらの混合物などが挙げられる。

なお前記式中、Ｘで表わされるハロゲン原子としては塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素などが、またＲ２で表わされ
る低級アμキ〜基としては、たとえばメチｐ、エチル、
プロピル、イソプロピρ。

グチμ、イソグチル、第２級グチμ、第３級グチμなど
次素数１〜４のものがあげられる。

なお、反応における温度、溶媒、その他の反応条件は適
宜に選択される。

かくして製造される本発明の目的化合物〔工〕は、反応
溶液から通常用いられる処理手段（例、抽出、再結晶、
クロマトグツフィーなど）によって単離、ｍ！ｌｌｌす
ることができる。

かくして得られる本発明化合物が骨粗燃症治療剤に適し
た骨吸収抑制作用を有することは以下に示す実験例から
も認められる。

実験例１ ラット胎児前腕骨培養における７−（１−ヒドロキシカ
ルポニμエチル）オキＶ−３−７エニρ−４Ｈ−１−ペ
ンゾビフンー４−１ン（以下、化合物Ａと略称する）の
骨吸収抑制作用 骨吸収作用の測定はロイスの方法（Ｊ、　Ｃ１１ｎ。

ＩｎｖｅｓＬ　４４．１０３　１１６（１９６５）によ
った。すなわち、妊＠１９日目のＢｐｒａｇｕｅ　−Ｄ
ａｗｌｅｙ系ヲット１匹に４５Ｃａ（カルシュラムの同
位元素、Ｃａ　Ｃ１２溶液）を５０μＣ１皮丁注射し、
翌日−１段し、無菌的に胎児ラットを取シ出し、解剖顯
議鏡下で胎児フットの左右の前腕骨（撓骨９尺骨）を躯
幹よし切シ離しさらに可能な限シ結合繊、軟骨を除いて
前培養サンプμとした。骨を一片ずつ０．６ｒｔのＢＧ
Ｊｂメディウム（Ｎ’ｉｔｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎｍｏ
ａｉｆｉｃａｔｉｏｎ＋　牛血清アｙプミ７．２１に！
／ｘｌを含む）中で３７℃で２４時間前培養した後、化
合物Ａを１０μｇ／ｍｅとなるように加えた上記ＢＧＪ
１）メディウムでさらに３日間培養をつづけた後、メデ
ィウム中の４５ｃ、の放射活性と骨中の４５０ａ　の放
射活性を測定し、次式に従って、骨からメディウム中へ
放出した４５Ｃａの比率（％）をめた。

同腹の胎児から得た骨を化合物Ａを加えないで同様に３
日間培養したものを対照群とした。各群６個の骨から得
られた値の平均値上標準偏差をめ、第１表に示した。第
１表かられかるように、化合物Ａは骨吸収を抑制した。

第１表 化合物Ａｆｉ度　放出された４５Ｃ，（％）対照群　０
　２３．６±３．９ 実験＃　１０１１ｇ／ｈｅ　１Ｂ、　５±２，２＊実験
例２ フット胎児前腕骨培養における力〜シトニンの骨吸収抑
制作用に対する７−（１−ヒドロキシカルボニルエチ化
）オキシ−３−（４−ヒドロキシフエ＝Ａ／）−４８−
１−ペンゾビフンー、４−オン（以下、化合物Ｂと略称
する）および７−（１−エトキシカ〃ボニ〃エチ／ｌ／
）オキシ−３−フェニル−４Ｈ−１−ペンゾビツンー４
−オン（以下、化合物Ｃと略称する）の増強作用 実験例１と同様に調製した骨培賛サンプルを、ＢＧ　Ｊ
ｂメディウム（Ｆｉｔｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎｍｏｄｉ
ｆｉｏａｔｉｏｎ　）中で、２４時間前培養した後、Ｐ
ＴＨ（バヲサイロイドホρモン、骨吸収を刺激する）と
カルシトニンおよび化合物Ｂ又はＣを共存させてさらに
３日間培養をつづけた後、９ｆ験例１と同様の計算式で
メディウム中へ放出された４５Ｃａの比率（％）をめ第
２表に示した。対照としてＰＴＨのみを添加したメディ
ウムで培養した対照群１．およびＰＴＨとカルシトニン
とを加えたメディウムで培養した対照１ｎ２についても
調べた。第２表から明らかなように化合物Ｂ、ＣはＰＴ
Ｈで活発化された骨吸収をカルシトニンが抑制する作用
をさらに増強した。

実験例３ 急性毒性 化合物ＡとＢを用いて、５遁令の１ＣＲ系マウス及び５
遁令の８ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ系？、卜の雌雄
をそれぞれ１群１０匹とし、オリーブ油に懸濁した各化
合物の２５００．５０００及び１００００Ｗ／ｒ３を経
口投与または１２５０．２５００及び５０００ｑ／＃を
皮下投与し、１４日ｆｉｌｌ察し九。

いずれの９ｎにおいても化合物Ａ又はＢＫ起因すると考
えられる死亡例はなく、中廊症状も認められず、Ｌ　Ｄ
、ｏの算出は不可能でめった。

目的化合物ＣＩ）を骨粗鬆症治療剤などとして用いる場
合、大人−日常用魚釣１０−５００ダを一宜な剤型たと
えば錠剤、散剤、顆粒剤、カブ七μ剤、液剤などとして
経口的に投与するか、もしくは大人１同魚釣１〜１００
１１Ｉｌを注射剤などとして非経口的に投与する。

以下実施例を挙けて本発明ｔさらに具体的に説明する。

実施例１ Ｔ−ヒドロキシ−３−フェニ／Ｉ／−４Ｈ−１−ベンゾ
ビヲン−４−オン４０１．２−ブロムプルピオン酸エチ
／Ｌ／４６ＩＩ、ジメチμホμムアミド２５０ｍ１　ｒ
次酸カリウム４６．５Ｆの混合物をよくかきまぜながら
８０℃で２時間加熱し、ついで２７０ｍ１の氷水中に注
ぎ析出結晶を枦取し、酢酸エチμ・エタノ−μの混液よ
シ再結晶して７−（１−エトキシカ〜ボニμ工チμ）オ
キＶ−３−フェニルー４１−１−ペンゾビフン−４−オ
ンの白色結晶１０３ｆを得た。融点１６５−１６６−℃
元素分析値：Ｃ２ｏＨよ、０．とじて 理論値（鉤　Ｃ，？１．０口；　ＪｌＩ１５．３６寮験
値（１）　Ｃ，７１，１９ｉ　Ｈ，５，４１実施例２ Ｔ−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ／Ｌ’）
−４Ｈ−１−ペンゾピヲンー４−オン４．。

ｆ、２−ブロムプロピオン酸エチｉｖ３．４２１゜ジメ
チμホμムアミド６０ｙｘ１．次酸カリウム４．３ｆの
混合物をよくかきまぜながら８０℃で２時間加熱し、冷
水中にあけ酢酸エチμで抽出、水洗。

濃縮ののちジプロμエタンよシ再結晶してＩ−（１−二
トキＶカμボニ〃エチ〃）オキシ−３−（４−ヒトａキ
シ７エ＝ｌｖ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの
白色結晶ａ　、　ａｙｔ−得た。

一点　１７２−１７３℃ 元素分析値：　Ｃ２０■、８０６として理論値（％Ｊ　
Ｃ，６７，７９＋　Ｈ，５，１２実験値（％）　Ｃ，６
７，７２＋　Ｈ，５，１８同様にして次の化合物を得た
。

Ｉ−（１−エトキシカｐボニμエチ／Ｌ’）オキシ−３
−（３−ヒＦ　”ｆ　Ｖ　７　ｚ　二／’　）　−４Ｈ
−１−ベンノビフン−４−オン　融点　１９３１９４°
Ｃ元素分析値：Ｃ２ｏ■、８０６として 理論値（％）　ｃ＋６７．７９＋　Ｈ，５，１２実験値
（％Ｊｃ、６７．６１＋　Ｈ，５，２８ｒ−（１−エト
キシカμボニｐエチｌｖ）オキシ−３−（２−ヒドロキ
シフェニ／Ｉ／）−４１−１−ベンゾビヲンー４−オン
　融点　１５４−１５６℃Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ、０Ｈ３）。

１．６０（３Ｈ，ｄ、ＣＨ３）、４．２０（２１Ｈ，ｑ
、ＣＨ２）。

５．２５（１■、ｑ＋ＣＭ）　、６．８−７．４（６Ｈ
，ｍ。

ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｉｉ）　＋８．０５（１Ｈ＋ｄ＋Ｃ
５−１１）　＋８−２５（１Ｈ＋ｓ、Ｃ２−）１）＋９
．３０（ＩＨｌｂｓ、ＯＫ）実施例３ ？−（１−エトキクカμポニルエチ／Ｉ／）オキシ−３
−フェニＡ’−４１ｆ−１−ペンゾピフン−４−オン２
０Ｆ、ジオキサン２００　ａｒｔ　、塩酸７　Ｑ　ｍｌ
　＋水１５０ｄの混液を４時間加熱還流し、ついで冷水
中に注ぎ析出結晶をｐ取、エタノ−μから再結晶してＴ
−（１−ヒドロキシフェニμエチｉｖ＞オキＶ−３−：
ｙ　ｘ　ニＩｖ−４１（−１−ペンゾピフンー４−オン
の白色結晶１７．１Ｆを得た。融点２２３℃ 元素分析値：Ｃ工、Ｈ工。０．として 理論値（％Ｊ　Ｃ，６９，６７＋　Ｈ，４，５５実験値
（％ｌ　０．６９．６８１■、４．５２同様にして次の
化合物を得た。

Ｔ−（１−ヒドロキシフェニμエチ）ｖ）オキシ−３−
（４−ヒドロキｖｙ、＝ｌｖ）−４１１−１−ペンゾビ
ヲンー４−オン　融点２０１−２０２℃Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）Ｊ：　１．５７（３Ｈ，ｄ、０Ｍ３）　
。

５．０７（１Ｈ，ｑ、ＣＭ）、６．８３（２Ｈ，ｄ＋ａ
ｎｍａｔｉｃＨ）。

６．９５−７．２０（２ｕ、ｍ、ｃ６ｉｃ８−ｕ）、８
．０４（１１，ｄ、Ｃ５−１１）、８．３１（１１１，
ｓ、Ｃ２−）１）実施例４ ７−（１−エトキシカμボニルエチ／Ｌ／）−３−（３
−ヒドロキシフェニ／Ｌ／）−４に−１−ベンゾビラン
−４−オンａ、ｏｐ　、！／オキサン９０扉Ｃ９水１２
０譚ｌ、塩酸１５ｇＺＬ：Ｄ混液を２．５時間加熱還流
後、氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出、水洗。

濃縮ののち酢酸エチル・ジクロルエタン混液より杏結晶
して７−（１−ヒドロキシカルボニルエチル）−３−（
３−ヒドロキシフェニ／Ｌ’）−４Ｈ−１−ペンゾビフ
ンー４−オンの白色結晶２．５ｆを得た。融点２１８−
２１９”Ｃ 元素分相値：Ｃよ、■よ。０６　・八Ｈ２０として坤ｒ
ａ　（ｍ　Ｉ％＋　ｃ、６５．３４；　Ｌ４．７２火験
値（％Ｊ　ｃ、６５．３１；　Ｌ４．５４同様にして次
の化合物を得た。

７−（１−ヒドロキシフェニｐエチμ）−３−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−４１ｉ−１−ペンゾピフンー４−
オン　融点　１８０−１８２℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　ＩＩ：　１．５５（３Ｈ，ｄ、ＣＨ３）。

５．１０（ｌＨ，ｑ、ＯＨ）、６．６−７．４（６Ｈ，
ｍ。

ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）　＋８．０５（１ａ、ｄ、Ｃ５
−Ｈ）　Ｉａ、２゜（１１１，８，Ｃ２−Ｈ）１９．３
（ｌＨ，ｂｓ、ＯＨ）実施例５　錠剤 Ｉ）？−（＋−ヒドロキシカμポニρエチ／Ｌ／）オキ
シ−３−７ｚニ１ｖ−４１ｉ　−１−ヘ７ソヒ７ンー４
−オン　２００９ ■）乳糖　＋５ｆ ａｔ）澱粉　４５１ １Ｖ）　力〃ボキシメチＩレセμロースカルシウム　１
０ｆＶ）ステアリン酸マグネシウム　１ｆ 上記の１）〜Ｖ）を混合し、直径８．５ｍの普通面の素
錠１０００個を製造した。

実施例６　カプセル剤 Ｉ）７−（１−ヒドロキシカ！ポニルエチ／Ｉ／）オキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニ／Ｉ’）−４Ｈ−１−
ベンゾヒビフン−４−オン　２００ｆ■）乳糖　４０ｆ ■）澱粉　５０ｆ ｌｖ）ヒドロキシプロビルセμロース　ｌＶ）ステアリ
ン酸マグネシウム　３ｆ 上記のＩ）〜Ｖ）を混合し、１号カプセル１０００錠に
充填した。

手　続　補　正　書（自発。

昭和５９年７月２日 特許庁長官　殿 ２、発明の名称 骨粗鬆症治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（２９
３）武田薬品工業株式会社代表者　倉　林　育　四　部 ４、代理人 住　所　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号６、
補正の内容 １）明細書第１６頁第６−９行のｒｏ、６ｇ／の一一−
−を含む）」を「ＢＧＪｂメディウム（Ｆｉｔｔｏｎ−
Ｊａｃｋｓ’ｏｎ　ｍｏａｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（Ｇ工
）ＩＣＯＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国）製造〕に牛
虱潰アルブミン’２　ＩＰ　／　ｍｅを含有させたメデ
ィウム０．６ｘｌＪに訂□正する。

２′）′同書同頁第１０行の［ＢＧＪｂ」を削除する。

３）同書第１１頁第１９〜２０行の［Ｂａ’：ｒ　メデ
ィウムーーーー中で、」を「実験例１で用いたと□同様
の、ＢＧＪ　メディウム（Ｆｉｔｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏ
ｎｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ、）に牛血溝アμグミンを
含有させたメディウム中で」に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （式中、Ｒ１は水素または水酸基、Ｒ２、Ｒ３は水素ま
   たは低級アμキル基、Ｙは力〃ホキシル基またはカルボ
   キンμ基に変じうる基を示す）で表わされる３−フェニ
   ／Ｌ／−４Ｈ−１−ペンゾビフン−４−オン誘導体を有
   効成分として含有するととを特徴とする骨粗鵜症治療剤
   。