JPS60137295A - Ｌ−カルニチンおよびその誘導体の製造法 - Google Patents
Ｌ−カルニチンおよびその誘導体の製造法Info
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- JPS60137295A JPS60137295A JP59232275A JP23227584A JPS60137295A JP S60137295 A JPS60137295 A JP S60137295A JP 59232275 A JP59232275 A JP 59232275A JP 23227584 A JP23227584 A JP 23227584A JP S60137295 A JPS60137295 A JP S60137295A
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- carnitine
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- crotonobetaine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学的に活性なＩ、（−）−カルニチン（Ｒ−
配位）をその光学的に不活性な前駆体から製造する方法
に関する。
配位）をその光学的に不活性な前駆体から製造する方法
に関する。
１７−カルニチン（３−ハイドロキシ−４−トリメデル
アミツブｆレート）は通常生体内に存在し、ミトコンド
リア膜を通過する際の活性長鎖遊離脂肪酸の担体の役割
を果たす。ミトコンドリア膜はアシルＣｏＡの誘導体に
不透性であり、長鎖脂肪酸がＬ−力ルニチンでエステル
化された場合のみこれを通過することが出来る。Ｌ−カ
ルニチンを治療目的に使用する重要性は、最近注目され
ている（ＴＣａｒｎｉｔｉｎｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ、 ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏ
ｎｓＪＲ，Ａ；Ｆｒｅｎｋｅｌ ａｎｄ Ｊ、Ｃ，Ｍｃ
Ｇａｒｒｙ＠ｉＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（＋９８
０））。
アミツブｆレート）は通常生体内に存在し、ミトコンド
リア膜を通過する際の活性長鎖遊離脂肪酸の担体の役割
を果たす。ミトコンドリア膜はアシルＣｏＡの誘導体に
不透性であり、長鎖脂肪酸がＬ−力ルニチンでエステル
化された場合のみこれを通過することが出来る。Ｌ−カ
ルニチンを治療目的に使用する重要性は、最近注目され
ている（ＴＣａｒｎｉｔｉｎｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ、 ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏ
ｎｓＪＲ，Ａ；Ｆｒｅｎｋｅｌ ａｎｄ Ｊ、Ｃ，Ｍｃ
Ｇａｒｒｙ＠ｉＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（＋９８
０））。
これまでＬ−カルニチンの供給が充分でなかった為、化
学的全合成によって得られたＤＬ−カルニチンラセメー
トがしばしば代替物として使用されて来た。しかしＤ’
Ｌ−力ルニチンはＤ（＋）体を含んでいるため、Ｌ（−
）−カルニチンの使用では起こらないような副作用を示
す（Ｃｕｒｒ、 ＴｈｅｒＲｅｓ、 ２８（１９８０）
、 １９５−１９８）。
学的全合成によって得られたＤＬ−カルニチンラセメー
トがしばしば代替物として使用されて来た。しかしＤ’
Ｌ−力ルニチンはＤ（＋）体を含んでいるため、Ｌ（−
）−カルニチンの使用では起こらないような副作用を示
す（Ｃｕｒｒ、 ＴｈｅｒＲｅｓ、 ２８（１９８０）
、 １９５−１９８）。
また、Ｌ（−）−カルニチン形成に必要なトランスフェ
ラーゼ、すなわちカルニチンアセチルトランスフェラー
ゼ（Ｅ Ｃ２，３，１，７）およびカルニチンパルミト
イルトランスフェラーゼ（Ｅ Ｃ２，３，１，２１）は
Ｌ（−）体に特異性を示すが、Ｄ（＋）体はこれらのト
ランスフェラーゼに対する競合的インヒビターである。
ラーゼ、すなわちカルニチンアセチルトランスフェラー
ゼ（Ｅ Ｃ２，３，１，７）およびカルニチンパルミト
イルトランスフェラーゼ（Ｅ Ｃ２，３，１，２１）は
Ｌ（−）体に特異性を示すが、Ｄ（＋）体はこれらのト
ランスフェラーゼに対する競合的インヒビターである。
なおまた、Ｄ−カルニチンの投与は、心筋や骨格筋にお
けるＬ（−）−カルニチンの減少を伴うものであっζ、
これは実験動物（モルモット）によって確認されている
（Ｌｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ２８（１９８１）２９
３＋−２９３８）。１７−カルニチン処置により改善さ
れた甲状腺機能亢進症は、ｌ）−カルニチンにより劇的
に悪化されるので（Ｅｎｄｏｋｒｉｎｏｌｏｇｉｅ、
３８（１９５９）２１ｇ−２２５）、患者の処置にはＬ
（−）−カルニチンのみが使用出来る。これはまた特に
Ｄ（＋）体を排除出来ない慢性腎疾患の患者にも有効な
ものである。
けるＬ（−）−カルニチンの減少を伴うものであっζ、
これは実験動物（モルモット）によって確認されている
（Ｌｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ２８（１９８１）２９
３＋−２９３８）。１７−カルニチン処置により改善さ
れた甲状腺機能亢進症は、ｌ）−カルニチンにより劇的
に悪化されるので（Ｅｎｄｏｋｒｉｎｏｌｏｇｉｅ、
３８（１９５９）２１ｇ−２２５）、患者の処置にはＬ
（−）−カルニチンのみが使用出来る。これはまた特に
Ｄ（＋）体を排除出来ない慢性腎疾患の患者にも有効な
ものである。
血液透析は＋７−カルニチンの二次的欠乏をもたらす。
これはＬ−カルニチンが低分子５１（１６１・２）であ
るため、透析中に除去されるからである。Ｌ（−）−カ
ルニチンを経口投与したり、透析液に添加することによ
って、カルニチン欠乏を避けることｈ≧出来る。
るため、透析中に除去されるからである。Ｌ（−）−カ
ルニチンを経口投与したり、透析液に添加することによ
って、カルニチン欠乏を避けることｈ≧出来る。
１−業国において特に問題とされる高リボ蛋白血症の場
合、Ｌ（−）−力ルニチンの投与によりプラスマ危険因
子、トリグリセライドおよびコレステロールの濃度が顕
著に低下する（Ｌ ａｎｃｅｔ ＩＩ（１９７８）８０
５−８０７）。同様の効果はアシルカルニチンの投与に
よっても認められる（西ドイツ特開第２９０３５７９号
明細書）。
合、Ｌ（−）−力ルニチンの投与によりプラスマ危険因
子、トリグリセライドおよびコレステロールの濃度が顕
著に低下する（Ｌ ａｎｃｅｔ ＩＩ（１９７８）８０
５−８０７）。同様の効果はアシルカルニチンの投与に
よっても認められる（西ドイツ特開第２９０３５７９号
明細書）。
Ｌ（＝）−力ルニチンは肉エキスから複雑な精製法によ
って単離されている。種々の化学的合成法も知られてい
るが、得られるものは常にＤＬ−カルニチンである。現
在までＬ（−’）体はカルニチンの光学的活性酸との塩
を分割再結晶することを含むラセメート分割によって得
られている。種々のカルニチン誘導体たとえばカルニチ
ンニトリル、カルニチンアミド、カルニチン内部塩など
が使用される。光学的活性酸としては、酒石酸、カンフ
ァー酸、カンファースルポン酸などが使用されている（
東ドイツ特許第２３２１７号明細書；同第９３３４７号
明細書；西ドイツ特開第２９２７６７２号明細書）。
って単離されている。種々の化学的合成法も知られてい
るが、得られるものは常にＤＬ−カルニチンである。現
在までＬ（−’）体はカルニチンの光学的活性酸との塩
を分割再結晶することを含むラセメート分割によって得
られている。種々のカルニチン誘導体たとえばカルニチ
ンニトリル、カルニチンアミド、カルニチン内部塩など
が使用される。光学的活性酸としては、酒石酸、カンフ
ァー酸、カンファースルポン酸などが使用されている（
東ドイツ特許第２３２１７号明細書；同第９３３４７号
明細書；西ドイツ特開第２９２７６７２号明細書）。
ＤＬ−カルニチンはまた特異なＬ（−）−トランスフェ
ラーゼによっても分割される。しかしながら、Ｌ（−）
−力ルニチンＩモルを生産するのにアシルＣｏＡ少なく
とも１モルを必要とするので、工業的に採用するには高
価に過ぎる。
ラーゼによっても分割される。しかしながら、Ｌ（−）
−力ルニチンＩモルを生産するのにアシルＣｏＡ少なく
とも１モルを必要とするので、工業的に採用するには高
価に過ぎる。
他のすべての化学的合成法ではラセメート分割を必要と
し、合成りＬ−カルニチンから所望の異性体を５０％以
上は単離出来ないと言う本質的な欠点か存在する。
し、合成りＬ−カルニチンから所望の異性体を５０％以
上は単離出来ないと言う本質的な欠点か存在する。
この問題は、アキラル性（ａｃｈｉｒａｌｉｃ）前駆体
を使用４−る酵素的立体特異性合成によって克服された
。アメリカ特許第４２２１８６’９号明細書はデヒドロ
カルニチンにンコウドモナス・フルオルエツセンスから
分離さ４ｔたカルニチンデヒドロゲナーゼ（ＥＣ１，１
，１，１０８）と補酵素ＮＡＤを作用させることに、１
；るＬ（−）−カルニチンの生産を開示している。ただ
し、この場合Ｎ Ａ Ｄ Ｈの再生のため、グルコース
デヒドロゲナーゼやアルコールデヒドロゲナーゼのよう
な他の酵素を必要とする。また、デヒドロカルニチンは
非常に不安定であって、直ちにアセトニルトリメチルア
ンモニウムと二酸化炭素に分解する。西ドイツ特開第３
１２３９７５号明細書はγ−ブチロベタインにニューロ
スポラ・タラッザーから分離されたγ−ブチロベタイン
ヒドロキンラーゼ（Ｅ Ｃ１，１４，１１，１）を作用
させることによるしく−）−力ルニチンの生産を開示し
ている。このヒドロキシラーゼ反応の間に、α−ケトゲ
ルタール酸および還元剤（すなわちアスコルビン酸塩）
を培地に添加する必要がある。Ｌ（−）−カルニチンの
生産量を最大にするには、カタラーゼもまた必要である
。γ−ブチロベタインヒドロキンラーゼは、前記カビ菌
を増殖せしめた後、その胞子を単離、精製し、機械的ま
たは超音波的処理を施すことによって得られる。
を使用４−る酵素的立体特異性合成によって克服された
。アメリカ特許第４２２１８６’９号明細書はデヒドロ
カルニチンにンコウドモナス・フルオルエツセンスから
分離さ４ｔたカルニチンデヒドロゲナーゼ（ＥＣ１，１
，１，１０８）と補酵素ＮＡＤを作用させることに、１
；るＬ（−）−カルニチンの生産を開示している。ただ
し、この場合Ｎ Ａ Ｄ Ｈの再生のため、グルコース
デヒドロゲナーゼやアルコールデヒドロゲナーゼのよう
な他の酵素を必要とする。また、デヒドロカルニチンは
非常に不安定であって、直ちにアセトニルトリメチルア
ンモニウムと二酸化炭素に分解する。西ドイツ特開第３
１２３９７５号明細書はγ−ブチロベタインにニューロ
スポラ・タラッザーから分離されたγ−ブチロベタイン
ヒドロキンラーゼ（Ｅ Ｃ１，１４，１１，１）を作用
させることによるしく−）−力ルニチンの生産を開示し
ている。このヒドロキシラーゼ反応の間に、α−ケトゲ
ルタール酸および還元剤（すなわちアスコルビン酸塩）
を培地に添加する必要がある。Ｌ（−）−カルニチンの
生産量を最大にするには、カタラーゼもまた必要である
。γ−ブチロベタインヒドロキンラーゼは、前記カビ菌
を増殖せしめた後、その胞子を単離、精製し、機械的ま
たは超音波的処理を施すことによって得られる。
Ｌ（−）−カルニチン生産成の前駆体はＩ、 （−）
−メヂオニンおよびＬ−リジンである。ε−Ｎ、Ｎ。
−メヂオニンおよびＬ−リジンである。ε−Ｎ、Ｎ。
Ｎ−トリメチルリジン、ε−Ｎ、、Ｎ、Ｎ−トリメチル
−β−ヒドロキシリジンおよびＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル
アミノブチルアルデヒド中間体を経てγ−ブヂロベタイ
ンが形成される。これは分子状酸素、α−ケトゲルター
ル酸、第１鉄イオンおよび還元剤の存在下、γ−ブヂロ
ベタインヒドロキシラーゼによってＬ−カルニチンにヒ
ドロキシル化される。クロトノベタインは生合成におけ
る中間体ではない。
−β−ヒドロキシリジンおよびＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル
アミノブチルアルデヒド中間体を経てγ−ブヂロベタイ
ンが形成される。これは分子状酸素、α−ケトゲルター
ル酸、第１鉄イオンおよび還元剤の存在下、γ−ブヂロ
ベタインヒドロキシラーゼによってＬ−カルニチンにヒ
ドロキシル化される。クロトノベタインは生合成におけ
る中間体ではない。
本発明の目的は、Ｌ（−）−カルニチン生産のための公
知方法における欠点を排除し、経済的に好ましい条件で
該化合物の生合成生産を達成する方法を提イＪ（するに
ある。
知方法における欠点を排除し、経済的に好ましい条件で
該化合物の生合成生産を達成する方法を提イＪ（するに
ある。
４′なわし、本発明は容易に人手し得る原料物質から簡
単な反応条件を用いて複雑な中間体分離操作を適用する
ことなくＬ（−）−力ルニチンの生産を可能にするもの
である。
単な反応条件を用いて複雑な中間体分離操作を適用する
ことなくＬ（−）−力ルニチンの生産を可能にするもの
である。
現在まで、次の事項が知られている・
（＋） Ｌ（−）−力ルニチン、Ｄ（→−）−カルニチ
ンおよびクロトノベタインは生体代謝によりγ−ブヂロ
ヘタインとなる。
ンおよびクロトノベタインは生体代謝によりγ−ブヂロ
ヘタインとなる。
（２）エンテロバクタ−増殖刺激はクロトノベタイン還
元に」；って得られるγ−ブチロベタイン形成に依存す
る（Ａｒｃｈ、 Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 １３２（１９
８２）、９ｌ−９５）； （３）クロストリシアバクテリアは嫌気性条件１でクロ
トン酸を酪酸に還元する。こと力咄来る（Ｆ１’＝〕Ｒ
９Ｌｅｆｔ、１０９（１９８０）、２４４−２４６）。
元に」；って得られるγ−ブチロベタイン形成に依存す
る（Ａｒｃｈ、 Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、 １３２（１９
８２）、９ｌ−９５）； （３）クロストリシアバクテリアは嫌気性条件１でクロ
トン酸を酪酸に還元する。こと力咄来る（Ｆ１’＝〕Ｒ
９Ｌｅｆｔ、１０９（１９８０）、２４４−２４６）。
驚くべきごとに、ある種のバクテリアは特定条件下にお
いてクロトノベタインを立体特異的に水化してＬ（−）
−カルニチンを与える事実が見出だされた。これは培地
中においてγ−ブチロベタインの存在下では観察されな
かったものである。
いてクロトノベタインを立体特異的に水化してＬ（−）
−カルニチンを与える事実が見出だされた。これは培地
中においてγ−ブチロベタインの存在下では観察されな
かったものである。
」−記ある種のバクテリアの具体例としては、大腸菌（
エッンエリヒア・コリ０４４ Ｋ７４．０５５ Ｋ５９
゜０１１１ Ｋ２Ｏ： ０１１４ Ｋ２Ｏ）、サルモネ
ラ菌（ザルモネラ・ヂヒムリウムＬＴｔ； コツブス；
アナーツム；ニューイントン）、プロテウス菌（プロテ
ウス・ブルガリス； ミラビリス）、赤痢菌（シゲラ・
フレクスネリ ｌａ）、ハフニア菌（ハフニア・アルベ
イ バイオタイプＡおよびＢ）、クロストリジウム菌（
クロストリジウム・クルイベリ；スポロゲネス）、シト
ロバクタ−菌（ントロバクター・フロインディ）などが
挙げられる。
エッンエリヒア・コリ０４４ Ｋ７４．０５５ Ｋ５９
゜０１１１ Ｋ２Ｏ： ０１１４ Ｋ２Ｏ）、サルモネ
ラ菌（ザルモネラ・ヂヒムリウムＬＴｔ； コツブス；
アナーツム；ニューイントン）、プロテウス菌（プロテ
ウス・ブルガリス； ミラビリス）、赤痢菌（シゲラ・
フレクスネリ ｌａ）、ハフニア菌（ハフニア・アルベ
イ バイオタイプＡおよびＢ）、クロストリジウム菌（
クロストリジウム・クルイベリ；スポロゲネス）、シト
ロバクタ−菌（ントロバクター・フロインディ）などが
挙げられる。
本発明によれば、複合または最少培地上で生育せしめた
バクテリアまたは休止菌体に対し、クロトノベタイン（
４−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアミノクロトン酸）または
その塩（たとえばクロリド、アイオダイド、パークロレ
イト、ナイトレイト、ホスフエート）あるいは誘導体（
たとえばクロトノベタインアミド、ニトリルもしくはア
リールまたはアルキルエステル）を加える。一定期間培
養後、生成した１、、 （−）−カルニチンを反応培地
から分離４〜る。培地中のクロトノベタイン濃度はたと
えばＩｆ！当ノこりＩＯμモル〜５モル程度であってよ
い。
バクテリアまたは休止菌体に対し、クロトノベタイン（
４−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアミノクロトン酸）または
その塩（たとえばクロリド、アイオダイド、パークロレ
イト、ナイトレイト、ホスフエート）あるいは誘導体（
たとえばクロトノベタインアミド、ニトリルもしくはア
リールまたはアルキルエステル）を加える。一定期間培
養後、生成した１、、 （−）−カルニチンを反応培地
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えばＩｆ！当ノこりＩＯμモル〜５モル程度であってよ
い。
後記第ｖ表、第■表および第Ｖｌ１表から明らかなよう
に、Ｌ（−）−カルニチンの生成量はクロトノベタイン
濃度の−上昇に伴って増大するが、原１：′−１物質Ｉ
Ｒに７ｉｋづく生成率は低下する。り〔ノトノヘタイン
から１．、 （−）−カルニチンを分向［トシた後、回
収され）こクロトノヘタインは再度使用に供されてよい
。
に、Ｌ（−）−カルニチンの生成量はクロトノベタイン
濃度の−上昇に伴って増大するが、原１：′−１物質Ｉ
Ｒに７ｉｋづく生成率は低下する。り〔ノトノヘタイン
から１．、 （−）−カルニチンを分向［トシた後、回
収され）こクロトノヘタインは再度使用に供されてよい
。
休止菌体は塩溶液あるい（Ｊ有機または無機緩衝液を含
む最少培地中で培養されたものであっζ、）−い。この
最少培地は炭素源および／または窒素源を０１肴しない
ものであるか、また（Ｊ含有していてしその炭素源およ
び／または窒素源はバクテリアによって利用され得ない
ものである。
む最少培地中で培養されたものであっζ、）−い。この
最少培地は炭素源および／または窒素源を０１肴しない
ものであるか、また（Ｊ含有していてしその炭素源およ
び／または窒素源はバクテリアによって利用され得ない
ものである。
［８養時間は通７：曵３時間〜５日間であるが、好まし
く（」１２〜４８時間である。
く（」１２〜４８時間である。
クロトノベタインを水化出来るバクテリア目より複雑な
複合培地上で生育することが出来、該培地は固体である
と液体であるとを問わない。すなわち、肉、イースト、
麦芽、澱粉などの抽出物を含む市販の栄養培地が使用さ
れてよく、特に部分的に嫌気条件である場合には更に水
酸化アンモニウム、尿素、アルコール、炭水化物、脂肪
酸のような有機酸などから選択された炭素源および／ま
たは窒素源が配合されてもよい。生育は目盛りを倒した
試験管中で嫌気条件下攪拌を行うことな〈実施されてよ
い。
複合培地上で生育することが出来、該培地は固体である
と液体であるとを問わない。すなわち、肉、イースト、
麦芽、澱粉などの抽出物を含む市販の栄養培地が使用さ
れてよく、特に部分的に嫌気条件である場合には更に水
酸化アンモニウム、尿素、アルコール、炭水化物、脂肪
酸のような有機酸などから選択された炭素源および／ま
たは窒素源が配合されてもよい。生育は目盛りを倒した
試験管中で嫌気条件下攪拌を行うことな〈実施されてよ
い。
クロトノベタインのγ−ブチロベタインへの還元ｉｌｌ
： Ｌ （−）−カルニチン合成のための物質の損失を
もたらすものである。従って、この還元反応は嫌気的呼
吸作用のエレクトロン受容体あるい（：ｌ他の物質を添
加することによっ゛ζ阻止される。具体例として酸素、
硝酸塩、トリメチル）′ミンＮ−オギサイドなどのＮ−
オキサイド類、ジメヂルスルホギザイド、グルコース、
フラクトース、ザッカロース、マルトース、エレクトロ
ン受容体（たとえばフマレート、クロトネート、アクリ
レート）なとが挙げられるが、勿論これらのみに限定さ
れるわ＋Ｊではない（後記第■表、第■表および第■表
釡照）。
： Ｌ （−）−カルニチン合成のための物質の損失を
もたらすものである。従って、この還元反応は嫌気的呼
吸作用のエレクトロン受容体あるい（：ｌ他の物質を添
加することによっ゛ζ阻止される。具体例として酸素、
硝酸塩、トリメチル）′ミンＮ−オギサイドなどのＮ−
オキサイド類、ジメヂルスルホギザイド、グルコース、
フラクトース、ザッカロース、マルトース、エレクトロ
ン受容体（たとえばフマレート、クロトネート、アクリ
レート）なとが挙げられるが、勿論これらのみに限定さ
れるわ＋Ｊではない（後記第■表、第■表および第■表
釡照）。
必要に応じ肉汁や膵臓ペプトンを補充した市販の栄養培
地−１−で生育せしめたハタう−リアはクロトノヘタイ
ンをＬ（−）−カルニチンに水化することが出来る（後
記第１Ｘ表参照）。Ｌ（−）−カルニチン合成の速度（
ｊバクテリアの生育培地にクロトノベタイノ、Ｉ）Ｌ−
カルニチン、Ｉ）（＋）体エンリッチ１）Ｉ７−カルニ
ヂンフラクション（ラセメー）・の化学的分割に、ｊ−
リ？Ｌ１られる。）またはその誘導体（たとえばツＪル
ホン酸エステル、０−アシルカルニチン、０−アシルカ
ルニチンエステル）を添加ケろごとによりクシ１１・ノ
ヘタインヒトロギノラーセの活性を高めろことによって
」−昇ずろ。
地−１−で生育せしめたハタう−リアはクロトノヘタイ
ンをＬ（−）−カルニチンに水化することが出来る（後
記第１Ｘ表参照）。Ｌ（−）−カルニチン合成の速度（
ｊバクテリアの生育培地にクロトノベタイノ、Ｉ）Ｌ−
カルニチン、Ｉ）（＋）体エンリッチ１）Ｉ７−カルニ
ヂンフラクション（ラセメー）・の化学的分割に、ｊ−
リ？Ｌ１られる。）またはその誘導体（たとえばツＪル
ホン酸エステル、０−アシルカルニチン、０−アシルカ
ルニチンエステル）を添加ケろごとによりクシ１１・ノ
ヘタインヒトロギノラーセの活性を高めろことによって
」−昇ずろ。
り（Ｊ ）ノヘタイン、その塩あろい（」その誘導体は
たとえば次のような公知の方法によって製造することか
できる １）Ｄｌ、−カルニチン、ｌ） （＋ ）−カルニチン
またはＤ（＋）体エンリッチＤＬ−カルニチンの硫酸ま
たは酢酸無水物による脱水もしくは対応する０−アシル
ＤＬ−カルニヂンまノこζ、１１０−アンルＤ−カルニ
ヂンからの酸の脱離； ２）４−アミノクロトネートのハロゲン化メチルによる
完全メチル化。
たとえば次のような公知の方法によって製造することか
できる １）Ｄｌ、−カルニチン、ｌ） （＋ ）−カルニチン
またはＤ（＋）体エンリッチＤＬ−カルニチンの硫酸ま
たは酢酸無水物による脱水もしくは対応する０−アシル
ＤＬ−カルニヂンまノこζ、１１０−アンルＤ−カルニ
ヂンからの酸の脱離； ２）４−アミノクロトネートのハロゲン化メチルによる
完全メチル化。
３）トリメチルアミンと４−ハロゲン置換クロトネ−１
・との反応。
・との反応。
未反応クロトノベタインもしくは生成したγ−ブヂ〔１
ヘタインからのイオン交換クロマ）・グラフィ（” ｎ
ｅｃｃｎｔ Ｉえｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｒｎｉ
ｔｉｎｅ”、ＥＤＧ 、Ｗｏｌｌ’、 ｐｇｌｌ−２］
（１９６５）；アメリカ特許第４２２１８６９号明細書
、西ドイツ特開第３１２３９７５号明細書）によるＬ（
−）−カルニチンの分離は良好に行いうろが、少量の場
合に限られろ。大量の場合には、ｌ７（−）−カルニチ
ンのヒト〔ｌキンル基を中鎖また（Ｊ長鎖脂肪酸のアシ
ルクＬ１リドと反応させてから分離する。生成した０−
アシルカルニチン類は水層からｎ−ブタノールまたはイ
ソブタノールにより抽出しく１３ ｉｏｃｈｉｍ、Ｂ
１ｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ ２８０．（１９７２）、４
２２−４３３）、抽出液を蒸発させることによって得ら
れる。ここに得られたＯ−アシルカルニチン類は生化学
的研究に直接使用されてもよく、水酸化アンモニウムに
よりＬ（−）−カルニチンに加水分解してから治療目的
に利用されてもよい。水層に残ったタロトノベタインは
培養培地に戻せばよい。
ヘタインからのイオン交換クロマ）・グラフィ（” ｎ
ｅｃｃｎｔ Ｉえｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｒｎｉ
ｔｉｎｅ”、ＥＤＧ 、Ｗｏｌｌ’、 ｐｇｌｌ−２］
（１９６５）；アメリカ特許第４２２１８６９号明細書
、西ドイツ特開第３１２３９７５号明細書）によるＬ（
−）−カルニチンの分離は良好に行いうろが、少量の場
合に限られろ。大量の場合には、ｌ７（−）−カルニチ
ンのヒト〔ｌキンル基を中鎖また（Ｊ長鎖脂肪酸のアシ
ルクＬ１リドと反応させてから分離する。生成した０−
アシルカルニチン類は水層からｎ−ブタノールまたはイ
ソブタノールにより抽出しく１３ ｉｏｃｈｉｍ、Ｂ
１ｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ ２８０．（１９７２）、４
２２−４３３）、抽出液を蒸発させることによって得ら
れる。ここに得られたＯ−アシルカルニチン類は生化学
的研究に直接使用されてもよく、水酸化アンモニウムに
よりＬ（−）−カルニチンに加水分解してから治療目的
に利用されてもよい。水層に残ったタロトノベタインは
培養培地に戻せばよい。
生成したＬ（−）−カルニチンの量はアセチルＣＯＡを
添加してからカルニチンアセチルトランスフエラ−セを
使用してＤ Ｔ Ｎ Ｂ法により測定することが出来る
。）／ロトノベタインか過剰に存在してしＬ（＝−）−
カルニチンの定量が妨げられるもので（Ｊない。
添加してからカルニチンアセチルトランスフエラ−セを
使用してＤ Ｔ Ｎ Ｂ法により測定することが出来る
。）／ロトノベタインか過剰に存在してしＬ（＝−）−
カルニチンの定量が妨げられるもので（Ｊない。
本発明方法の利点としてたとえば次の事項を挙げること
か出来る。
か出来る。
１）ラセン−１・の化学的分割によって得られる１）
（’＋ ）−−カルニチンまたはＤ（＋）体エンリッチ
ＤＩ７−カルニチンを脱水することによって生成するク
ロノヘタインを原料物質とする。
（’＋ ）−−カルニチンまたはＤ（＋）体エンリッチ
ＤＩ７−カルニチンを脱水することによって生成するク
ロノヘタインを原料物質とする。
２）生化学的物質やその他の酵素類を使用する必要がな
い。
い。
３）培養や原料物質に関する費用が低廉である。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１
下記成分を含有する複合培地の入った５００ｍｆ７フラ
スコに、予め５％血液寒天中で培養した大腸菌（Ｅ、
ｃｏｌｉ）０４４ Ｋ７４の生理食塩水懸澗液を接種す
る 膵臓ペプトン ２０ｇ＃ 蒸留水 塩化ナトリウム ５ｇ／ρ 蒸留水 クロトノヘタイン ５０ ｍｍｏＱ／Ｑ 蒸留水ｐ１１
７（八Ｅ５４．．−０．０５０）フラスコをパラフィン
／１１１で被覆し、３７°Ｃで培養した。ｒ−（−、）
−力ルニチン形成と培養時間と菌成長の関係を第１表に
示す。
スコに、予め５％血液寒天中で培養した大腸菌（Ｅ、
ｃｏｌｉ）０４４ Ｋ７４の生理食塩水懸澗液を接種す
る 膵臓ペプトン ２０ｇ＃ 蒸留水 塩化ナトリウム ５ｇ／ρ 蒸留水 クロトノヘタイン ５０ ｍｍｏＱ／Ｑ 蒸留水ｐ１１
７（八Ｅ５４．．−０．０５０）フラスコをパラフィン
／１１１で被覆し、３７°Ｃで培養した。ｒ−（−、）
−力ルニチン形成と培養時間と菌成長の関係を第１表に
示す。
バー酎
クロトノヘタインを含有する複合培地に大腸菌（実施例
１に同じ）を接種し、２４時間培養後、６０００ ｒｐ
ｍの速度で遠心分離した。遠心分離物をセーレンセンに
よるリン酸緩衝液（０，０１Ｍ、ｐｌ−１７，５，０，
２０１？／Ｑ ＫＨ２ＰＯ，及び３．０５９／ＱＮａ２
１−１１）０４・ｌ １１２０）で洗い、５ｇ／Ｑのク
ロトノヘタイン（３４、９ｍｍｏＱ／（！ＸΔＥ５４ｏ
＝０．０８０）を含有するセーレンゼンリン酸緩衝液＋
１２に懸蜀さＵ、３７℃に２４時間維持する。これを遠
心分離し、溶液中にＬ（−）〜カルニチン９０８ｍｍ０
ρ／Ｑを認めた。クロトノベタインに基づく収率２６％
、。
１に同じ）を接種し、２４時間培養後、６０００ ｒｐ
ｍの速度で遠心分離した。遠心分離物をセーレンセンに
よるリン酸緩衝液（０，０１Ｍ、ｐｌ−１７，５，０，
２０１？／Ｑ ＫＨ２ＰＯ，及び３．０５９／ＱＮａ２
１−１１）０４・ｌ １１２０）で洗い、５ｇ／Ｑのク
ロトノヘタイン（３４、９ｍｍｏＱ／（！ＸΔＥ５４ｏ
＝０．０８０）を含有するセーレンゼンリン酸緩衝液＋
１２に懸蜀さＵ、３７℃に２４時間維持する。これを遠
心分離し、溶液中にＬ（−）〜カルニチン９０８ｍｍ０
ρ／Ｑを認めた。クロトノベタインに基づく収率２６％
、。
γ施−例」−
１、、（−）−プノルニーチン（５ｇ／ Ｑ ； ３１
ｍｍｏＱ／ Ｑ）を含イイ七る複合培地に実施例１の
ごとくエンテロバクテリアを接種し、嫌気呼吸のエレク
トｃ′７ノ受容体およびその他の物質（フハク酸すトリ
ウノ１、フマール酸すトリウムおよびグルコースｌｏｇ
／ｉ！、硝酸カリウノ１、トリメデルアミンＮ−オキシ
ド（ＴＭ Ｏ’） ５ ｇＩＱ）を添加した。第［１表
は消費された■。
ｍｍｏＱ／ Ｑ）を含イイ七る複合培地に実施例１の
ごとくエンテロバクテリアを接種し、嫌気呼吸のエレク
トｃ′７ノ受容体およびその他の物質（フハク酸すトリ
ウノ１、フマール酸すトリウムおよびグルコースｌｏｇ
／ｉ！、硝酸カリウノ１、トリメデルアミンＮ−オキシ
ド（ＴＭ Ｏ’） ５ ｇＩＱ）を添加した。第［１表
は消費された■。
（−） カルニチンに基づくγ−ブチロベタインのモル
収率を示づ゛。
収率を示づ゛。
坐１【□ｊ卓−レリーイし一
実施例１に記載の複合培地（ＫＭ）または下記組成を有
する最少培地（ＭＭ）にクロトノベタイン５０ ｍｍｏ
Ｑを加え、更にフマール酸ナトリウム（１０ｇ／１２）
、硝酸カリウム（５ｇ／のおよびトリメチルアミンＮ−
オギント（５ｙ／（りを添加したＮａ、ＨＰＯ４−１２
０２０１５，０！？Ｋｌ−Ｔ、ＰＯ２３０ｇ Ｎｌ−１，Ｃ（ｌ １．Ｏｈ ＭｇＳＯ４・７１−１２０ ０．Ｉ’５ｔ＋ＣａＣＱ２
０．０１４９ ＰｅＣＩ２３０．０００２９ Ｄ−リポース ７．５９ 蒸留水を加えて１ｇとする。
する最少培地（ＭＭ）にクロトノベタイン５０ ｍｍｏ
Ｑを加え、更にフマール酸ナトリウム（１０ｇ／１２）
、硝酸カリウム（５ｇ／のおよびトリメチルアミンＮ−
オギント（５ｙ／（りを添加したＮａ、ＨＰＯ４−１２
０２０１５，０！？Ｋｌ−Ｔ、ＰＯ２３０ｇ Ｎｌ−１，Ｃ（ｌ １．Ｏｈ ＭｇＳＯ４・７１−１２０ ０．Ｉ’５ｔ＋ＣａＣＱ２
０．０１４９ ＰｅＣＩ２３０．０００２９ Ｄ−リポース ７．５９ 蒸留水を加えて１ｇとする。
これに大腸菌０４４ Ｋ７４を接種し、パラフィン層を
設けるか（嫌気的条件）または設（づることなく（好気
的条件）３７°Ｃで４８時間培養を行う。結果を第■表
に示す。
設けるか（嫌気的条件）または設（づることなく（好気
的条件）３７°Ｃで４８時間培養を行う。結果を第■表
に示す。
実施例５
クロトノベタイン５０ ｍｍｏｆ２／ （ｌを含む複合
培地（ＫＭ）または最少培地（ＭＭ）に大腸菌０４４
Ｋ？４を接種し、４８時間培養する。菌体を集め、２度
洗い（実施例２参照）、クロトノヘタイン５０ｍｍｏｆ
！／Ｑを含有し、かつ実施例４のごとくエレクトロン受
容体を添加したゼーレンゼン緩衝液中で４８時間にわた
り培養を行った。結果を第■表に示す。。
培地（ＫＭ）または最少培地（ＭＭ）に大腸菌０４４
Ｋ？４を接種し、４８時間培養する。菌体を集め、２度
洗い（実施例２参照）、クロトノヘタイン５０ｍｍｏｆ
！／Ｑを含有し、かつ実施例４のごとくエレクトロン受
容体を添加したゼーレンゼン緩衝液中で４８時間にわた
り培養を行った。結果を第■表に示す。。
衷狽烈チー
クロトノベタインを種々の濃度で含有し、かつ炭素源と
してＤ−リボースを補充された（実施例４）最少培地（
ＭＭ）に大腸菌０４４ Ｋ７４（実施例１）を接種し、
３７℃で４８時間にわたって培養を行った３、結果を第
Ｖ表に示す。
してＤ−リボースを補充された（実施例４）最少培地（
ＭＭ）に大腸菌０４４ Ｋ７４（実施例１）を接種し、
３７℃で４８時間にわたって培養を行った３、結果を第
Ｖ表に示す。
寒旌例孟
Ｌ （−）−力ルニチン８ ｇ／Ｃを含む実施例１に記
載の複合培地（Ａ）または実施例４に７起載のＤ−リボ
ース補充最少培地（Ｂ）に大腸菌０４４’ Ｋ７４を接
種し、４８時間培養を行った。菌体を集め、２回洗浄し
た後、種々のクロトノベタイン濃度を有するゼーレンゼ
ン緩衝液に懸濁し、３７℃に４８時間培養した。結果を
第■表に示す。
載の複合培地（Ａ）または実施例４に７起載のＤ−リボ
ース補充最少培地（Ｂ）に大腸菌０４４’ Ｋ７４を接
種し、４８時間培養を行った。菌体を集め、２回洗浄し
た後、種々のクロトノベタイン濃度を有するゼーレンゼ
ン緩衝液に懸濁し、３７℃に４８時間培養した。結果を
第■表に示す。
χ夜蝕旦
実施例１と同様のクロトノベタイン含有複合培地で大腸
菌０４４ Ｋ７４を培養し、４８時聞役遠心分離した。
菌０４４ Ｋ７４を培養し、４８時聞役遠心分離した。
遠心分離物を２回洗浄した後、クロトノベタインを種々
の濃度で含有する、炭素源および窒素源を含有しない最
少培地中に分散せしめ、４８時間培養した。結果を第１
表に示す。
の濃度で含有する、炭素源および窒素源を含有しない最
少培地中に分散せしめ、４８時間培養した。結果を第１
表に示す。
叉践鳳ｙ
クロトノベタインの代わりに■、（−）−カルニチン５
０ｍｍｏＱ／（！を含有する実施例４と同様の最少培地
に大腸菌（１４４’ Ｋ７４を接種し、４８時間培養し
た。菌体を集め、２回洗浄した後、クロトノベタイン５
０ｍｍｏＩ２／Ｑを含有する、炭素源および窒素源を含
有しない最少培地中で３７℃において培養を行った。培
養開始時点における光学密度は八Ｅ６４ｏ＝ ０ 、２
１０であった。結果を第１表に示す。
０ｍｍｏＱ／（！を含有する実施例４と同様の最少培地
に大腸菌（１４４’ Ｋ７４を接種し、４８時間培養し
た。菌体を集め、２回洗浄した後、クロトノベタイン５
０ｍｍｏＩ２／Ｑを含有する、炭素源および窒素源を含
有しない最少培地中で３７℃において培養を行った。培
養開始時点における光学密度は八Ｅ６４ｏ＝ ０ 、２
１０であった。結果を第１表に示す。
実施例１−９−
第１Ｘ表に示す物質を５０ｍｍｏＱ／Ｑの濃度で含有す
る、炭素源を含有しない複合培地（ＫＭ）また（Ｊ最少
培地（ＭＭ）に大腸菌０４４ Ｋ７４を接種し、４８時
間にわたって培養した。その後菌体を集め、ゼーレンゼ
ン緩衝液で２回洗浄し、クロトノベタイン５０ ｍｍｏ
Ｑ／ρを含有するゼーシンゼン緩衝液中で４８時間にわ
たり培養した。結果を第１Ｘ表に示す。
る、炭素源を含有しない複合培地（ＫＭ）また（Ｊ最少
培地（ＭＭ）に大腸菌０４４ Ｋ７４を接種し、４８時
間にわたって培養した。その後菌体を集め、ゼーレンゼ
ン緩衝液で２回洗浄し、クロトノベタイン５０ ｍｍｏ
Ｑ／ρを含有するゼーシンゼン緩衝液中で４８時間にわ
たり培養した。結果を第１Ｘ表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ クロトノベタインを生物系によりＬ−カルニチンに
水化することを特徴とするＬ（’−）−カルニチンの製
法。 ２ 生物系として＼大腸菌を使用する第１項記載の製法
。 ３ 生物系としてサルモネラ菌を使用する第１項記載の
製法。 ４ 生物系として赤痢菌を使用する第１項記載の製法。 ５ 生物系としてシトロバクタ−菌を使用する第１項記
載の製法。 ６゛、生物系としてクロストリジウム菌を使用する第１
項記載の製法。 ７、生物系としてハフニア菌を使用する第１項記載の製
法。 ８、生物系としてプロテウス菌を使用する第１項記載の
製法。 ９、Ｌ（−）−カルニチン合成に対する原料物質として
クロトノベタインお」：びその塩類ならびに誘導体から
選択したものを使用する第１項記載の製法。 ｌＯ反応培地中のクロトノベタイン濃度が１０μモル／
ａ〜５モル／Ｑである第１項記載の製法。 １１、バクテリアの培養をクロトノベタインのγ−ブヂ
ロベタインへの還元を阻止する物質を含有する複合また
は最少培地中で行う第１項〜第１０項のいずれかに記載
の製法。 １２、 Ｌ（−）−力ルニチン合成を誘導された体止菌
体を使用して行う第１項〜第１１項のいずれかに記載の
製法。 １３、クロトノベタインをバクテリア増殖の予備的段階
で使用し、かつＬ（−）−カルニチン合成の原料として
使用する第１項記載の製法。 １４、バクテリアが純粋またはそれらの混合物もしくは
他の種類の微生物との混合物の形で使用される第１項〜
第１３項のいずれかに記載の製法。 １５ 標識クロトノヘタインまたはその塩もしくは誘導
体あるいは標識水を使用し、標識Ｌ’（−：ｌ−カルニ
チンを得る第１項〜第１４項のいずれかに記載の製法。 １６、形成されたＬ（−）−カルニチンを反応培地に存
在するクロトノベタインから０−アシルＬ（−）−カル
ニチンとして分離する第１項〜第１５項のいずれかに記
載の製法。 ＋７． ｒ、（−）−力ルニチン合成を嫌気的条件また
は部分的嫌気的条件も１．＜は好気的条件下で行う第１
項〜第１６項のいずれかに記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD12P/256281-2 | 1983-11-03 | ||
| DD83256281A DD221905B1 (de) | 1983-11-03 | 1983-11-03 | Verfahren zur herstellung von l(-)-carnitin und seinen derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60137295A true JPS60137295A (ja) | 1985-07-20 |
Family
ID=5551596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59232275A Pending JPS60137295A (ja) | 1983-11-03 | 1984-11-02 | Ｌ−カルニチンおよびその誘導体の製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5028538A (ja) |
| EP (1) | EP0148132B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60137295A (ja) |
| KR (1) | KR870002073B1 (ja) |
| AT (1) | ATE46189T1 (ja) |
| CA (1) | CA1244788A (ja) |
| DD (1) | DD221905B1 (ja) |
| DE (1) | DE3479670D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60224488A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-11-08 | ロンザ リミテツド | 微生物学的手段によるｌ−カルニチンの製造 |
| JPS6167494A (ja) * | 1984-09-06 | 1986-04-07 | Seitetsu Kagaku Co Ltd | Ｌ−カルニチンの製造方法 |
| JP2009500014A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | シージェイ チェイルジェダン コーポレーション | Ｌ−カルニチン生合成に関与する遺伝子を有する腸内細菌科属の微生物および該微生物を使用したｌ−カルニチンの生産方法 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59183694A (ja) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 光学活性なカルニチンの生化学的製造法 |
| JPS59192095A (ja) * | 1983-04-13 | 1984-10-31 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ−カルニチンの製造法 |
| CH664374A5 (de) * | 1985-02-27 | 1988-02-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-carnitin auf mikrobiologischem weg. |
| EP0320460B1 (en) * | 1987-10-26 | 1994-04-27 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Process for isolating the enzyme carnitinehydrolyase from strains belonging to the family enterobacteriaceae and use of the immobilized enzyme for producing L(-)-carnitine |
| IT1240833B (it) * | 1990-05-14 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento biocatalitico per la produzione di l-(-)- carnitina da crotonilbetaina e ceppi di proteeae per l'uso in tale procedimento |
| US5316917A (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-31 | Duke University | Automated analysis of free l-carnitine and total short-chain acylcarnitine |
| IT1261230B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. |
| DE19749480A1 (de) * | 1997-11-08 | 1999-05-20 | Univ Leipzig | Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin aus Crotonobetain |
| US6337197B2 (en) * | 1998-10-27 | 2002-01-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Coenzymes useful for the synthesis of L-carnitine |
| ES2237954T3 (es) | 1998-10-27 | 2005-08-01 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Coenzima util para la sintesis de l-carnitina. |
| US7407778B2 (en) * | 2002-02-07 | 2008-08-05 | Pettegrew Jay W | Compounds, compositions and methods for treating neuropsychiatric disorders |
| US7700074B2 (en) * | 2002-02-07 | 2010-04-20 | Pettegrew Jay W | Method and system for diagnosis of neuropsychiatric disorders including chronic alcoholism |
| ES2220219B1 (es) * | 2003-05-23 | 2005-10-01 | Universidad De Murcia | Procedimiento para la produccion de l-carnitina a partir de crotonobetaina, d-carnitina, sus sales y derivados, mediante celulas permeabilizadas de proteus sp. o escherichia coli. |
| US7815894B2 (en) * | 2003-05-29 | 2010-10-19 | Jay W. Pettegrew | Compounds, compositions and methods for medical imaging of neuropsychiatric disorders |
| US20060257842A1 (en) * | 2003-05-29 | 2006-11-16 | Pettegrew Jay W | Cryopreservation media and molecules |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| KR100713104B1 (ko) * | 2005-07-07 | 2007-05-02 | 씨제이 주식회사 | 뉴로스포라 크라사 유래의ｓ-아데노실메티오닌-6-ｎ-라이신-메틸트란스퍼라제, 그를코딩하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를포함하는 벡터 및 숙주세포 및 상기 숙주세포를 이용하여트리메틸라이신을 생산하는 방법 |
| ATE472600T1 (de) | 2005-07-19 | 2010-07-15 | Cj Cheiljedang Corp | Mikroorganismus der gattung enterobacteriacae mit genen in zusammenhang mit der biosynthese von l- carnitin sowie verfahren zur produktion von l- carnitin mit dem mikroorganismus |
| US20240217920A1 (en) * | 2022-12-28 | 2024-07-04 | Hubei Xujie Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing l-carnitine |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59192095A (ja) * | 1983-04-13 | 1984-10-31 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ−カルニチンの製造法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2454048A1 (de) * | 1973-11-14 | 1975-07-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Verfahren zum zuechten von hefen |
| IT1142201B (it) * | 1980-06-24 | 1986-10-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione enzimatica di l-carnitina |
| JPS59183694A (ja) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 光学活性なカルニチンの生化学的製造法 |
| FI86889C (fi) * | 1984-03-29 | 1992-10-26 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av av l-karnitin pao mikrobiologiskt saett |
| CH664374A5 (de) * | 1985-02-27 | 1988-02-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-carnitin auf mikrobiologischem weg. |
-
1983
- 1983-11-03 DD DD83256281A patent/DD221905B1/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-31 EP EP84830296A patent/EP0148132B1/en not_active Expired
- 1984-10-31 DE DE8484830296T patent/DE3479670D1/de not_active Expired
- 1984-10-31 AT AT84830296T patent/ATE46189T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 JP JP59232275A patent/JPS60137295A/ja active Pending
- 1984-11-02 CA CA000466940A patent/CA1244788A/en not_active Expired
- 1984-11-03 KR KR1019840006883A patent/KR870002073B1/ko not_active Expired
-
1989
- 1989-05-09 US US07/349,929 patent/US5028538A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59192095A (ja) * | 1983-04-13 | 1984-10-31 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ−カルニチンの製造法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60224488A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-11-08 | ロンザ リミテツド | 微生物学的手段によるｌ−カルニチンの製造 |
| JPS6167494A (ja) * | 1984-09-06 | 1986-04-07 | Seitetsu Kagaku Co Ltd | Ｌ−カルニチンの製造方法 |
| JP2009500014A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | シージェイ チェイルジェダン コーポレーション | Ｌ−カルニチン生合成に関与する遺伝子を有する腸内細菌科属の微生物および該微生物を使用したｌ−カルニチンの生産方法 |
| JP4782831B2 (ja) * | 2005-07-07 | 2011-09-28 | シージェイ チェイルジェダン コーポレーション | Ｌ−カルニチン生合成に関与する遺伝子を有する腸内細菌科の微生物および該微生物を使用したｌ−カルニチンの生産方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0148132A2 (en) | 1985-07-10 |
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| KR870002073B1 (ko) | 1987-12-03 |
| DD221905B1 (de) | 1987-03-18 |
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| EP0148132A3 (en) | 1986-07-16 |
| DD221905A1 (de) | 1985-05-08 |
| KR850004502A (ko) | 1985-07-15 |
| EP0148132B1 (en) | 1989-09-06 |
| DE3479670D1 (en) | 1989-10-12 |
| ATE46189T1 (de) | 1989-09-15 |
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