JPS6013795A - ジアミノシクロヘキサン白金錯体 - Google Patents

ジアミノシクロヘキサン白金錯体

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JPS6013795A
JPS6013795A JP59128388A JP12838884A JPS6013795A JP S6013795 A JPS6013795 A JP S6013795A JP 59128388 A JP59128388 A JP 59128388A JP 12838884 A JP12838884 A JP 12838884A JP S6013795 A JPS6013795 A JP S6013795A
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platinum
trans
carboxylate
iminodiacetate
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JP59128388A
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デイビツド・ビ−・ブラウン
アブダル・ア−ル・コ−カ−
マイルズ・ピ−・ハツカ−
ジヨン・ジエイ・マツコ−マツク
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Research Corp
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規な１，２−ジアミノシクロヘキサン白
金錯体および１庄瘍の処置における上記錯体の使用に関
するものである。
〔従来の技術およびその問題点〕
最近、ローゼンベルク等により、ある種の白金錯体が高
活性の抗１ｔ［剤であることが示された（米国特許４１
７７２６３号および４１４０７０７号参照〕。例えば、
ソスージクロロジアミン白金−■錯体すなわち「シスプ
ラチン」は、多種多様のＩ）ＩＩ瘍の処置の化学゛速決
に用いられる。
しかし、腫瘍の処置に白金錯体を用いることには、若干
の欠点がある。一般に、比較的水溶性が低く、そのため
体内の腫瘍部位に試薬を効果的）こ到達させ得る組成物
の製剤が困難である。
さらに、多くの白金錯体は腎毒性が高く、そのため１比
瘍罹患動物に投与する際腎傷害の回避のための予防策を
講じなければ使用が制限される。
最近、白金の１，２−ジアミノシクロヘキサン錯体を抗
腫瘍剤として用いると、可なり大きな活性が得られるこ
とが報告された（例えば米国特許３８９２７９０号、３
９０４６６３号、４１１５４１８号、４１４０７０７号
、４１６９８’４６号、４１７５１３３号、４２２８０
９０号、４２５６６５２号、および西独公開公報３０２
２９１７号参照）。そこに記載の錯体は抗腫′瘍活性を
有するが、はとんど全て水に難溶性で、腎毒性も一北較
釣高い。
西独公開公報３０２２９５７号は、白金の１，２−ジア
ミノシクロヘキサン／アスコルベート錯体であって白金
に対するアスコルベートイオンの割合が種々変化する錯
体混合物からなるものを、抗腫瘍剤として記載している
。すなわち、上記公報は下式の錯体を開示している。
（式中、ｎは１．２ないし１．５の間で変化する〕この
錯体は水溶性が乏しいと記載されている。
〔問題点のＭ’ｆ決および発明の開示〕この発明方法に
よると、アニオンと白金の比が化学量論的である下式の
Ｉ）Ａ（ｊｌ（ジアミノノクロヘキサン）白金錯体が製
造される。
〔式中、Ｘはアスコルベート、イソアスコルベート、モ
ノサッカレート、サッカレート−４−ラクトン、ツキメ
ート、イセチオネート、２−アミノエチルスルフェート
、アゼチジンカルボキンレート、フロリン、ヒドロキシ
プロリン、ピペコリネート、ンクロプロパンカルボキシ
レート、シクロブタンカルボキシレート、ソクロペンク
ンカルボキシレート、ンクロペンテンカルポキンレート
、ノクロヘキサンカルポキンレート、シクロヘキセンカ
ルボキシレート、ビシン、グリシン、２−アミノエタン
スルホネート、２−クロロエタンスルホネートから選ば
れた１価アニオン、Ｙはイミノジアセテート、イソシト
レートラクトン、フランジカルボキシレート、シクロプ
ロパン−１，１−ジカルボキシレート、イソシトラード
モノエチルエステル、Ｎ−メチルイミノジアセテート、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノジアセテート、Ｎ
−ベンジルイミノジアセテート、Ｎ−フェニルイミノジ
アセテート、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノジアセテ
ート、シクロヘキサン−１，１−ジアセテート、トラン
ス−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート、トラ
ンス−１，２−シクロブタンジカルボキシレート、トラ
ンス−１，２−シクロペンタンジカルボキシレート、オ
より　）７／　ス　Ｌ２−シクロヘキサンジカルボキシ
レートから選ばれた２価アニオンを意味する〕 この発明による上記錯体の製造法は、下記工程からなる
ものである。
ａ）水溶性ハロプラチネート（Ｉ”　）を水性媒体中で
Ｉ）　Ａ　ＣＩｆと反応させてジノ＼ロー（’ＤＡＣＨ
）−白金（ＩＩ）とし、 １〕）上記工程ａ）の生成物を可溶性スルフェート塩と
水性媒体中で反応させてスルファト（ＤＡＩＣｌｌ）−
白金（ｎ）とし、 リ　工程１））の生成物をＸまたはＹの塩と反応させて
上記式で示される錯体とし、 ｄ）上記錯体を回収すること。
またこの発明は、上記式で示される白金錯体のｊブＬ腫
瘍治療有効量と製薬上許容される担体からなる、上記白
金錯体感受性腫瘍細胞に罹患する動物に投与するに適し
た単位用量形態の医薬組成物を提供するものである。
さら（ここの発明は、」二記式で示される白金錯体の抗
腫瘍治療有効量を動物ｌこ投与することからなる、上記
白金錯体感受性腫瘍細胞に罹患する動物の処置方法を提
供するものである。
この発明の錯体は下記構造式を有する。
〔ビヌーアヌコルバト〕
〔ビヌーイソアヌコルバト〕 〔ビス−モノサッカラド〕 〔ビス−サッカラド−１，４−ラクトン〕〔ビス−ツキ
マド〕 〔ビス−イセチオナト〕 〔ビヌーアゼチジンカルボキシラト〕 〔ビスープロリナト〕 〔ビスーヒドロキシプロリナト〕 〔ビスープペコリナト〕 〔イミノジアセタト〕 〔イソントラトラクトン〕、 〔フランジカルボキシラド〕 〔シクロプロパンジカルボキシラト〕 ト１ 〔インシトラドモノエチルエステル〕 〔ビスーソクロプロパンカルボキシラト〕〔ビス−フク
ロブタ／カルボキノラド〕〔ヒスーシクロペンクンカル
ボキシラト〕〔ビス−シクロペンテンカルボキシフト〕
〔ビスーシクロヘキサンカルボキシラト〕〔ビスーシク
ロヘキセンカルボキシラト〕〔Ｎ−フェニルイミノジア
セタト〕 〔シクロヘキサン−１，１−ジアセタト〕［１，２−ン
クロプロパンジカルボキシラト〕〔トランス−１，２−
ソクロブタンジカルボキシラト〕〔トランス−１，２−
シクロペンタンジカルボキシラト〕〔トランス−１，２
−シクロヘキサンジカルボキシラト〕［：Ｎ−（２−ア
セトアミド）イミノシアセクト〕〔ビス−２−クロロエ
タノスルホナト〕〔ビス−２−アミノエタンスルホナト
〕〔ビス−グリシナト〕 〔ビス−ピッナト〕 〔Ｎ−メチルイミノシアセクト〕 ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノシアセクト〕〔
ベンジルイミノシアセクト〕 この発明による化学ｍ論的モノ３よびビス−アニオン−
（ＤＡＣＩ−ｒ’）白金錯体（すなわち白金１分子当り
２価アニオン１個または１価アニオン２個のもの）を製
造するには、任意の適当な水容性ハロプラチネート（す
なわちに２ＰｔＣ６４）をＤＡＣＨと反応させて、中間
体であるジハロ（ＤＡＣＨ）白金（ロ）を製造する。反
応は、水中、室温で、反応完結に充分な時間、一般に約
６ないし８時間行なうのが好ましい。
中間体のジハロ錯体は、普通黄［ハ固体状の沈殿であり
、これは反応混合物を濾過し、次いで水、メタノールお
よびアセトンで洗浄することにより単離するのが有利で
ある。最後に、黄（’ｖ固体を好ましくは真空で乾燥す
るか、または溶液のままおいて直ちにスルフェートと反
応させる。そのハロ塩が水に不溶であり、そのため生成
物の単離が容易となる金属またはカチオンの硫酸塩を用
いるのが好ましい。例えば、ジハロ（ＤＡＣＨ）白金が
ジクロロ錯体の場合、Ａｇ２ＳＯ４を用いることにより
副生物の八ｇｃｌｌ　の除去を容易にするのが好ましい
。反応は、水のような水性媒質中、または第１工程の反
応媒質中、室温で行なうのが好ましい。
一般に反応は約１８ないし約２４時間で完結する。
不溶性副生物のハライドを除去した後、中間体のスルフ
ァト（Ｄ　Ａ　Ｃｌ−１−白金（■））は、黄色のｒ液
を例えばロータリーエバポレータにより蒸発乾固すると
、黄褐色固体として得られ、これは例えばアセトンで洗
浄し、好ましくは真空で乾燥する。別の方法として、フ
／ｌ／ファトーＤＡＣＨ−白金中間体を溶液のまま置き
、適当なアニオンの溶性塩と反応させてこの発明の白金
錯体を得る。
副生物である硫酸塩が水に不溶であり、そのため白金錯
体の単離が容易となる金属または他のカチオン塩として
アニオンを用いるのが好ましい。
例えば、アニオンのバリウム塩を用いると、副生物とし
て硫酸バリウムが生成し、これは濾過により容易に反応
媒質から除去される。
反応は、水性媒質中、室温附近で、反応完結に充分な時
間、一般に約０．３ないし約０５時間行なうのが好まし
い。
白金錯体は、副生物の硫酸バリウムを反応媒質から戸去
することにより！（ａ　ｉｉ！ＩＩすることができる。
黄色の炉液を、例えばロータリーエバポレータを用いて
４５−５０°Ｃで減圧下に蒸発乾固する。黄褐色の固体
を、例えばＰ２Ｏ５上で真空乾燥する。
この発明のビスアスコルベート錯体を製造する反応は、
下記反応式により表わされる（ＬはＤＡＣＴ−１、Ａｓ
ｃ　はアスコルベートを示す。）。
Ｉ（２ＰＬＣ１４＋■−←Ｌ　Ｐｔ　Ｃ４２＋２＋ｃｃ
７７ＬＰｔＣに２＋Ａｇ２５０４−→ＬＰ　、　ＳＯ４
＋　２ＡｇＣ（４ＬＰ、Ｓｏ４＋Ｂａ（Ａｓ　Ｃ）２→
ＬＰ、（Ａ、Ｃ）２＋Ｂａ５０４以下、この発明の方法
を実施例により示すが、これらはこの発明を限定するも
のではない。製造法を示す実施例１−１３．２２．２３
および２４の生成物を第１表に示す。
第１表 １　シス−ビス−ジクロロ（＋）　Ａ　ＣＨ）　１１’
Ｌ（ＩＪ） ２　ス　ルフ　ァ　ト　（１）Ａ　ＣＩ−１）　Ｐｃ（
ｌｌ）　２３　シスービスーアスコルハト（１）ＡＣ３
ｔｌ　）　ｌ）　Ｌ　（ｌｌ）・ｌＨ２Ｏ４シスービス
ーアスコルバト（トラン４スーβ−Ｄ　Ａ　Ｃ１，−１
）　Ｐ　ｔ　（ＩＪ）　、３ｔ１２０５　シスービスー
アスコルバト（トラン　５ス　−　ｄ　−Ｄ　Ａ　Ｃト
１　）　Ｐ　ｔ　（［１）　、　２１１２０６　シスー
ビスーアスコルバト（シス−６１）　Ａ　ＣＨ）　Ｐｔ
　（（Ｊ）・５　Ｈ□０７　シスービスーイソアスコル
バト（１）７ＡＣＩＩ）Ｐｔ（［フル３　ｉ４２０ ８　シス−ビス−１）−モノサッカラド（８１）　Ａ　
Ｃ！−１）　ｌ’Ｌ（ＩＩ）・３１−１２０９　シス−
ビス−Ｄ−サッカラド−１，４９−ラクトン（ＤＡＣＩ
−１）Ｐｃ（［）ｌＯシスービスーシキマト（］）　Ａ
　ＣＨ）　１ＯＰＬ（ＩＩ）・２１−１２０ １１　イミノジアセタト（ＤＡＣＩＩ　）　Ｐ　Ｌ（Ｕ
）ｌ　１１２　ＤＩ−−インシトラドラクトン（ＤＡ１
２ＣＨ）　Ｉ’ｔ（１１）　、　ＩＨ□Ｏ１３シス−ビ
ス−イセチオナト（ＤＡＣ１３１−１）　Ｐ　ｔ　（［
）・２Ｈ２０ １４シス−ビス−２−アミノエチルスル　１３フ　ァ　
ト　（ＤＡＣＩ−１）　Ｐｃ（ｌｌ）１５　シス−ビス
−Ｌ−アゼチジンカルボ　１３キシラド（ＤＡＣＨ）Ｐ
Ｌ（ＩＪ）・ｌ１２０ １６　シス−ビス−し−プロリナト（ＤＡ１３ｃＩ−ｔ
）Ｐｔ（Ｅｌ） １７　シスービスーヒドロキシプロリナト　１３（Ｄ　
Ａ　ＣＩ−１）　Ｐｔ　（ＩＩ）、　ｌＨ２Ｏ１８シス
−ビス−ＤＬ−ピペコリナト（１３Ｄ　Ａ　ＣＨ）　Ｐ
ｃ　（ｌｌ）　、　ｌｌ−１２０１９フランジカルボキ
シラト（ＤＡＣＨ）１３ＰＬ（ＩＩ） ２０　シクロプロパン−１，１−ジカルボキ　１３シラ
ト（ＤＡＣＨ）ｐｔ（１１）・［１２０２１イソシトラ
ドモノエチルエステ／Ｌ’（１３Ｄ　Ａ　Ｃｉ−１）　
Ｐ　ｔ　（Ｕ）　−１，５Ｈ２０２２シス−ビス−シク
ロヘキサンカルボ　２４キシラド（ＤＡＣＨ）ＰＬ（Ｉ
Ｉ）　・Ｉ４２０ ２３　１．１−シクロヘキサンシアセクト（２４ＤＡ　
ＣＨ）　Ｐ　ｔ　（ＩＪ）・１１−１２０２４　シス−
ビス−シクロヘキセンカルボ　２４キシラド（ＤＡＣＩ
−１）Ｉ’Ｌ（ＩＩ）・ｌ［１２０ ２５シス−ビス−シクロペンクンカルボ　２４キシラド
（Ｄ　Ａ　ＣＨ）　Ｐｔ（■）　・１−１２０ ２６　シス−ビス−シクロペンテンカルボ　２４キシラ
ド（ＤＡＣＨ）Ｐｃ（［１）・２１２０ ２７　トランス−Ｄ　Ｌ　−１，２−シクロペン　２４
タンジカルボキシラド（ＤＡＣｔｌ） １’Ｌ（ＩＩ） ２８　Ｎ−メチルイミノジアセタト（ＤＡ２４ＣＩ（）
ＰＣ（［１） ２９　シス−ビス−シクロプロパンカルボ　２４キシラ
ド（ＤＡＣｒ−１）Ｐｃ（１」）・　ｌｌＩ　０ ３０　シス−ビス−シクロブタンカルホキ　２４シラト
（Ｄ　Ａ　ＣＨ）　Ｐｔ（ｌｌ）　・１１−１　ｚ　０
３１　シスービスーエタンスルホナ１−（Ｉ）２４Ａ　
ＣＨ）　Ｐ　Ｌ　（１）　、　１ｆ２０３２　シス−ビ
ス−グリシナト（ＤＡＣＩＩ）２４１’Ｌ（ＩＪ）　・
ｉ　ｌ−１２０ ３３　シスービスークロロエタンスルホナ　２４ト　（
ＤＡＣＨ）　Ｐｃ（１）　、１１（２０３４シス−ビス
−ビシナト（ＤＡＣＩ−１）　２４ＰＩ（ｎ） ３５　イミノジアセタト（トランス−ｌ−２４Ｄ　Ａ　
ＣＩ−１）　Ｐｃ　（［［）　、　２１−１２０３６　
シス−ビス−Ｌ−プロリナト（トラ　２４７スー　１−
ＤＡＣＩ−１）Ｐｃ　（［７）、２−１２０ ３７　Ｎ−フェニルイミノシアセクト（Ｄ２４Ａ　ＣＩ
−１）　Ｉ’　ｔ　（１）　、２１−１２０３８　Ｎ−
ペンジルイミノジアセタト（Ｄ　２４Ａ　ＣＨ）　ＰＬ
　（ＩＩ） ３９　Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミ　２４ノジア
セタト（Ｄ　Ａ　Ｃ１−１）　Ｐｔ　（■）・２１１２
０ ４０　トランス−１，２−シクロプロパンジ　２４カル
ボキシラド（ＤＡＣＩ−１）Ｐｔ（ロ）４１　）ランス
−１，２−シクロブタンシカ　２４ルボキシラト（ＤＡ
Ｃ］１ンＰ　ｔ　（ＩＩ）４２　Ｎ−（２−アセトアミ
ド）イミノジ　２４アセタト（Ｄ　Ａ　Ｃ１−１）　Ｐ
ｔ　（ＩＩ）　やｌ４２０ ４３　トランス−１，２−シクロヘキサンジ　２４カル
ボキシラド（ＤＡＣＩ−１）Ｐｃ（［）実施例１（原料
の製法） シス−ビス−ジクロロ（Ｄ　Ａ　Ｃｌ−１）白金（Ｉ１
１濾過したＩ（２ＰＬＣ７＋４　水溶液（水５０肩ｌ中
３．５ｆ／Ｃ８，４ミリモル〕）にＤＡＣＩ−１０，９
４１６１（８，４ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で６−８時間攪拌した。黄色固体か沈殿し、これを水
、メタノールおよび最後にアセトンて洗浄した。最終生
成物を真空乾燥した。収率５６％。
シス−ビス−ジクロロ（トランス−６−ＤＡＣｌ−１）
白金［１１１、シス−ビス−ジクロロ（トランス−ｄ　
−Ｄ　Ａ　ＣＩ−１）白金（［１およびシス−ビス−ジ
クロロ（シス−Ｄ　Ａ　ＣＩ−１）白金（ＩＪ）は、同
様の方法により、ｌ（２ＰＬ　Ｃ１４と各１）　Ａ　Ｃ
１１異性体すなわちトランス−１、）ランス−ｄおよび
シス体の化学当量（ｆｇＪ　１ミリモ／Ｉ／）を用いて
製造した。
実施例２（原料の製法） ジクロロ（ＤＡＣＨ）白金［ＵＩ　（Ｄ　Ａ　Ｃ：　Ｉ
−（はトランス−で、トランス−ｄまたはシス−異性体
の混合物である］（１，０ｇ、２．６ミリモル）を水２
０ｍ１にけんだくし、Ａｇ　ＳＯ４（０，７５９，２，
４ミリモルの水（１５０，ｗ？）溶液を加えた。反応混
合物を暗所中室温で２４時間攪拌した。Ａｇｃｌの沈殿
を諷去し、黄色のｒ液をロータリーエバポレータにより
４５−５０°Ｃで減圧蒸発させた。黄褐色の生成物が得
られ、これをＰ２Ｏ５上で真空乾燥した。
収率９０％。
実施例３ シスービスーアスコルバト（ＤＡＣＨ）　白金（Ｉｌｌ
・Ｈ２０ スルファト（１）　Ａ　ＣＩ−１）白金（１１１０，８
９（２ミリモル）’ｆ：水５０ｍ１に溶かし、アスコル
ビン酸バリウム（水３０ｍ１中０．９７４ｇ〔２ミリモ
／Ｉ／〕）を加えた。反応混合物を室温で約２０分攪拌
した。
硫酸バリウムの沈殿を一過して除き、黄色のρ液をロー
タリーエバポレータにより４５−５０℃で減圧下に蒸発
乾固させた。黄褐色の生成物が得られ、これをアセトン
で洗浄した。最後に生成物を真空乾燥した。収率９０％
。生成物の一元素分析は第２表に示す。
白金の分析：Ｃ□８Ｈ２８Ｎ２０□２Ｐ【・１）１２０
　ｊこ対するＰｔ　の訓算１ｉ＆２８．８０％、実測値
２８．７２％実施例４ シスービスーアスコルパト（トランス−４−ＤＡＣｔｌ
　）白金ｆｉｌｌ・３Ｉ１２０ スルフアト（トランス−Ｂ　−Ｄ　Ａ　ＣＨ）白金ｆｉ
ｌ１０．４０５ｇ（１ミリモル）を水２０ＦＩＩｌｌこ
溶かし、アスコルビン酸バリウム（水Ｌ　Ｏ’ｉＪ中０
．４７８９〔１ミリモル〕）を加えた。反応混合物を室
温で２０分間攪拌した。硫峻バリウムの沈殿を一過して
除き、黄色の戸液をロータリーエバポレーターにより４
５−５０°Ｃて減圧下に蒸発乾固させた。
黄褐色の固体か得られ、これをアセトンで洗浄した。最
後に生成物を真空乾燥した。収率８５％。
生成物の元素分析は第２表に示す。
実施例５ シスービスーアスコルバト（トランス−ｄ−ＤＡ　ＣＩ
−１）白金ｔｕｔ・２１１２０スルフアト（トランス−
Ｄ　Ａ　ＣＨ，）白金［１１１０，４０５ｇ（１ミリモ
ル）を水２０　ｍｌに溶かし、アスコルビン酸バリウム
（水１０ｍｔ中０．４８７９〔１ミリモル〕）を加えた
。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。硫酸バリウ□
ムの沈殿を一過して除き、黄褐色のｒ液をロータリーエ
バポレーター＋こより４５−５０°Ｃで減圧ドに蒸発乾
固させた。
黄色の固体が得られ、これをアセトンで洗浄した。
最後に生成物を真空乾燥した。収率８５％。生成物の元
素分析は第２表１こホす。
実施例６ シスービスーアスコルバト（シス−、ＤＡＣＨ）白金（
■） スルファト（シス−Ｄ　Ａ　ＣＨ）白金（ＩＩｌｏ、２
ｇ（０，５ミリモル）を水１０ゴに溶かし、アスコルビ
ン酸バリウム（水１０　ｍｌ中０．２４４９〔０，５ミ
リモル〕）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌
した。硫酸バリウムの沈殿を一過して除き、黄色のｒ液
をロータリーエバポレーターにより４５−５０°Ｃで減
圧下に蒸発乾固させた。黄褐色の固体が得られ、これを
アセトンで洗浄した。最後に生成物を真空乾燥した。収
率８０％。生成物の元素分析は第２表に示す。
実施例７ シスービスーインアスコルバト（１）ＡＣＩ−１）白金
［１１１・３　Ｉ−ｉ　２０ スルファト（Ｄ　Ａ　ＣＩ−１）白！＋［ｌ１０．４０
５　ｇ（１ミリモル）を水２存Ｏｍｃに溶がし、インア
スコルビン酸バリウム（水１０ｍ１′中０．４８７．ｌ
ｉ’［１ミリ七ル〕）を加えた。反応混合物を室温で２
０分間攪拌した。硫酸バリウムの沈殿を一過して除き、
黄１のｒ液をロータリーエバポレーターにより４５−５
０°Ｃで減圧下に蒸発乾固させた。黄褐色の生成物が得
られ、これをアセトンで洗浄した。最後に生成物を真空
乾燥した。収率８５％。生成物の元素分析は第２表９こ
示す。
白＆の分析二〇□８Ｉ−１２８Ｎ２０□２　Ｐ　（・３
　Ｈ２０ｉこ対するＰｔの訂児値２７．３４％、実測値
２７．５６％実施例８ シスーＤ−モノカッカラト（］）　Ａ　ＣＩ−１）白金
（Ｉ］）・ｌ−１２０ スルファト（Ｄ　Ａ　ＣＩ−１）白金＋１Ｊ１１．０９
　（２，４７ミリモル）を水５０ｍ１に溶かし、バリウ
ムモノサッカレート（水８０πｌ中１．３７：ｌ［２，
４７ミリモル］）を加えた。反応混合物を室温で２０分
間攪拌した。硫酸バリウムの沈殿を一過して除き。
黄色のｒ液をロータリーエバポレーターイこより４５−
５０″Ｇで減圧ドに蒸発乾固させた。黄褐色の生成物が
得られ、これをアセトンで洗浄した。最後に生成物を真
空乾燥した。収率８９％。生成物の元素分析は第２表に
示す。
白金の分析：　Ｃｌ　ｓ　Ｆｌ　３２Ｎ　２０□６１’
　ｔ　、　３Ｉ−１２０に対するＰｔの謂ｗ値２４．９
６％、実４１υ値２４．７７％実施例９ シス−ビス−Ｄ−サッカシレー１−−１．４−ラクトン
（Ｄ　Ａ　ＣＩ−１）白金（Ｉｌｌ スルファト（ＤＡＣｔｌ）白金ＩＬＩ］０．１０１ｇを
水１０ｍ１に溶かし、Ｄ−糖酸１．４−ラクトン工水化
物Ｑ、ｌ１９の水溶液にＢａ　（０１４）　２　・８’
−’２０を０．０７５ｇ加えて反応液中に製したバリウ
ムサッカレート−１，４−ラクトンを加えた。反応混合
物を室温で３０分間攪拌した。硫酸バリウムの沈殿を一
過して除き、黄色のｔ液をロータリーエバポレーターに
より４５−５０°Ｃで減圧下に蒸発乾固させた。
黄褐色の固体が得られ、これをメタノールＢよびアセト
ンで洗浄した。最後に生成物を真空乾燥した。収率８２
％。生成物の元素分析は第２表に示す。
実施例１Ｏ シスービスーシキマト（１）　Ａ　Ｃ１１）白金（Ｉｌ
ｌスルファト（Ｄ　Ａ　Ｃ［＋　）白金（ＩＩＩｏ、４
ｏ　５９　（１ミリモル）を水２０ゴに溶かし、シキミ
酸バリウム（水５０ｙｙｔｌ中０．４８３９〔１ミリモ
ル〕）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した
。硫酸バリウムの沈殿を一過して除き、黄色のρ液をロ
ータリーエバポレーターにより４５−５０°Ｃで色 減圧下に蒸発乾固させた。黄褐糸の固体が得られ、△ これをアセトンで洗浄した。最後ｌこ生成物を真空乾燥
した。収率８０％。生成物の元素分析は第２表【こ示す
。
白金分析二Ｃ２ｏｌ−１３２Ｎ２０□ｏＰＥ、２■１２
０　に対するＰ【の訓算値２８．２０％、実測値２８．
７６％実施例工１ イミノシアセクト（Ｄ　Ａ　ＣＩ］）白金ｔ■ｔスルフ
ァト（ＤＡＣＨ）白金（■ｌ　１．　ｏ　９　（２，４
７ミリモル）を水５０ｍ１＋こ溶かし、イミノジ酢酸バ
リウム（水５０ｍｅ中０．６６３９　［２，５７ミリ七
ルＪ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した
。硫酸バリウムの沈殿をｒ過して除き、黄色のＰ　液を
ロータリーエバポレーターにより４５−５０°Ｃで減圧
下に蒸発乾固させた。黄褐色の固体が得られ、これをア
セトンで洗浄した。最後に生成物を真空乾燥した。収率
７９％。生成物の元素分析は第２表に示す。
実施例１２ ＤＬ−インシトラドラクトン（１）　Ａ　ＣＩ−１）白
金［１１）スルファト（ＤＡＣｉ−１，）白金［１１）
Ｏ，ｌ　９　（０，２５ミリモル）を水１０ｔｔｔｌｉ
こ溶かし、インシトラドラクトンバリウム（水２０　ｍ
ｅ中０．７６６１７［０，２５ミリモル］）を加えた。
反応混合物を室温で２０分間攪拌した。硫酸バリウムの
沈殿を沖過して除き、黄色のｒ液をロータリーエバポレ
ーターにより４５−５０°Ｃで減圧下に蒸発乾固させた
。黄褐色の固体が得られ、これをアセトンで洗浄した。
最後９こ生成物を真空乾燥した。収率７５％。生成物の
元素分析は第２表に示す。
実施例１３ 他のこの発明の２１体、すなわちビス−イセチオナト、
ビス−２−アミンエチルスルファト、ビスーアゼチジン
カルボキシシト、ビスープロリナト、ビスーヒドロキシ
プロリナト、ビスーピペコリナト、フランジカルボキシ
ラド、シクロプロパン−１，１−ジカルボキシラド、お
よびインシトラドモノエチルエステル体は、実施例８と
同様の方法により、スルファ）、　（Ｄ　Ａ　ＣＩ−１
）白金［ＩＪｌと各バリウム塩、すなイっちイセチオン
酸塩、２−アミノエチル硫酸塩、アゼチジンカルボン酸
塩、プロリン塩、ヒドロキシプロリン塩、ピペコリン酸
塩、フランジカルボン酸塩、シクロプロパンジカルボン
酸塩およヒインシトレートモノエチルエステｌレヲ化学
当量（約１ミリモル〕用いて製造した。
上記実施例の方法にしたがい、適当なりＡＣＨ異性体を
用いて、種々のＤ　Ａ　Ｃ：　Ｉ−１異性体（すなわチ
、トランｙ、−ｄ、トランス−４，シス）の誘導体を製
造し得ることが明らかである。実施例１−１３で得た化
合物の分析データは第２表に示す。
第２表 元素分析 実施例　実測値％　訂算値係 番号　、ｃｌ、　、 −一一一一一一−−−−−−−−−−−−−−−一　□
３　３２．１５４，３２　３．８５　３１．９０４．４
３　４．１３４　３０．０１４．５３　３．７０　３０
．２８４．７６　３．９２φ　３１．２８４，３８　３
．９３　３１．（１７４，６０４，０３６２８，９４４
，０１３，７３２８，８３５，０７３，７４７３０，２
５４，１９’３．９３　３０．２８４．７６　３．９２
８　２７．１６４，２３　３．２３　２７．６４４，８
６　３．５８９　２９．６６４，１５　３．５３　２９
．７０３，８５　３．８５１０　３４．６０５，１１　
３．７５　３４．７２５，２０　４．０５１１　２５．
３５４，８３　８．５７　２５．２０４．８３　８．８
２１２　２８．６５４，１３　５．４２　２８．８５４
，００　５．６１１３　１９．６２４．１６　４：［２
０，１６４，７０４，７０１４２０，２８４，６２８，
９９２０，３６４，４１９，５０１５３１，９８’５．
２０１０．４８　３１．８６４．３１１０．６２１６　
３５．６３５，７７　９．８７　３５．７３５．５８１
０．４２１７　３２．７５５，５７　９．３９　３２．
６９５．ＬＬ　９．５３１８　３７．３０６．２１　９
．４６　３７°３６．１７　９．７０１９　２８．８４
３．５３　５．３３　２８．８０４．００　５．６０２
０　２９．３７４．４４　５．５０　２８．９４４．６
０　６．１４２１　３０、Ｌｏ　４．４６　５．３２　
３０．３２４．８７　５．０５この発明の錯体のインビ
トロ抗腫瘍活性は、下記実施例に示す通りである。
実施例１４ １ｏ％うま血清、グルタミン、ストレプトマイシンオヨ
びペニシリンを浦強したマツコイ５Ａ培地中で、野生型
１−１２１０白血病細胞をけんたく培養として３７”Ｃ
１４目対湿度９５％、ＣＯ２５％の条件下に生育させた
。細１胞けんだ（液（細胞数１０　／ｍｌ　）　４：ａ
ｌを培養管に入れ、適当濃度の薬品（最終濃度０．０１
，０．１、ｌまたは１０μｇ乃１つを培養管に加えた。
７２時間インキュベーション後、対照および試験培養の
細胞ｌ、°２度をクールターカウンター（商標）モデ）
ｖ　Ｚ　、Ｂ　ｆ　により測定し、阻害率％を訂算した
。
、　この発明の錯体がシスジアミンジクロロ白金（ＩＩ
）　ｌこ対して交差耐性をもたないことは、下記実験に
ミ、より示される。
実施例１５ １０％うま血清、グルタミン、ペニシリンおよびストレ
プトマイシンを補強シたマツコイ５Ａ培地中で、シスジ
アミンジクロロ白金（ｆＪ）に対して５０倍以上附性を
有するＬ１２１０白血病細胞（ｔ、ｌ　２１０／Ｉ’Ｄ
Ｄ）を、３７Ｃ１相対湿度９５％、ＣＯ２５％の条件下
Ａこ生育さぜた。細胞けんたく液４　＝ｔｔを培養管に
入れ、適当濃度の薬品（最終に度０．０１．０．１，１
またはＬ　Ｏｐ　ｇ／ｌｎｌ　）を加えた。９６時間後
、対照および試験培養の細胞濃度をクールターカウンタ
ー（商標）モデルＺＢｆｉこより測定し、阻害率％を昭
算した。
ＩＮ）５ｏ（μｇ／ｍ１） ３　５（１２，６ ４１，９０，４ ５４、４２，３ ８，２，８’０．９ ９　３、　ＯＯ，６ １０２，５１，２ １１４，２１，６ シスジアミンジクロロ白金（Ｉｌｌ　Ｏ，１５，５化合
物番号　■Ｄ５ｏ（μｇ１ｍｌ　）４１．９ ５４．４ ６　４、（１ ７４，１ ８２８ ９３，０ １０２，５ １１４，２ １２１，０ １３０，４３ １４４，３ １５３，６ １５４，０ １７２，７ １８０，４４ １９１゜０ ２０　０．４１ ２１　２．０ この発ｕＩ］の錯体の抗腫瘍活性は、下記実施例ｔこ水
す通りである。
実施例１６ １’３　Ｄ　Ｆ　、マウスに、Ｌ１２１０！１１胞１０
　を腹腔内接挿した。細耽接種の約２４時間後、マウス
にこの発明の錯体を種々の用量で腹腔内ＯＥ射した。
各実験において、各用遣しベル当りマウス６匹を用い、
対ｒｒｔマウスとして同数のマ・シスにＬ１２１０細胞
１０６を接種し、錯体で処理せすに放置した。
結果〔％Ｔ／（、−（処理動物の生存期間／対照動物の
生存期間）×１００〕は下記の通りである。
長期生存とは、動物かＬ　Ｌ　２１０細胞接種後３０日
生存したことを示す。
３　５０　１２５　・・・ ６０　１６３　・・・ ７５　１４３　・・・ ９０　１４５　・・・ １００　毒性　・・・ 化合物番号　用ｍ（”９Ａｇ）　％−Ｉ７Ｃ長期生存４
　．２５　１２８　・・・ ５０　１８４　１／６ ５　２５　１３６　・・ ５０　毒性　・・・ ６　５０　毒性　・・・ １００　３）性　・・・ ７　２５　１３２ ５０　１３６ ８　１２．５１２０山 ２５　１２９　・・・ ５０　１５６　・・・ １００　１５１　・・・ ２００　毒性　・・・ 化合物番号　用量（屑μｇ）％−１’／Ｃ長期生存９　
１２．５　１２７　・・・ ２５　１３８　・・・ ５０　１５６　・・・ １００　獣性　・・・ １０　５０　１４０　・・・ １００　２１７　２／６ １１　５０　１６３　・・・ １２　２５　１３３　・・・ ５０　１４５　・・・ ｉｏｏ　毒性　・・・ １３　５　１５３　・・・ １０　１８０　・・・ ＊４） ２０　１４０　１／６ ５０　獣性　・・・ 化合物番号　用＠　（”９／ｋｇ）　％Ｔ／Ｃ長期生存
１４　６．２５ ０ １５　１２．５　１５７　・・・ ２５　１４８　・・・ ５０　１６１　・・・ １００　毒性　・・・ １６　１２．５　１４４　・・・ ２５　１６５　・・・ １７　２５　１６０　’・・ ５０　１７０　・・・ １００　毒性　・・・ １８　１２．５　１４５　・・・ ２５　１８０　・・・ ５０　毒性　・・・ １９　６．２５　１４３　・・・ １２．５　１３６　・・・ ２５　１３６　・・・ ５０　毒性 ＊１）動物２７６か一見毒性のため死〔した。
＊２）−見毒性 ＊３）動物２７６が一見男性のため死亡した。
＊４）動物−匹が一見毒性のため死亡した。
実施的１７ 処理動物に錯体を下記のように多回投与した以外は、実
施例１６と同様に行なった。
３　２５１　、５　、９　１７６　・・・１０　１．５
．９　１２３　・・・ ２０　１．５．９　１９６　１／６ ３０　１．５．９　２５７　１／６ ３０　１．５，９，１３２７３　１／６２．５　１９　
１１３　・・ ５　１−９　１４２　・・・ １０　１−９　１８４　・・・ ２０　１−９　２３９　１／６ ４　２５　１．５．９　２１８　・・・・・５０　１．
５．９　１４４　・・・ ７　１’２．５　１．５．９　１５１　・・・２５　１
，５．９　１７９　・・ ５０　１．５．９　２１２　・・・ ８　２５　１．５．９　２０６　・・・５０　１．５，
９　２２５　１／６ １０　１２．５　１．５．９　１３９　・・・２５　１
．５．９　１４９　・・・ ５０　Ｌ　、　５　、９　２２２　１／６１１　２５　
１．５．９　１９９　・・・５０　１．５．９　２２０
　２／６ １２　２５　１．５．９　２１９　・・・５０　１．５
．９　１６５　・・・ 実施例１８ 化合物３の抗腫瘍活性を、標準白金錯体であるシス−ジ
アミンジクロロ白金（■月こ対して感受性（Ｌ１２１．
０１０）および耐性（Ｌ１２１０／ＰＤＤ）の細胞によ
り評価した。
Ｌ１２１０／ＰＤＤ ６．２５　１，５．９　１１５　−−−１２．５　１．
５，９　１２４　、　−−−２５　１．５．９　１３５
　−−− ５０　１．５，９　２２３　３／１０ １００　１．５＋９　１７２０ 米継続的体重減少により明らか な毒性 Ｌ１２１０１０ ６．２５　１．５．９　１１７　−−−１２．５　１，
５．９　１３５　−−−２５　１．５，９　１８１　２
／１０ ５０　１．５，９　２４’７　１／１０１００　１．５
．９　１０４　−−− この発明の錯体の急性毒性は次の通りである。
実施例１９ 雄アルピノ（白子）マウスに適当な試験化合物を１回腹
腔内注射し、毒性徴候および生存状態を毎日観察した。
処理１４日後、全生存マウスを層殺しＬ　Ｄｌｏ　、　
Ｌ　Ｄ５ｏおよびＬ　Ｄ９０　を計算した。
３　１１０　１／６ １２５　２／６ １４０　４／６ １５５　６／６ １７５　６／６ ＬＤ１ｏ１ｏ８１ｕＶＫ９ ＬＤ５ｏ１２５１ｎシ吻 Ｌｎ２Ｏ３５０ｍＰ／に９ ５　６０　０／６ ８０　２／６ １００　５／６ １２５　６／６ １６０　５／６ ｔ　Ｄ７０　ｍ！ＡＶ ０ ＬＤ５０　９０”ｆ／に９ Ｌｎ２Ｏ３２５ｍｆ／Ｋｉ ８　１００　１／６ １２５　１／６ １５８　４／６ ２００　３／６ ２５０　６／６ ＬＤ１０１１５■／ＫＬｉ ＬＤ５０１５５ｍ７／／に９ ＬＤ９０２２０ｍ’ｉ／に−９ ９８５０／６ １００　０／６ １２５　３／６ １５８　５／６ ２００　４／６ ＬＤｌｏ　１００〜／／に９ ＬＩ）５０１４０ｍ９／１ｃ９ Ｌｎ９Ｏ１８５ｍＷＡ− １０５００／６ １００　１／６ １２５　３／６ １６０　５　／　６ ２００　３／６ ＬＤ１０８５ｍグ贋 ＬＤ５０１３０■／に９ ＬＤ９９　２０５ｍ１ｉ’／）’９ １１　８５　１／６ １００　３／６ １２５　５／（３ １５８４／６ ２００　６／６ ＬＤ　８０’％蛋７ ０ ＬＤ５ｏ１１５屑ｇル ＬＤ９ｏ１５５ＩＱ／に？ この発明の錯体の腎毒性は次の通りである。
実施例２０ 雄アルピノマウスに試験化合物Ｌｌ）１ｏマタハＬＤ５
ｏを１回腹腔内注射した。次いて、処理９６時間後に後
眼窩穿刺により採血し血中尿素性窒素（ＢＵＮ測定に付
した。（腎毒性をもつ可能性ある３　ＬＤｌｏ　２５±
６ ＬＤ５ｏ　２３±６ ５　Ｌ　Ｄ　１０　３１　＋　３ ＬＤ５０３８±９ ８　ＬＤｌｏ　３１±８ ＬＤ５ｏ　３５±１２ ９　ＬＤｌｏ　３８±８ Ｘ、、Ｄ５０５０±１５ １０　ＬＤｌｏ　４０±７ ＬＤ５ｏ　３９±５ １１　ＬＤｌｏ　３６±１２ Ｌ　Ｄｓ　ｏ　３８±１０ ０、Ｑ　９　％　ＮａＣｌ　３２±２ シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）　ＬＤｌｏ　５３
±１９ＬＤ５０　６７±１０ 実施例２１ シス−ビス−２−アミノエタンスルホナト（ＤＡＣＨ）
白金（Ｉｌ、） スルファ′ト（１）ＡＣ；［１）白金（１１）０．２０
２！９’を水１０ｒｎｌに溶かし、２−アミンエタンス
ルホン酸０．１２５ｇの水溶液にＢ　ａ　（０１１）２
．　Ｂ１−Ｉ２０を０．１５！加えて反応液中に製した
２−アミノエタンスルホン酸バリウムを加え、反応混合
物を室温で３０分間撹拌した。硫酸バリウムの沈殿を戸
去し、黄色のＰ液をロータリーエバポレータにより４５
−５０℃で減圧蒸発させた。得られた黄褐色の固体をメ
タノールとアセトンで洗浄した。メタノールとアセトン
で洗浄した生成物を最後をこ真空乾燥した。収率８０％
。生成物の元素分析は第３表に示す。
実施例２２ ソスービスープロリナト（トランス−１−ＤＡＣＩ−Ｉ
　）白金（ＩＩ） スルファト（トランス−１−ＤＡＣＨ）白金（［）０．
；２０２ｇを水２０ｒｎｌに溶かし、Ｌ−プロリン０．
１１５ｆの水溶液にＢ　ａ　（ＯＨ）２−Ｂｌ−１２０
ヲ０．１５０ｇ加えて反応液中に製したＬ−プロリンバ
リウム塩を加え、反応混合物を室温で２０−３０分間撹
拌した。硫酸バリウムの沈殿を戸去し、黄色のＰ液をロ
ータリーエバポレータにより４５−５０℃で減圧蒸発さ
せた。得られた黄白色の固体をメタノールとアセトンで
洗浄した。生成物を最後に真空乾燥した。収率７５％。
生成物の元素分析は第３表に示ず。
実施例２３ イミノジアセタト（トランス−１−ＤＡＣＩ−１）白金
（ＩＩ）２１１２０ ０．１３３！ｉ’の水（１００ｍｊ）溶液ニＢ　ａ　（
０１−１）２・８■−１２０を０，３ｇ加えて反応液中
に製したイミノジ酢酸バリウムを加え、反応混合物を室
温で２０−３０分間１覚拌した。硫酸ノ・リウムの沈殿
を許去し、黄色のＰ液をロータリーエバポレータにより
４５−５０℃で減圧蒸発させた。得られた黄白色の固体
をアセトンで洗浄した。次いて生成物を真空乾燥した。
収率７０係。生成物の元素分析は第３表に示す。
実施例２４ シスービスーシクロプロパンカルポキンラト（ＤＡ　Ｃ
ＩＩ　）白金（１１） スルファト（Ｄ　Ａ　ＣＨ）白金（ＩＩ）Ｑ、４０５ｇ
（１ミリモル）を水２０ｍ／に溶かし、シクロプロパン
カルボン酸０．１７２　ｇ（２ミＩＪモル）の水溶液Ｉ
ＣＢａ　（ＯＩＩ　）２　・８　Ｈ２０を０．３０！７
加えて反応液ｃｌｉｊこ製したシクロプロパン力ルポノ
酸バリウムを加え、反応混合物を室温で２０−３０分間
撹拌した。硫酸バリウムの沈殿を７１去し、黄色のＰ液
をロータリーエバポレータにより４５　５０℃で減圧蒸
発させた。得られた黄褐色の固体をメタノールで精製し
た。生成物を最後に真空乾燥した。
収率７０％。生成物の元素分析は第３表に示す。
他のこの発明の錯体、すなわちビスーシクロブタンカル
ボキシラド、ビスーシクロペンクンカルボキシラト、ビ
スーシクロペンテンカルポキソラト、ビスーンクロヘキ
サンカルボキシラト、ビス−シクロヘキセンカルボキシ
ラ−ト、フクロプロパン−１，１−ジカルボキンラト、
トラノスーＤＬ−１，２−シクロペンクン力ルボキソラ
ト、シクロヘキサン−１，１−ジアセタト、ビシナト、
クロロエタンスルホナト、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
〕イミノジアセタト、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ
ジアセタト、３．４−フランジカルボキシラド、トラン
ス−１，２−シクロプロパンジカルボキシラト、トラン
ス−１，２−ソクロブタンジカルボキシラト、トランス
−１，２−シクロペンタノジカルボキシラト、トランス
−１，２−ソクロヘギサ／ジカルボキシラト体は、上記
と間係の方法により、スルファト（Ｄ　Ａ　ＣＩ−１）
白金（ＩＩ）と各バリウム塩（反応液「１月こ生成）、
すなわぢツクロブタンカルボン酸塩、シクロペンタ／カ
ルボン酸塩、シクロペンテ７カルボノ酸塩、クロロヘキ
サンカルボン酸塩、シクロヘキセノカルボン酸塩、フク
ロプロパン−１，１−ジカルボン酸塩、トランス−ＤＬ
−１，２−ソクロペンタノジ力ルボン酸塩、シクロヘキ
サノ−１，１−ジ酢酸堪、ビシン塩［：Ｎ、Ｎ−ビス（
ヒドロキソエチル）グリシン塩〕、クロロエタンスルホ
ン酸塩、Ｎ−（２−ヒドロキソエチル）イミノジ酢酸ｍ
、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノジ酢酸塩、３，４−
フランジカルボン酸塩、トランス−１，２−シクロプロ
パンジカルボン酸塩、トランス−１，２−ツクロブタン
ジカルボン酸塩、トランス−１，２−シクロペンタンジ
カルボン酸塩オよびトランス−１，２−シクロヘキサン
ジカルボン酸塩の化学尚量を用いて製造した。
２２　４１．２３６．９３　５．４６　４１．３０　６
．５４　４．８２２３　３６．５８５，７５５．０３　
３６．５５　５．７１　５．３３２４　４１．２Ｑ　５
．４７　４．６４　４１．５６　５，８９　４．８５２
５　３８．８２５．２９５．０４　３９．０６　６．１
４　５．０６２６　３７．７７５．５２４．９７　３７
．９５　５．６２　４．９２２７　３３．４３４．５８
　５．４５　３３．５０　４，７２　６．０１２８　２
７．９５５．１６８．５８　２７．９６　４．８７　８
．８９２９　３３．４０５．３１　５．４８　３３．７
９　５．２３５．６３３０　３６．６１　５，７２５．
２１　３６．５５　５．７１　５．３３３１　２０．７
７５．０５９．５１　２０．’８６．４，８６　９．７
３３２　２５．３１　５．３２１１．６４　２５．２５
　５．０５　１１．７８３３　１８．２６３．９１　３
．７８　１８．４６　３．６９　４．３０３４　３３．
９８５．４３８．３３　３４．００　５．９８　８゜８
１３５　２５．１４４．３７８．５９　２５．２０　４
．８３　８．８２３６　３３．４１　５，７６９．４７
　３３．５０　５．９３　９．７７３７　３４．６５４
．９４７．９９　３４．７７　４．８９　’７．６０３
８　３８．５０５，２０７．３１　３８．４７’　４．
７１　７．９２３９２７゜９６５．１５７．６２　２７
．６９　５．１９　８．０７４０　２７．９６４．４３
５．５７　２７．９０　４．６５　５．９２４１　３１
．６４４．８３５．８５　３１．９３　４．４３　６．
２１４２　２８．３４５．２２１０．４７　２８．４５
　４．５４１１．００４３　３３．８６５．６２５．４
０　３３．１２　５．１２　５．５２インビトロ細胞毒
性 実施例１４記載の試験法にしたがって、下記化合物のイ
ンビトロ細胞毒性を試験した。
２２　０．５ ２３　０・６ ２４　１．０ ２５　０．３ ２６　１．３ ２７　０．４ ２８　１．６ ２９　０．３ ３０　０．４ ３１　３．１ ３２　２．５ ３３　０．３ ３４　１．２ ３５　３．０ ３６　０．８ ３７　１．０ ３８　２．３ ３９　３．０ ４０　０４ ４１　０．５ ４２　０．７ インビボ効果（１回投与）３１ 実施例１６記載の試験法１こしたがって、下記化合物の
１回腹腔内注射によるインビボ）■瘍細胞崩　、。
壊活性を試験した。
２５　５０　１６３ ２５　１７８　−− １２・５１６１−３４ ２７　５０　１８３ ２５　１５９　−−− １２．５１５８３６ ２８５０　毒性　−ｍ− ２５１８５ １２・５　’　１６１　３７ ２９　５０　１９９　１／６ ２５　１７６ １２・５２５２１／６３８ ３０　５０　１４５ ２５　１５４ １２．５　１４９　−−　２２ ２６　５０　１５７ ２５　１５８　２４ １２．５　１８５　−−− ５０’　１５３　−−− ２５　１．３４　−−− １２．５　１０９　−−− ５０　１５８　−−− ２５　１３１　−　− １２．５　１２８　−− ５０　毒性　−ｍ− ２５１４４−− １２，５１８８−− ５０１６０−− ２５１５１−−− １２，５１６５−一− ５０１４９−−− ２５２１２１／６ １２．５　１７９　−−− ５０　１０８　−−− ２５　１５６　− １２．５　１７２　−−− ５０　１５８　−−− ２５　１７０　−− ｊ２．５　１２３　−−− １００　１７０ ５０　１４０　−−一 １００　１０５　−一− ５０１６５−一 ２５　１３２　−− インビボ効果（多回投与） 実施例１６および１７記載の試験法にしたがって、下記
化合物の３回腹腔内注射（第１．５．９日月こよるイン
ビボ腫瘍細胞崩壊活性を試験した。
２５　２５　２５３　− １２．５　２４６　−−− ６．２５　２０２ ２６　２５　３００　１／６ １２．５　’　３５６　１／６ ６．２５　１８９ ３１　１００　’２９５　２／６ ５０　１９８　１／６ ３７　２５　２４２　１／６ １２．５　２９８　５／６ ６．２５　２４６　３／６ ３８　２５　２４０　２／６ １２．５　２８７　１／６ ６．２５　２７７ この発明の白金錯体は、適当な製薬上許容される担体と
配合して、経口、筋肉内または局所投与することができ
る。しかし、錯体を適当な静脈内投与用媒質、例えば５
襲デキストロース、クル七等と配合するのが好ましい。
静脈内投与用媒質として食塩水を用いるのは、回避する
ように注意しなければならない。
この発明の錯体をカプセル、錠剤、散剤、軟膏、ペレッ
ト等に製剤するに適する担体は、当業界で周知のもので
ある。
また錯体は、他の抗・重瘍剤と共に組合わせた化学療法
に用いることができる。
医薬組成物に含ませる錯体量およびこの発明の処置法に
用いる錯体用量は、各症例毎に、思考の状態、被処置腫
瘍の性質、錯体の抗腫瘍活性、毒性および溶解度等によ
って変る。しかし、一般に白金錯体約２５ないし約２０
０　ｍＶ／に９の範囲の量が多くの適用例に対して好適
である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、Ｘはアスコルベート、インアスコルベート、モ
    ノサッカレート、サッカレート−４−ラクトン、シキメ
    ート、イセチオネート、２−アミノエチルスルフェート
    、アゼチジンカルボキシレート、プロリン、ヒドロキシ
    プロリン、ピペコリネート、１シクロプロパンカルボキ
    シレート、シクロブタンカルボキシレート、シクロペン
    クンカルボキシレート、シクロペンテンカルボキシレー
    ト、シクロヘキサンカルボキシレート、シクロへキー１
    ｚンカルボキシレート、ビシン、グリシン、２−アミノ
    エタンスルホネート、２−クロロエタンスルホネートか
    ら選ばれた１価アニオン、Ｙはイミノジアセテート、イ
    ンシトレートラクトン、フランジカルボキシレート、シ
    クロプロパン−１，１−ジカルボキンレート、インシト
    ラドモノエチルエステル、Ｎ−メチルイミノジアセテー
    ト、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノジアセテ−）
    、Ｎ−ベンジルイミノジアセテート、Ｎ−フェニルイミ
    ノジアセテート、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノジア
    セテート、シクロヘキサン−１，１−ジアセテート、ト
    ランス−１，２−シクロブタンカルボキシレート、トラ
    ンス−１，２−シクロブタンカルボキシレート、トラン
    ス−１，２−シクロペンクンジカルボキシレート、およ
    びトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシレー
    トから選ばれた２価アニオンを意味する〕 で示される、水溶性平面正方形シス白金（■）４配位錯
    体。 （２）下記のものがら選はれた、特許請求の範囲第１項
    記載の白金錯体。 〔ビスーアスコルバト〕 〔ビスーインアスコルバト〕 〔ビス−モノサッカラド〕 Ｄ。 〔ビス−サッカラド−１，４−ラクトン〕〔ビスーシキ
    マト〕 （３）　下記のものから選ばれた、特許請求の範囲第１
    項記載の白金錯体。 〔ビス−イセチオナト〕 〔ビス−２−アミンエチルスルファト〕〔ビスーアゼチ
    ジンカルボキシラト〕 〔ビスープロリナト〕 Ｅ。 〔ビスーヒドロキシプロリナト〕 〔ビスーピペコリナト〕 Ｇ。 〔インシトラドラクトン〕 （４）下記のものから選はれた、特許請求の範囲第１項
    記載の白金錯体。 ノ〜。 〔イミノジアセタト〕 Ｂ。 〔Ｎ−フェニルイミノジアセタト〕 Ｃ０ ［Ｎ−（２−アセトアミド）イミノジアセタト〔Ｎ−メ
    チルイミノシアセクト〕 Ｅ。 ＣＮ−Ｃ２−ヒドロキシエチル）イミノジアセタト〕Ｆ
    。 〔Ｎ−ベンジルイミノシアセクト」 （５）下記のものから選ばれた、特許請求の範囲第１項
    記載の白金錯体。 Ａ。 〔フランジカルボキシラド〕 Ｂ。 〔シクロプロパンジカルボキンラト〕 １ １ 〔インシトラドモノエチルエステル〕 〔ビスーシクロプロパンカルボキシラト〕Ｅ。 〔ビスーシクロブタンカルボキンラト〕Ｆ＋ 〔ビスーシクロペンタンカルボキシラト〕（６）下記の
    ものである、特許請求の範囲第１項記載の白金錯体。 − 〔ビスーシクロペンテンカルボキシラト〕Ｂ。 〔ビスーシクロヘキサンカルボキシラト〕Ｃ９ 〔ビスーシクロヘキセンカルボキラト〕〔シクロヘキサ
    ン−１，１−ジアセタト〕Ｅ。 ［１，２！−シクロプロパンジヵルボキシラト〕Ｆ。 〔トランス−１，２−シクロブタンジカルボキシラト〕
    〔トランス−１，２−シクロペンクンジカルボキシラト
    〕Ｈ１ 〔トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシラト
    〕（７）下記のものから選ばれた、特許請求の範囲第１
    項記載の白金錯体。 Ａ。 〔ビス−２−クロロエタンスルホナト〕Ｂ。 〔ビス−２−アミノエクンスルホナト〕Ｃ。 〔ビス−グリシナト〕 （８）前記請求の範囲の何れかに記載の白金錯体の抗＋
    ｉｌ（瘍冶療有効量と製薬上許容される担体からなる、
    −に記白金錯体感受性腫励細胞に罹患する動物に投与す
    るに適した単位用量形態の医薬組成物。 （９）下記工程、すなわち ａ）水溶性ハロプラチネート（■）を水性媒体中でＤ　
    Ａ　Ｃｌ−１と反応させてジハロ−（ＤＡＣＩＩ）−白
    金（ＩＩ）とし、 ｂ）上記工程ａ）の生成物を可溶性スルフェート塩と水
    性媒体中で反応させてスルファ１−　（１）ＡＣＨ）　
    −白金（ｆｆｌ）とし、Ｃ）工程１））の生成物をＸま
    たはＹの塩と反応させて特許請求の範囲第１項記載の錯
    体とし、 ｄ）上記錯体を回収すること からなる、特許請求の範囲第１項記載の錯体の製造法。
JP59128388A 1983-06-20 1984-06-20 ジアミノシクロヘキサン白金錯体 Pending JPS6013795A (ja)

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