JPH02795A - １、２−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金錯化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する薬剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、１．２−ビス（アミノメチル）７クロデタン
一白金錯化合物、その製造方法、該錯化合物を含有する
抗腫瘍剤およびその製造方法に関する。

従来の技術 例えば、１，１−ビス（アミノメチル）シクロブタンの
白金錯化合物は、英国特許出願第２０２４８２３号によ
って公知になった。これらの化合物は癌の治療用に推奨
されている。

発明の構成 本発明によって、一般式： 〔式中基Ｒ１、Ｒ１１、”！１　、ハ、ＲＩｓおよびＲ
６は同じかまたは異なっていて、水素、ＣニーＣ６−ア
ルキル、フェニル、フェニル−Ｃｌ５−ｃ、−アルキル
；ハロゲン、ヒドロキク、０２〜Ｃ６−アルカノイルオ
午りまたはＣ１＜６−アルコキクで置換されたＣｌ５−
ｃ、　−フルキル：ハロゲン、ヒドロ中７、Ｃ２＜６−
アルカツイルオキクまたはＣ工〜Ｃ６−アルコ午７で置
換すれたフェニル：ｔたはフェニル部分に関してハロゲ
ン、ヒドロ中り、Ｃ２−Ｃ６−アルカツイルオキクまた
はＣ１〜Ｃ６−アルコ午りで置換すれたフェニル−〇よ
−ｃ６−アルキルを表わし、Ｘは生理学的認容性陰イオ
ンの当量を表わすかまたはＸは水分子も表わすことがで
き、この場合には存在する白金原子の正電荷が同様に生
理学的認容性陰イオンによって飽和されている〕で示さ
れる１、２−ビス（アミノメチル）フクロブタン−白金
錯化合物およびその塩が見出された。

本発明による化合物は（例えばＡＨ１５５腫瘍、Ｒ１６
黒色腫、結腸１１５については試験管中で；例えばマウ
スのＰ６８８白血病については生体中で）良好な抗陣瘍
作用を有する。また本発明による化合物は代かな毒性し
かなく、特に蓄積毒性および腎毒性は全くない。さらに
骨髄毒性は小さく、危惧された血小板減少症は起らない
。また本発明による化合物は意外にも良好な水溶性であ
る。

次に本発明の有利な実施態様を記載する一前記の０１＜
６−アル午ル基、アルコキン基および０２〜Ｃ６−アル
カノイルオキシ基は直鎖または枝分れであってもよい。

アルキル基およびアルコキン基は有利にはＣ原子１〜４
個から成り、アルカノイルオ中り基は有利にはＣ原子２
〜４個から成る。これは、Ｃ１−Ｃ，−アルキル基が他
の官能基の成分である場合にも該当する。アルカノイル
オキシ基としては特にアセト中７基が適当である。ハロ
ゲン置換分としては特に臭素、＠素および／″またけ弗
素が過当である。フェニル−ＣＩＳｃ６−アル中ル基の
場合には、アルキル部分は有利にはＣ原子１．２または
３個から成り、有利にはこれはベンジル基または１−７
エールエーテル基であって、この際フェニル部分は場合
によってはその都度萌記の二うに置換されでいてもよい
。

存在するフェニル基は、同じかまたは異なっていてもよ
い前記基によって１個所、２個所または３個所でｔｌを
換されていてもよく、例えばこのようなフェニル基は有
利には２位および／または６位にハロゲン原子（例えば
塩素）１または２個を有しかつさらに（有利には４位に
）ヒドロｄＦｌ基を有していてもよい。

特に、式■′または■“において、基Ｒ１％　Ｒ，のす
べてが水素を表わすかま九は基Ｒ１〜Ｒ４が水素であり
かつ基Ｒ６および／ｌたはＲ６の一方または両方が０１
−ｃ　、−アルキル基、特にメチル基を表わす場合の式
■′または■′の該化合物は有利な効果を有している。

同じかまたは異なっていても工い基Ｘは、生理学的認容
性であって、薬剤学的に使用できる公知常用の一価また
は多価酸の陰イオンまたはヒドロ午クイオン（Ｏａ−）
を表わす。前記酸が不斉炭素原子を有する場合には、ラ
セミ体として、光学的に純粋な形としてまたは相応のジ
アステレオマーの形で存在していてよい。特に例えば下
記の酸の陰イオンが適当である：　ＨＢｒ　。

ＨＣｆＳＨＪ　、　ＨＦ　、　ＨＮＯ３、Ｈ２ＢＯ３（
８０４−）　；Ｈ３Ｐ０４（ＨＰＯ４”’−）　：　Ｈ
２Ｃ０３（ＣＯ３−−）　；　Ｈ８ＣＮ　；樟脳スルホ
ン酸、脂肪族または芳香族スルホン酸、例えばＣ１−Ｃ
、−アル中サスルホン敵（例えばメタンスルホン酸、エ
タン−プロパンーマタハへ中サンスルホンｅＩＲ）、場
合によっては１個または２個のメチル基を有するベンゾ
−ルーまたｔｌ−７タＩＪンスルホン＃ｔ（）ルオール
スルホンｍ、％Ｋｏ−またはｐ−）ルオールスルホン酸
）、場合によって１．２または３個のハロゲン原子（特
にＣ４、Ｆ）によって置換された脂肪族ＣＩ＜２０−モ
ノカルボン酸、特にｃ　１−Ｃ１８−モノカルボン酸（
例えば蟻酸、酢酸、プｃ１−オン酸パルミチン酸、ステ
アリン酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸、トリプルオル酢
酸、トリクロル酸［）；場合によっては二重結合を有す
る脂肪族０２〜Ｃ１１−ジカルボン酸（例えばクユウ酸
、マロン酸、２−アミノ−マロン酸、２位でベンジル基
または１または２個のＣｌ−Ｃ、−アル中ル基で置換さ
れているマロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク＃Ｒ
）；炭素原子２〜８個、特に２〜６個を有する脂肪族モ
ノヒトａｑｙ−およびジヒドロ争シーモノカルボン酸（
有利には乳酸、グリセリンｅＲまたはグリコール酸の工
うなα−モノヒドロキ７カルボン酸）：炭５１１子３〜
８個、嘴に６〜６個を有するジーおよびトリカルボン酸
（例えばりンプ酸、酒石酸、マロン酸）、またこれらは
１個のＣ−原子でヒドロ千７基および／または場曾によ
っては０１％Ｃ、−アルキル基でｆｉ！換されていても
よい（イソクエン酸、クエン酸）；場合によってはカル
ボ４１１７基によってＣ＊に４位で）置換されているフ
タル酸；グルコン酸；グルクロン酸：アセチジンカルボ
ン＃Ｉ：正分酸（３，４−ジヒドロキ７−３−７クロデ
テンー１，２−ジオ／）；天然α−アミノ＃Ｒ（例えば
Ｌ−アスパライン酸）：１，１−シクロゾタンジカルボ
ン酸；有機燐酸、すなわちアルドース−およびケトース
燐＃（例えば相応のモノ−およびジ燐酸）、例えばプル
ドース−６−燐酸；Ｄ−ま゛たはＬ−グルコース−６−
燐酸、α−Ｄ−グルコースー１−燐酸、Ｄ−フルクトー
ス−６−燐酸、Ｄ−ガラクトース−６−燐酸、Ｄ−リボ
ース−５−燐酸、Ｄ−フルクトース−１，６−ジ燐酸；
グリセリン燐酸（燐酸基が末端位のグリセリン酸素原子
の１個または中間位のグリセリン酸素原子に結合されて
いる）：α−り、Ｌ−グリセリン燐酸、β−グリセリン
燐酸；Ｎ−ホスホノーアセチルーアスパライン酸Ｏ 有利にはＸはそれぞれ塩素、臭素、沃素または一３ＣＮ
　（ロダン化物）を表わすかまたは陰イオン又は式Ｒ５
−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ０２Ｈのヒドロキク
カルボン酸から誘導され、式中ｎは０．１．２．３ｔた
は４の値をとることができ、Ｒ５は水ＩＡ、ハロゲン、
ヒドロ命７、Ｃ２５−Ｃ６−アルカツイルオ午り、Ｃ１
＜６−アルコ午り、Ｃ，〜Ｃ，−アル午ルまたは場合に
よってはハロゲン、ヒドロ命７、Ｃ１＜、−アルコキク
、Ｃ１り６−アル中ルまたは０１〜Ｃ６−アルカノイル
オキ７によって置換されているフェニルを表わす。

このようなカルボン酸の場合には、鍔部分を有する。Ｘ
は有利には乳酸およびグリコール酸（それぞれラセミ体
、Ｄ形、Ｌ形）から誘導される。

さらに陰イオンＸをもたらす酸としては、１個以上のカ
ルボキク基を有しかつさらになお１個以上（例えば１．
２．６．４ｔたは５個）のＣ１−０４−アルコキシ基お
よび／またはヒドロ午７基を有する芳香族カルボン酸も
過当である。

数個のカルボキン基が芳香族基（例えばペンゾール環）
に存在する場合には、少なくとも２個のカルボキシ基は
有利には相互に隣位に存在する。ペンゾール環が例えば
４または５個のカルボキク基を有する場合には、ペンゾ
ールカルボ／ば陰イオン１ｍｏｌ当り白金成分’ｌ　ｍ
ｏｌを含有する錯体が得られる。隣接する２個のカルボ
午り基はそれぞれ白金成分の１ｏｌ１０１を中和するの
で、例えばペンゾールペンタカルボン酸の場合には１お
よび２位のカルボキシ基ならびに４および５位のカルボ
キク基がそれぞれ白金成分１　ｍｏｂ　（つｔり合せて
２　ｍｏｌ）を飽和しており、他方遊離の３位のカルボ
命り基はおいているかま九は生理学的認容性陽イオン（
例えばアルカリ陽イオン、特にナトリウムイオン）ｔ−
有する塩の形で存在する。この事実は、陰イオンＸが白
金の飽和のために使用されない付加的酸官能基を有する
場合にも一般的に認められる。これはペンゾールヘキサ
カルボン酸についても同様であり、この場合には場合に
よって萌記の酸１ｍｏｂが白金成分５　ｍｏｌを飽和し
ていてもよい。

このような酸の例は以下のとおシである：ベンゾールモ
ノカルボン酸、ペンゾールジカルボン酸、ペン１戸−ル
トリカルボンｒＲ（例えばトリメリットｒＩＲ）、ペン
ゾールテトラカルボン酸、ペンゾールペンタカルボン酸
、ペンゾールヘキサカルボン酸；シリンガ酸、オロト酸
。

同様に陰イオンＸを形成する酸としては、塩基性アミノ
基が酸基によって保膿されているアミノ酸およびアミノ
酸誘導体も適当である。これは例えば次式： ％式％（ で示されるアミノ酸であり、同式中ｙは水素、フェニル
基、インドリル−（３）−１ｊＡ基、イミダゾリル−（
４）−メチル基、Ｃ０艷、。−アル中ル基またはヒドロ
命り基、カルボキク基、Ｃｌ５−Ｃ６−アルコ命り基、
メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ６−ア／Ｉ／ｊ？ルチオ基、フ
ェニル基、ヒドロキシフェニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルカ
ノイルアミノ基またはＣ１憫６−アルコキ７カルボエル
基によって置換されているＣ１＜１０−アルキル基を表
わす。

この場合２位の塩基性アミノ基は、慣用のアミノ酸保膿
基、例えば０２％ｃ　、−アルカノール基またはデチル
オ午りカルボニル基によって保１ｆｌ（アクル化）され
ている。

上記式中２がアルキル基である場合には、有利には例え
ｌｌ１２位、３位、４位、５位または６位（アル中ル基
の結合部位から分子の残りについて番号をつける）　Ｃ
，、−Ｃ，−１ルカノイルアミノ基、イミダゾリル−（
４）−メチル基またはインドリル−（３）−メチル基を
有するＣニーＣ６−アル中ル基である。このようなアミ
ノ酸の例は次のとおりである：ロイシン（特にＤ−また
はＬ−形）、バリン（特にＤ−またはＬ形）、フェニル
アラニン（％Ｋｒ）−１たけＬ形）、フェニルグリクン
（特にＤ−またはＬ形）、アラニン（特にＤ−ま九はＬ
−形）、インロイシン（特にＤ−またはＬ形）、アスパ
ラザン（特にＤ−ま九はＬ形）、リシン（特にＤ−また
はＬ形）、トリプトファン（特にＤ−１７’ｃはＬ駒、
チロクン（時にＤ−またはＬ形）、オルニチン（特にＤ
−またはＬ形）、オキクシロリン（Ｄ−またはＬ形）。

この場合塩基性アミノ基は慣用のアシルアミノ保ｊ基、
特にアセチル基、クロルアセチル基またはブチルオキ７
カルボニル基によってブロックされている。また場合に
Ｌっては、交換基Ｘが塩基性基（例えばアミノ基）を有
する場合には、生理学的認容性酸を便用して相応のば付
加塩を製造してもよい。

Ｘが水分子を表わす場合には、白金原子の正電荷の中和
のためには、前記の酸、特に強酸、有利にはＨ２ＳＯ４
が過当である。

式１′または■′はまた可能な鏡像異性体およびシアス
テレオマ−も包含する。該化合物がラセミ体である場合
には、自体公知の方法で、例えば光学活性酸またはキラ
ル相を用いて光学活性異性体に分銅されうる。しかしま
た初めから鏡像異性のまたは場合によってはジアステレ
オマーの出発物質を使用しても工く、この縁台には最終
生成物として相応の純粋な光学活性およびジアステレオ
マー化合物が得られる。場合によってはまたンクロデタ
ン部分も基ｘｏ慣造とは無関係に不斉炭素原子を有して
おり、従ってラセミ体の形または光学活性でジアステレ
オマーの形で存在していてもよい。

また他の形はシクロブタンにおける立体化学によって生
じ、この場合には２個のアミノメチル基および基穐〜Ｒ
４はクスーまたはトランス位にあってもよい。また他の
形は基Ｘの種々の鏡像異性体およびジアステレオマーの
形によって生じうる。

式１′または■“の本発明による化合物は、特に白金原
子に関してンスー化合物である。

一般式■′： によって示される１、２−ビス（アミノメチル）７クロ
ゾタンー白金（ＩＩ）錯化合物および場合によりその塩
はテトラハロデノー白金（ＩＩ）酸、２価または３価陽
イオンを有するテトラハロゲノ−白金（Ｉｆ）Ω塩また
は白金（Ｉｌｌハロゲン化物を、一般式： ンを有する化合物■の塩または化合物■の酸付加塩と反
応させ、場合゛により待られた式■の化合物において基
Ｘを他の生理学的認容性陰イオンと交換しおよび／また
は場合により得られた化合物を生理学的認容性陰イオン
または陽イオンを有する塩に変えることによって製造す
ることができる。

また一般式Ｉ“： Ｒつ Ｒつ 〔式中基Ｒ１乃至Ｒ６は前記のものを表わす〕で示され
る化合物または生理学的認容性反対イオで示される１、
２−ビス（アミノメチル）シクロブタンー白金（Ｉｖ′
１＠化合物および場合によりその塩は、式１’　Ｃ式中
Ｒ１乃至Ｒ６およびＸは前記のものを表わす〕で示され
る白金錯化合物を、場合によっては化合物ＨＸの存在で
酸化し、かつ場合によりこのようにして得られた反応生
成物において基Ｘの１個以上を他の生理学的認容性陰イ
オンと交換しかつ／または場合により得られた化合物を
生理学的認容性陰イオンまたは陽イオンを有する塩に変
えることによって製造することができる。

出発アミン■は、例えばラセミ体として、純粋な右旋形
および左旋形として、（アミノメチル基の位置に関して
）ジス形またはトランス形としてまたは他のジアステレ
オマーの形で使用する。

これらの立体配置は白金錯体の製造の場合にも保存され
ている。

本発明による化合物■′の製造方法は、温度１０〜８０
℃、有利には２０＝４０°Ｃ１特に２５〜３０°０で溶
剤中で行う。溶剤としては例えば以下のものが過当であ
る； 水、Ｃ１−＋：！６−アルカノール：テトラヒドロ７ラ
ン、ジオキサンのような環状エーテル；エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのような１価または多価アルコールの飽和エー
テル：低級飽和ケトン（アセトン、メチルエチルケトン
）；ジメチルスルホ午７ドまたはｃｌ””６−アルキル
基を有する低級脂肪族カルボン酸（蟻酸、酢酸）のジア
ルキルアミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド）のような非プロトン剤およびこれらの溶剤の混
合物、特に水との混合物。

両反応成分（白金化合物および化合物Ｉｆ）は有利には
等モル量で便用する。反応溶液の一値は６〜９、有利に
は８でなければならない。−値の調節は、特にアルカリ
、有利には水性苛性ソーダ溶液または苛性カリ溶液を脩
加してまたは例えば炭酸す）　ＩＪウムを用いかつ酸、
有利には水性塩酸のふ加によって行う。また…値の調節
はイオン交換体を用いて行ってもよい。

テトラハロゲン−白金（ＩＩ）化合物（酸ならびに錯塩
）としては、相応のテトラクロロ−、テトラプロモーお
よびテトラヨード化合物が過当である。白金（Ｉｌｌハ
ロｒン化物を出発成分として便用する場合には、同一ハ
ロダン原子が過当である。

１価の陽イオンとしては、アルカリイオン、特にナトリ
ウム−およびカリウムイオンが過当である。しかしまた
リチウム−ルビジウム−およびセシウムイオンも使用で
きるし、またＮＨ４”　　ＮＲ４”　、ＰＲ，＋または
ＡｓＨ２”　（：Ｊｌはｃ　、−ｃ　。

−アルキル基またはフェニル基である）も用いてよい。

２価陽イオンはアルカリ土類イオン、特にＭｇ　２＋お
よびＣａ２＋であり、またＺｎ”＋であってもよい。白
金＋ＩＩ）ハロゲン化物としては、例えばＰｔＣＪ　２
　、ＰｔＢｒ２およびＰｔＪ、が過当である。

化合物■は、ジアミンの形または酸付加塩の形で使用す
る：例えばモノヒドロクロリドまたはジヒドロクロリド
、モノ−またはジヒドロゾロミド、モノ−またはジヒド
ロヨージッドまたは他の慣用の無機または有機酸との塩
として使用する。特にまた、基Ｘを形成する陽イオンを
有する酸も適当である。さらに酢酸塩および二酢醍塩の
形のジアミンも慣用でき、この際場合により反応成分の
混合前に塩化カリウム（例えば化合物■１１！Ｉ０１当
９２＋ｎｏｌ　）を加える。またジアミン■は例えばヒ
ドロクロリド、炭酸塩、７ユウ酸塩またはマロン酸塩の
形で便用してもよい。

式■′の白金迫錯体の製造方法は、例えば式■′の白金
（Ｉｌｌ錯体の製造方法の場せと同じ薬剤中で行う。こ
れらの反応は温度範囲２０〜１００℃、有利には４０〜
８０℃で行われる。酸化剤としては次のものが過当であ
る：ハａｌｆンすなわち塩素、臭素、沃素；過酸化水紫
（例えば３〜６０チ、有利には１０〜４０％、特に６５
チ）ニジロダン（ガス状）；ハロゲン化水素酸（ＨＣ，
！、ＨＢｒ５ＨＪ　）。醜化がハロゲン、ゾロダンまた
はハロゲン化水素酸を用いて行われる場合には、化合物
ＨＸの存在は場合によって不要である。

配位子ｘ６他の配位子と交換することは例えばハロビン
化銀沈殿物を用いて行ってよい。このために例えば式■
′の化合物ゾハロデノー１２−ビス（アミノメチル）シ
クロブタン−白金（Ｉｌｌ化合物または場合により式！
“の化合物〔又はハロゲン（塩素、臭素または沃素）を
表わす〕を、溶剤または懸濁剤中で温度０〜９０℃、有
利には１０〜５０°Ｃ１特に３０〜４０℃、有利に４０
℃でｘを表わすものに相応する他の酸の銀塩と反応させ
る。しかしまたこの賜金銀塩として硝酸銀（例えば水性
硝酸銀溶液）を使用してもよ＜、（化合物！′が出発物
質である場合には）式： で示されるイオンジアクオ錯化合物が得られもとの錯化
合物から弱く結合された配位子である水が、より親和性
の陰イオン（例えばＮａＣ１、ＫＣＪ　、　ＮａＢｒ　
、　ＫＢｒの形のＣｊ−、Ｂｒ−：　マｃｓ　ｙ酸ｓ−
クロル酢酸−、シュウ＃２−１，１−シクロブタンジカ
ルボン酸陰イオン２−）および前記の他の酸基Ｘ（酸ま
たはその塩、特にアルカリ塩の形で使用される）によっ
て容島に排除されうる。

また同じ化合物を次のようにして製造することもできる
：前記のジアクオ硝酸塩錯化合物をヒドロキシドの形の
陰イオン交換体（例えばｐｏｗｅｘ　１−８　Ｘ　）で
処理しく水２分子がＯＨによって置換される）、次に得
られた錯化合物（Ｘ＝それぞれＯＩ（）を等モル量のＨ
Ｘ　（Ｘは生理学的認容性酸陰イオンである）と反応さ
せる。

放出基（例えばＳＯニーまたはクユウ酸陰イオ７”−’
）ｆ）交換は、スルフェート−およびオキサレート−１
，２−♂ス（アミノメチル）シクロブタン−白金（Ｉｔ
）化合物の場合には、生じる錯化合物が水溶性であって
、水に離溶のアルカリ土類硫酸塩または一りユウ酸塩の
分離を許す限り、所望のＸ配位子（例えばグリセリン酸
）を有するアルカリ土類塩との反応によっても可能であ
る。この方法にとって適当なＸ配位子は有利ニはヒドロ
中ジカルボン酸、スルホン酸、ハロゲン酢酸、硝酸の陰
イオンである。

化合物！の製造方法に関して記載した溶剤および＠濁剤
は、交換反応にとっても適当である（特に水、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルホ
キクド、メタノール、エタノール、（−エタノール、ア
セトン、メチルエチルケトンが好適である）。交換反応
は例えば−範囲３〜９で行われる。

式■の未公知出発アミンの製造は、公知の相応のシクロ
ブタン−１，２−ジカルボン酸（３位に置換基Ｒ１およ
びＲ２を有し、４位にＲ３およびＲ４を有する）から、
例えば例１で記載したようにして行うことができる。

フクロブタン環で基Ｒ１、”２　、Ｒ５およびＲ４によ
ってｆＲ換されたフクロブタｙ　−１ｔ　２−ジカルボ
ン酸は、相応の酸二ハロゲン化物（塩化憾臭化物）を介
して、アンモニアまたはアミンＮＨＲ，およびｆｌＲ，
によって公知のように反応されて相応のアンドとなり、
次にこのものは水素化（例えば接触水素化またはＬｉＡ
／ＩＥ４のような錯水素化物を用いる）によって公知の
ようにして還元されて式■のジアミンを生成する。

また該出発アミンの製造は以下の方法によっても行いう
る：相応のジクアン化合物を常用の金属触媒の存在で英
国特許１！１１２１４１３号明細書に従って接触的に水
素化し、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン中
で水素化アルミニウムリチウムで還元し、蟻酸／に１を
用いて相応の酸アミドに変え、次にテトラヒドロフラン
中で水素化アルミニウムリチウムで還元し、相応の酸ア
ジドをクルチフス法により分解し、Ｋ、　Ｈ，クエミッ
ト（Ｓｃｈｍｉ４ｔ　）の方法〔例えばＪ、Ａｍ、８ｏ
ａ、６４（１９４２）、２６９〜９８頁参照〕により分
解する。

アミノ置換基Ｒａおよび／Ｒａは、相応のアミノ置換基
を有するジアミン■の合成を始めることによって導入さ
れる。より詳細には実施例での式Ｈの若干の出発化合物
の製造を参照されたい。

本発明による化合物は、例えばマウスのＰ２Ｓ５−白血
病において優秀な抗腫賜作用を示す。

例えば上記実験方法の場合には、経口用量１０〜３０■
／　ｋｇ（マウス体７ｇ）で７７憾の生存時１■の延長
が達せられる。上記動物実験ですでに有効な最低用媚は
例えば、 経　　口　　　　２ｒＲ９／ｋｇ 腹腔内　　０−５　ｍ９／　ｋｇ 静脈内　　０．５叩／ｋｇ 抗Ｉ！Ｉ？！瘍作用の一般的用量範囲は、例えば次のと
おりである： 経口：２〜２０００ｒｎｇ／に３、特に５０〜２００１
ｎＱ／’ｇ 腹腔内：　０．５〜１０００ｍｑ／　’ｔｇｓ特に２〜
１００　ｒｎ９／　ｋｇ 静脈内：　０．５〜１０００ｒＲ９／　ｋｇ、　％に２
〜１０Ｃ１＋ｇ／ｋｇ 本発明による化合物の作用傾向は、公知の薬剤作用物質
クスー白金の作用と比較できるが、さらに次の相違があ
る：効能がより優れており、作用スペクトルが異なシ、
はとんど腎毒性がない。

本発明による化合物の適応は、悪性疾患（癌）の化学療
法である。

薬剤学的調剤は、一般に本発明による活性成分１〜２０
００ダ、有利には１０〜１０００１ｎ９を含有する。

投与は、例えば旋削、カプセル、丸薬、糖衣光、座薬、
軟こう、ゼリー　クリーム、散薬、粉剤、エーロゾルの
形でまたは液状で行われる。

液状通用形としては、例えば油性またはアルコール性お
よび水性溶液ならびにＳ濁液およびエマルジョンが適当
である。有利な通用形は、活性物質１００〜１０００■
を含有する錠剤または活性物質１０〜２００Ｉｎ９を含
有する凍結乾燥物（例えば浴液瞬製用）である。

本発明による活性成分の単一用量は、例えばａ）経口剤
形の場合には１０〜２０００ｍｇ、有利には１０〜１０
００１ｎ９であり、 ｂ）非経口剤形（例えば静脈内、筋肉内）の場合には、
１〜１０００■、有利には５〜２００ｒｎ９である。

例えば活性物質１０〜ｓ　ｏ　ｏ　ｍｙを含有する錠剤
１〜４個を毎日３回または例えば静脈内注射の場合には
活性物質１〜２００ｍｇを含有するアンプルを毎日４回
投与することが推奨される。

経口投与の場合には、最小日用量は例えば１１ｎ９であ
り、最大日用１オは２０００■を越えてはならない。

イヌおよびネコの治療の場合には、経口単一用量は一般
にほぼ１０〜５００■／に９（体重）であり、非経口単
一用量はほぼ１〜５００ＩＲ９／に９である。

ウマおよび家蓄の治療の場合には、経口単一用骨は一般
にほぼ１０〜５０ＣＪＬ９／に９であり、非経口単一用
量はほぼ１〜５００岬／に９である。

本発明による化合物のマウスにおける急性春性（ＬＤ５
０＃／に＄？によって表わす：　ＭｉｌｌｅｒおよびＴ
ａ１ｎｔ＠ｒ法：　Ｐｒｏａ、　８ｏａ、　Ｅｘｐａｒ
、　Ｂｉｏｌ。

ａ、　Ｍａｄ、　−１ｌ（１９４４）　２６１　）は、
例えば腹腔内投与の場合には５〜１０００■／ｋ１９で
あるＯ 核薬剤は、人間医学、獣医学および農業において単独で
または他の薬理学的活性物質との混合物で使用すること
ができる。

本発明による化合物は薬剤学的組成物の製造のために適
当である。薬剤学的組成物および薬剤は、本発明による
化合物の１横以上または同化合物と他の薬剤的活性物質
との混合物を含有することができる。薬剤的製剤を製造
するためには、常用の薬剤的賦形剤および助剤を便用し
てもよい。薬剤は例えば経腸的、非経腸的（例えば静脈
内、筋肉内、腹腔内、皮下）または経口的に使用するこ
とができる。投与は例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣
光または座薬の形で行ってよい。液体としては、例えば
油性または水性溶液または懸濁液（例えばデマ油または
オリーブ油）、エマルジョン、注射可能の水性および油
性溶液またはＩ惨濁液が過当であ＼る。さらに例えば、
作用物質として本発明による化合物Ｉを含有する乾燥ア
ンプルを製造してもよく、この際浸用的にこのような乾
燥アンプルの内容物を例えば生理的食塩水または生理的
食塩水と例えばジメチルスルホ千７ドから成る混合物中
に溶かす。

実施例 例　　１ ジクロロ−１，２−ビス（アミノメチル）フクロブタン
−白金（Ｉｌｌ （トランス形） 水１０１＋１Ｊ中のカリウムテトラクロロ白金酸塩３−
０５１　（０−００７３ｍｏｘ　）の溶液に、温度５０
°ＣでＫＯＨＯ−８１９（０，０１４ｍｏｂ　）および
１．２−ビス（アミノメチル）シクロブタン１−５．９
　（０−００７３ｍｏｂ　）を加え、６時間攪拌する。

室温に冷却後吸引濾過する。水およびアセトン／ジエチ
ルエーテル（１：１）ｔ−用いて洗浄する。収！：１．
ＯＦ 嘩点：２２５〜２２６°Ｃ（分解） 出発アミン■の製造 Ａ）　　）ランス−フクロブタン−１，２−ジカルボン
酸ジクロリド５　ｇ　（０−０２８ｍｏｂ　）を、濃ア
ンモニア溶液５０Ｔｎｔおよび氷５０−の混合物に滴加
する。重加後になお１時間攪拌し、次に沈殿物（＃ｉア
ミド）を吸引濾過し、水で洗浄しかつエタノール１５０
ｒＩＬｔから再結晶させる（収量：　２．５　ｇ）。

融点：２３１〜２３３℃。

このようにして得られた酸アミドを次に水素化アルミニ
ウムリチウムで還元してジアミン…にする： 水素化アルミニウムリチウム８　ｇ　（０，２１ｍｏｘ
　）を窒素雰囲気で無水テトラヒドロフラン２００！Ｉ
Ｌｔ中で懸濁する。温度０℃でアミド５ｇ（０，０３５
１２１０１）を少しづつ注意深く加える。

この重加が終ったらさらに１時間室温で攪拌μ還流下で
４時間加熱する。−晩中放置した後先づ酢酸エステルを
、次に水を加え、濾過によって沈殿物を除く。濾液を硫
酸マグネクラムによシ脱水し、回転蒸発器にニジ蒸発さ
せる。残留物をイソプロピルアルコール中に取り、シュ
ウ＃　７．９　（０，０７ｍｏｂ　’）で塩を沈殿させ
、エタノールから再結晶させる（収量：　４．７９　）
。ニクユウ酸塩は１６０°Ｃで溶融して分解する。

Ｂ）　　ＬｔＡｔＨ４１１５ｇ（５ｍｏｘ　）に、−１
０°Ｃでジエチルエーテル１５００ｍｊ中でジエチルエ
ーテル５０Ｑｍｌに溶かした１、２−ゾクアノククロブ
タン５３　ｇ（０，５ｍｏｘ　）の溶液を加える。

−晩中放置し、酢酸エステル１８５１Ｒｔおよび水５５
（］Ｌｊで加水分解する。沈殿物を吸引濾過し、エーテ
ルで洗浄し、濾液を回転蒸発器により蒸発乾固する。１
，２−ビス（アミノメチル）フクロブタン３８ｇが得ら
れる。このものをエタノール５５０Ｍ中に溶かし、これ
に７ユウ酸５０．４．９を加える。沈殿物を吸引濾過し
、少量のエーテルで洗浄する。ニクユウ酸塩６８ｇが得
られる。融点１６０°Ｃ（分解）。

ラクタト錯化合物の製造（例１ａ） りｃｓｒｘ＠化合物３．８１１　（０，０１ｍｏｂ　）
を水２ＯＩＩＩｔ中で懸濁し、４０°Ｃに加熱する。硝
酸銀３．３９　ｇ（０，０２ｍｏｂ　）を加え、１．５
時間攪拌する。混合物を冷却器で冷却した後、塩化銀沈
殿物を吸引ｄ取し、水１Ｑｍｌで洗浄する。濾液を塩基
性イオン交換体１０Ｑｉｚを有するカラムにエリ抽出濾
過し、Ｌ−乳酸１９　（０，０１ｍｏｌ）中に滴加する
。室温で６日指拌した後蒸発濃縮し、残留物をメタノー
ル中に浴かし、活性炭の重加下に清拌する。濾過後に濁
りの生じるまでジエチルエーテルを加え、冷却器で一晩
中結晶化させる。吸引藷過後にフリット上に集めた結晶
をジエチルエーテルで洗浄し、４０°Ｃで乾燥する。収
量＝１．２ｇ、融点＝２２０°Ｇ（分解）種々の陰イオ
ンＸを有する１、２−ビス（アミノメチル）ククロプタ
ンー白金（［１の別の錯化合物の例 一般的製造方法： ジクロロ−１，２−ビス（アミノメチル）ククロプタン
ー白金（ｉｌｌ　３．８　、！９　（０，０１ｍｏｌ　
）を、エタノール１ｍｌを加えである水２Ｑｒｎｔ中で
懸濁し、ＡｇＮＯ３３，３９９（０−０２ｍｏｂ　）　
’ｅ加える。

４０°Ｃに加熱した後前記温度で約５時間攪拌する。１
５°Ｃに冷却した（冷却器）後沈殿したＡｇＣｊを濾取
し、残留物を水１ＱｍＡで洗浄する。

次には液を、塩基性イオン交換体（ＯＨ型）１００１を
有するカラムによる点滴的抽出濾過後に、水５−中の新
しい放出基（Ｘ　）　０．０１　ｍｏｚの浴液中に加え
る。このようにして得られ九混合物を一晩中攪拌し、次
に蒸発濃縮し、クリカデルによるカラムクロマトグラフ
ィーによってア七トン／水から精製する。

得られた錯化合物を表１に記載する： 表中の！！ｌ）による錯化合物の製造は次の指示により
行われるニ ジクロロ−１，２−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（ＩＩ）　２．９．９を、水５０ＷＩｔ中に懸濁
し、硝酸銀２．６ｇを加える。５０℃で４時間撹拌し、
次に塩化銀沈殿物を吸引濾取し、無色の濾液をＮ−アセ
チル−アラニン２ｇおよびＫＯ）Ｉ　Ｏ，８５１に加え
、さらに５時間３０℃で攪拌する。反応混合物を凍結乾
燥し、残留物をエタノールから再結晶させる。

例　　２ ジクロロ−１，２−ビス（メチルアミノ−メチル）７ク
ロプタンー白金（［） Ｈ５ カリウムテトラクロロ白金酸塩Ｉｔ　１．７９　Ｎ（０
，００４３ｍｏｌ　）を５０°Ｃで水５祷中に溶かし、
ＫＯＨ０，５１（０，００８６ｍｏｘ　）および１２−
ビス−（メチルアミノ−メチル）フクロブタン１　ｇ　
（０−００４５ｍｏｘ　）を加える。２時間の攪拌後に
室温に冷却し、吸引濾過する。収量：０．５５．９ 出発アミンは例えば次のようにして得られる：フクロブ
タン−１，２−ジカルボン酸ジクロリド１０ｇを、氷冷
却下にメチルアミンの飽和溶液２００ｄ中に滴加する。

室温で４時間攪拌した後、回転蒸発器により蒸発濃縮し
、残留物を酢酸エステル９００ｄから再結晶させる。フ
クロブタン−１，２−ジカルボン酸−メチル−アミド５
．６Ｉが得られる。−点：１８０〜１８１°に の↓うにして得られたアミド５．３ｇ （０，０５１ｏｌｏｌ　）を少量づつテトラヒドロフラ
ン１７６祷中のＬｉ広４７．０６＃（０，１８６ｍｏｌ
　）（水浴で冷却）に加える。１時間攪拌し、テトラヒ
ドロ７ラン９３ＴｒＬｔをさらに加えた後還流煮沸する
。−晩中放置した後水冷却下に先づ酢酸エステルを加え
、次に水を加える。１時間の攪拌後に濾過し、Ｋ２ＣＯ
，にニジ脱水し、回転蒸発器により蒸発濃縮する。残留
物をエタノールにと９、水２０１中に溶かしたｌユウ酸
６．５ｇを加える。沈殿した生成物をエタノールから１
回で再結晶させる。７ユク酸塩（アミン１ｍｏ１に対し
てクユウ酸’ｌ　ｍｏｌ　）は１４５〜１４７℃で溶融
する（１．３＃） 例３：Ｐｔ（ＩＶ）錯化合物 シクロロージヒドロキシ−（１，２−ビス（アミノメチ
ル）ククロデタ／〕−白金面 （３５％溶液）５ｍｊを滴加する。７０°Ｃで４時間攪
拌しくＰＨ４）、−晩中冷却する。橙黄色沈殿物を吸引
濾過し、少量の水で洗浄する。濾液に白金−活性炭２０
０即を加えて未便用過酸化水素を除去し、室温で３時間
ＷＩ’！’−Ｆし、次に白金−活性炭を吸引濾取する。

濾液を蒸発乾固すム収量：黄色粉末２００Ｉｎ９ 例４　：　Ｐｔ■錯化合物 テトラクロロ−〔１，２−ビス（アミノメチル）ククロ
デタン〕−白金（至） ジクロロ−１，２−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（Ｉｆ）０．５　、！ｉ’　（０，００１３ｍｏ
ｂ　）を、７０°Ｃで水１０ｒＩＬｔ中に懸濁し、Ｈ２
Ｏ２ゾクｃｘａ−１，２−ビス（アミノメチル）フクロ
ブタン−白金（ＩＩ）２ｇ（０，００５３ｍｏ１）を、
水２５〇−中で＠濁し、室温で塩素ガスと反応させる。

塩素ガスｔ−４時間導入する。溶液が生じるが、これか
ら反応の過程で橙黄色生成物が沈殿し、このものを吸引
濾過し、水で洗浄し、４０°Ｃで真空乾燥する。収ｔ＆
　：　０．８５９例５：ｐｔ（Ｈ錯化合物 ジヒドロ午クーラクチ−）−（１，２−ビス（アミノメ
チル）７クロブタン〕−白金迫うクチ−）−（１，２−
ビス（アミノメチル）ククロデタン〕−白金（Ｉｆ）　
０．５　ｇを、７０℃で水１０Ｍ中に俗かし、Ｈ２Ｏ２
溶液（３５１）５祷を加える。７０°Ｇで４時間攪拌し
た（ｐｉ−１５）後−晩中冷却する。過剰のＨ２Ｏ２を
白金−活性炭で分解し、活性炭を吸引濾取し、濾液を蒸
発乾固する。収ｉ：黄色粉末２００■ カプセルの例 例１によるラクテート錯化合物１ゆ、微結晶セルロース
６２５ｇおよび高分散性二酸化珪素１１ｇを、メツクユ
幅０．８酊の篩によって均質化する。次にこの混合物に
ステアリン酸マグネシウム（篩分け０．８Ｎ冨）３９ｇ
を加え、もう−回１分間混合する。カプセルの製造のた
めに、カプセル物質を、公知法で寸法ＯＯＯサイズ部材
を有するカプセル製造機で寸法○Ｏの硬質ゼラチンカプ
セル中に詰める。１カプセル当りの充填量は６７０ｒｎ
９であシ、これは作用物質４００■に相当する。

凍結乾燥物の例 注射用水９００ｍｊ中に例１にニジラクテート錯化合物
２０．９ｔ−撹拌下に溶かす。次に注射用水で１ノにす
る。

この溶液を無菌条件下で空隙幅０．２２　ｔ＊ｍの膜フ
ィルターによって無菌的に濾過し、加水分解級！の１０
ＷＬｔ注射用瓶の２ｍｌ　ｊで充填する。

これらの瓶に凍結乾燥用役を施し、過当な装置で凍結乾
燥する。乾燥後に無菌乾燥窒素でガス処理し、装置で瓶
を閉じる。詰なっば°出しキャラ−１によって安全にす
る。静脈内投与の場合には、凍結乾燥物を注射用水生−
中に溶かす。注射用瓶１個は０１９４６６　４０■を含
有し、溶液１−は作用物質１０■を含有する。

ＩＬＳ＝　　生存時間一対照群と比べた延長度（％）こ
こには到達可能の最高ＩＬＳが記載されている；ＩＬＳ
値の左にはその都度の用量を記しである。

１４．７ ２１．５ １４．７ ４．６ １０．０ ０．０２ ０．３２ ０．２４ ＥＣＱＯ＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′または ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″ 〔式中基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およ
   びＲ＿６は同じかまたは異なつていて、水素、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキル、フェニル、フエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   −アルカノイルオキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキ
   シで置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル；ハロゲン、
   ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシまた
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシで置換されたフェニル；
   またはフェニル部分に関してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルコキシで置換されたフエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルを表わし、Ｘは生理学的認容性陰イオンの当
   量を表わすかまたはＸは水分子も表わすことができ、こ
   の場合には存在する白金原子の正電荷が同様に生理学的
   認容性陰イオンによつて飽和されている〕で示される１
   ，２−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金錯体お
   よびその塩。 ２、一般式 I ′： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ 〔式中基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およ
   びＲ＿６は同じかまたは異なつていて、水素、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキル、フェニル、フエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   −アルカノイルオキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキ
   シで置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル；ハロゲン、
   ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシまた
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシで置換されたフェニル；
   またはフェニル部分に関してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルコキシによつて置換されたフエニル−Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｘは生理学的認容性陰イオ
   ンの当量を表わすかまたはＸは水素原子を表わしてもよ
   く、この場合には存在する白金原子の正電荷が同様に生
   理学的認容性陰イオンによつて飽和されている〕によつ
   て示される１，２−ビス（アミノメチル）シクロブタン
   −白金（II）錯化合物および場合によりその塩を製造す
   るに当り、テトラハロゲノ−白金（II）酸、２価または
   ３価陽イオンを有するテトラハロゲノ−白金（II）錯塩
   または白金（II）ハロゲン化物を、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中基Ｒ＿１乃至Ｒ＿６は前記のものを表わす〕で示
   される化合物または生理学的認容性反対イオンを有する
   化合物IIの塩または化合物IIの酸付加塩と反応させ、場
   合により得られた式 I の化合物において基Ｘを他の生
   理学的認容性陰イオンと交換しおよび／または場合によ
   り得られた化合物を生理学的認容性陰イオンまたは陽イ
   オンを有する塩に変えることを特徴とする１，２−ビス
   （アミノメチル）シクロブタン−白金（II）錯化合物お
   よび場合によりその塩の製造方法。 ３、一般式 I ″； ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″ 〔式中基Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿６
   は同じかまたは異なつていて、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、フェニル、フエニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイルオキシまたはＣ＿
   １〜Ｃ＿６−アルコキシで置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−ア
   ルカノイルオキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシで
   置換されたフェニル；またはフェニル部分に関してハロ
   ゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルカノイルオキ
   シまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシで置換されたフエ
   ニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｘは生理学
   的認容性陰イオンの当量を表わすかまたはＸは水素原子
   を表わしてもよく、この場合には存在する白金原子の正
   電荷が同様に生理学的認容性陰イオンによつて飽和され
   ている〕で示される１，２−ビス（アミノメチル）シク
   ロブタン−白金（IV）錯化合物および場合によりその塩
   を製造するに当り、式 I ′〔式中Ｒ＿１乃至Ｒ＿６お
   よびＸは前記のものを表わす〕で示される白金錯化合物
   を、場合によつては化合物ＨＸの存在で酸化し、かつ場
   合によりこのようにして得られた反応生成物において基
   Ｘの１個以上を他の生理学的認容性陰イオンと交換しか
   つ／または場合により得られた化合物を生理学的認容性
   陰イオンまたは陽イオンを有する塩に変えることを特徴
   とする１，２−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白
   金（IV）錯化合物および場合によりその塩の製造方法。 ４、請求項１記載の一般式 I ′または I ″で示される
   化合物の他に常用の賦形剤および／または希釈剤および
   助剤を含有する薬剤。 ５、請求項１記載の一般式 I ′または I ″で示される
   化合物を、常用の薬剤学的賦形剤または希釈剤およびそ
   の他の助剤と一緒に加工して薬剤学的製剤となし、かつ
   治療的に適用可能の形にすることを特徴とする請求項４
   記載の薬剤の製造方法。