JPS60146856A - α−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酸誘導体及びこの化合物よシ成る抗アレルギー剤に関し
、さらに詳しくは、一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく。

それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキ
シル基％Ｒ１は水酸基、低級アシルオキシ基又は低級ア
ルコキシル基、Ｒ２　は水素原子又は低級アルキル基、
Ｘはハロゲン原子である）で表わされるα−ハロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容されう
る塩、及び前記のα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導
体又はその医薬として許容されうる塩よシ成る抗アレル
ギー剤に関するものである。

近年、アレルギーや炎症の分野において、ヒスタミンや
セロトニンと同様に重要なケミカルメデイエータ−（　
ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｄｉａｔｏｒ　）であるとして
、　ＳＲＳ−Ａ　（　ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　ｓ
ｕｂｓｔａｎｃｅ　□ｆａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　）の
存在が注目されている。このＳＲＳ−Ａは感作したモル
モットの肺や喘息患者の肺などで遊離され，気管支や腸
管などの平滑筋を強く収縮させる物質であシ、アトピー
型喘息や即時型アレルギー反応などにおいて重要な役割
を果たすものと考えられている。

前記ＳＲＩ３−Ａは生体内において、アラキドン酸が５
−リポキシゲナーゼによって５−ヒドロベルオキシエイ
コサテトラエン酸（　５　−　ＨＰＫＴＢ　）に変換さ
れ、これがさ゛らに代謝されて生成する。

ところで、　５　−　ＨＰＦｉＴＫ　が代謝されて生成
する物質であって、二連の共役二重結合を有する一連の
代謝物をロイコトリｘ　’／　（　ｌｅｕｋ□ｔｒｉｅ
ｎｅ　、　ＩＬＴｓ）と言い、８ＲＳ−Ａは，、このＬ
Ｔｅ　の数種の混合物であることが確認されている。さ
らに、ＳＲＳ−Ａ以外のＬＴｅ　には血管透過性の光通
をもたらす物質があることが報告されている。

５−リポキシゲナーゼの阻害剤はアラキドン酸から５−
ＨＰＢＴＥへの変換を阻害し，その代謝物であるＬＴｓ
の遊離を抑制する。したがって、５−リポキシゲナーゼ
の阻害剤は、ＳＲＳ−Ａその他ＬＴ日に起因する種々の
疾患、例えば、アレルギー疾患による気管支喘息、鼻炎
、アトピー性皮膚炎あるいは炎症などの治療薬として有
用である。

この５−リポキシゲナーゼの阻害剤は従来にない全く新
しい抗アレルギー剤又は抗炎症剤であるとして注目され
、多くの研究がなされているが、未だ実用に供されうる
ものが見出されていない。

本発明者は、このような事情に鑑み、抗アレルギー作用
を有する一連の芳香族アミドカルボン酸誘導体について
鋭意研究を重ねた結果、そのα一位にハロゲンを導入す
ることによって、５−リポキシゲナーゼ阻害活性が増大
することを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに
至った。

すなわち、本発明は、一般式 （式中のＹ，Ｒ’，Ｒ２及びＸは前記と同じ意味をもつ
） で表わされる、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
新規なα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又はその
医薬として許容されうる塩、及び前記のα−ハロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容されう
る塩より成る抗アレルギー剤を提供するものである。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ハロ芳香族アミ
ドカルボン酸誘導体は新規な化合物であシ、以下のよう
にして製造することができる。

例えば、一般式 （式中のＹ及びＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表わさ
れる芳香族アミドカルボン酸誘導体に臭素や塩素などの
ノ・ロゲン化剤を反応させて、一般式 （式中のＸ′はハロゲン原子であり、ｘ、ｙ及びＲ２は
前記と同じ意味をもつ） で表わされるα、β−ジノ・ロ芳香族アミドカルボン酸
誘導体を製し、次いでこれを適当な溶媒中において、あ
るいは直接水又はメタノール、エタノールなどのアルコ
ール類又は酢酸ナトリウムなどのカルボン酸塩類などで
、室温ないし加熱下に処理してβ位のハロゲン原子を水
酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル基に置
換することによって製造することができる。

この製造方法において出発原料として用いられる前記一
般式（２）で表わされる化合物は公知化合物であり、文
献記載の方法（特公昭５０−４０７１０号公報、同５０
−４０７１１号公報、同５７−４７９０６号公報）に従
って容易に製造することができる。

前記製造方法を好適に実施するには、まず一般式（２）
で表わされる化合物を適当な溶媒、例えばクロロホルム
に溶解し、これに冷却下かきまぜながら等モルのハロゲ
ン化剤、例えば臭素のクロロホルム溶液を滴下し、滴下
後さらに冷却下ないしは加温下に暫時かきまぜる。反応
後減圧下に濃縮し、得られた残留物を適当な溶媒で再結
晶して一般式（６）で表わされるα、β−ジハロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体を得る。次いでこの化合物を適
当な溶媒中において、あるいは直接水、アルコール類又
はカルボン酸塩で処理する。例えば該化合物をジオキサ
ンやジメチルスルホキシドに溶解し、これに水又はメタ
ノールを加え、あるいは酢酸に溶解し、これに酢酸ナト
リウムを加えて室温ないし加温下に１時間〜−夜かきま
ぜる。反応終了後減圧下に濃縮し、得られた残留物に水
を加えて析出結晶をろ取するか、又は溶液を適当な溶媒
で抽出して水洗、乾燥したのち、該溶媒を減圧下で留去
し、この残留物を適当な溶媒で再結晶して目的物を得る
。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、前記一般
式（２ンの化合物に、水又はアルコールなどの極性溶媒
の存在下にハロゲン化剤、例えば臭素、塩素、Ｎ−ブロ
ムコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロルコハク酸イミ
ド（ＮＯ８）などを反応させることによっても製造する
ことができる。例えば、一般式（２１の化合物をメタノ
ールとクロロホルムの混液に溶解し、冷却下に臭素のク
ロロホルム溶液を滴下し、滴下後室源で１〜数時間かき
まぜ、常法に従って処理することによって、対応する一
般式（１）の化合物でＲ１がメトキシ基、Ｘが臭素原子
である化合物が得られ、また一般式（２）の化合物をジ
メチルスルホキシドに溶解し、これに適量の水とＮＢＳ
を加えて室温で１〜数時間かきまぜ、常法に従って処理
することによって、対応する一般式（１）の化合物でＲ
１が水酸基、Ｘが臭素原子である化合物が得られる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物で坪が水素原
子であるカルボン酸類は、対応するＲ２が低級アルキル
基であるエステル類を常法に従い加水分解することによ
っても製造することができる。またこれらのカルボン酸
類は常法に従い医薬品として許容されうる塩とすること
ができる。このような塩としては、例えばナトリウム堪
、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、エタノール
アミン、モルホリン、ジメチルアミノエタノールなどの
有機塩基との塩を挙げることができる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は構造上いく
つかの異性体が存在する。例えば置換基Ｒ１及びＸの立
体配置の相互関係によるトレオ、エリトロの二種の立体
異性体などがある。このような異性体は、出発原料、製
造方法、反応条件などによって生成比が異なシ、それぞ
れの異性体が単独で又は混合物として得られる。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ノ・ロ芳香族ア
ミドカルボン酸誘導体には、特に記載した場合を除き、
これらの異性体のいずれもが含まれる。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ノ・ロ芳香族ア
ミドカルボン酸誘導体としては、例えば２−ブロム−Ｎ
−（２−カルボキシフェニル）−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−６−ヒドロキシプロピオンアミド、６
−アセトキシ−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェ
ニル）＝３−（３，４−ジメトキシフェニル）グロビオ
ンアミド、２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェニル
）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メトキ
シプロピオンアミド、２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキ
シフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）−５−メトキシプロピオンアミド、２−ブロム
−３−（ｓ、４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）グロピオ
ンアミド、６−アセトキシ−２−ブロム−３−（３，４
−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メ）−４シカルボ
ニルフエニルンプロビオンアミドなどを挙げることがで
きる。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ハロ芳香族アミ
ドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容されうる塩
は５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸から５−　
ＨＰＫＴ凡への変換を強く阻害し、５−　ＨＰＥＴＥの
代謝産物である５Ｒ８−ＡなどのＬＴｓの遊離を抑制す
る。したがって１本発明の一般式（１）の化合物又はそ
の医薬として許容されうる塩は５Ｒ８−Ａを始めＬＴｓ
に起因する疾患、例えばアレルギー疾患による気管支喘
息、鼻炎、アトピー性皮膚炎あるいは炎症などの治療薬
として有用である。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物又はその医薬
として許容されつる塩の５−リポキシゲナーゼに対する
阻害活性は、アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼによ
る代謝産物の５−　ＨＰＩｉ；ＴＫがきわめて不安定で
検出されにぐいため、５−ＨＰｌｉｉＴｌがベルオキシ
ダーゼによって分解されて生成する５−ヒドロキどエイ
コサテトラエン酸（５−ＨＥＴＫ　）を指標とすること
によって確認され、通常１「５〜１「３Ｍの濃度におい
て用量依存性の効果がみられる。例えば３−アセトキシ
−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３−
（３，４−ジメトキシフェニル）グロピオンアミドでは
１０″Ｍ濃度で４１゜５±７．５％の阻害活性を示す。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ノ・ロ芳香族ア
ミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容されうる
塩より成る抗アレルギー剤は人間を含む咄乳動物に対し
、経口、非経口、筋肉内、皮下又は静脈内投与のような
適当な投与方法によって投与することができる。投与に
際しては通常用いられる種々の剤型、例えば散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤などの固体製剤、溶液剤、懸濁剤
、シロップ剤などの液体製剤あるいは注射剤などによっ
て投与される。

このような製剤は、製剤学の分野で通常行われる手法に
よって調剤される。例えば散剤は、主薬に適当な賦形剤
、安定剤、溶解補助剤などを加えて均一に混和し、一定
量ずつ分量することによって得られる。顆粒剤は、賦形
剤、結合剤、崩壊剤などを加えて練合し、造粒、乾燥、
整粒して得られる。錠剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤など
を加えて均一に混和し、あるいは顆粒な−たん製したの
ち、滑沢剤などを加え、一定量の生薬を含有するように
打錠することによって得られる。この錠剤をさらに種々
の被覆剤を用いてコーティングすることによって、糖衣
錠、フィルムコーティング錠、エンテリツクコーティン
グ錠などにすることができる。カプセル剤は生薬をその
ま＼あるいは適当な濃度に希釈した倍散又は顆粒などを
製したのち、ゼラチンなどのカプセルに一定喰ずつ充て
んすることによって得られる。溶液剤及び懸濁剤は、溶
解補助剤、懸濁化剤及び必要に応じて安定剤、保存剤な
どをカムえて精製水に溶解又は懸濁させて製する。シロ
ップ剤は生薬を白糖溶液あるいは単シロップなどに溶解
又は懸濁させることによって得られる。これらの製剤に
は必要に応じて甘味料、着色料などの添加物を加えるこ
ともできる。

注射用液剤は、無菌環境下に溶解補助剤、懸濁化剤、乳
化剤などを用いて溶液、懸濁液、乳液とし、さらに必要
に応じて安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤などを加え
一定量ずつ容器に充てんして得られる。溶液の場合は調
製後ろ過又は加熱滅菌することによって無菌化すること
もできる。注射用固型製剤は無菌操作によって粉末状の
製剤を製造して一定量ずつ容器に充てんするか、又は精
製水などの溶剤に溶解して一定量ずつ容器に充てんした
のち、凍結乾燥することによって得られる。

これらの製剤中における抗アレルギー剤の含量は所望の
抗アレルギー作用が発現し、しかも好ましくない副作用
が現われないような投与量にするに適当な用、であるこ
とが必要である。通常経口的に投与する錠剤、カプセル
剤の場合、１錠又は１力プセル当シ１〜５Ｄｍ９程度が
便利であυ、注射用製剤の場合、１アンプル又は１バイ
アル当り０．１〜１０ｍ９程度含ませることが便利であ
る。

このような製剤を用いて実際に投与する場合、患者の疾
患の種類、重症度、さらに患者の年令、性別、体重など
によって投与量が異なるので、患者の個々の状態によっ
て変える必要がある。通常成人１人当り１日経口投与の
場合１〜ｉ、ｏｏｏＩｎｙの範囲で、また非経口投与の
場合０，１〜１００〜の範囲で投与されることが好まし
い。

本発明を以下参考例及び実施例を用いてさらに詳細に説
明する。なお各参考例及び実施例における化合物の融点
はすべて未補正である。

参考例１ 四）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−６−（３，４
−ジメトキシフェニル）プロペン酸アミド３２．７．９
をメタノール４０ｍ１とクロロホルム７００ｔｅｌとの
混液に溶かし、水冷下にかきまぜながら、臭素１６．０
　ｐを含むクロロホルム溶液を滴下した。

滴下後、室温で１時間かきまぜたのち、反応液を減圧下
に濃縮した。得られた残留結晶をクロロホルム−ヘキサ
ンよシ再結晶して、融点１９８〜２０１℃のエリトロ−
２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−
３−（Ｓ、４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド
２９．９　！１を得た。

元素分析値（Ｃ１８ＨＩ　Ｙ　Ｂｒ、　Ｎｏ、として）
０４　Ｎ％　Ｎチ 計算値　４４．５Ｂ　５．５２　２．８８実測値　４４
．７４　３．４１　２．７５赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ） νＮ）Ｉ　：　３３００α−１ ｖＯｏ　：　１６７５　ｃｙｔｒ’ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　ｄ、−アセト
ン）δ　：　３．８９　（３Ｈ、８）、３．９１　（３
Ｈ、ｅ）、５．６６　（２Ｈ，θ）、６．９〜８．９　
（７Ｈ，ｍ） 参考例２ （均一５−　（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（
２−メトキシカルボニルフェニル）プロペン酸アミド１
２，７．９をクロロホルム２０ＯＲ／に溶かし。

この溶液に水冷下かきまぜながら、臭素６．０ｇを含む
クロロホルム溶液４０＠ｌを３０分かけて滴下し、滴下
後さらに１時間かきまぜた。次いで反応溶液を減圧下に
濃縮し、残留物にヘキサンを加えて結晶化させた。この
結晶をベンゼンに溶かし、活性炭で処理したのち、ヘキ
サンを加えて再結晶して、融点１２９．５〜１３１°Ｃ
（着色）のエリトロ−２，３−ジブロム−５−（３，４
−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）プロピオンアミド１１，５　ｆｌを得た。

元素分析値（Ｃ１ｅ　Ｈｌ　９　Ｂｒ２Ｎｏ、として）
０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値　４５．５３　！１，８２　２．７９実測値　４
５．７０　３，７４　２．６７赤外線吸収スペクトル（
ＫＢｒ） νＮＨ：　５２６０　ｒｙｅ−” νＣ！Ｑ　：　１７１０α−１、１６９ｏα−１核磁気
共鳴スペクトル　（９０ＭＢ２　、　０ＤＯ１！３）δ
　：　Ｓ、８５　（３Ｈ、ｓ　）　、３．６７　（３Ｈ
、ｅ）、３．９０　（５Ｈ、ｓ　）、　４．８５　（Ｉ
Ｈ、ｄ）、５．４６　（ＩＨ、（１）、６．７〜ｙ、ｓ
　（５Ｈ。

ｍ）、８．０５　（ＩＨ、ｄａ　）　Ｓ８，７４　（Ｉ
Ｈ，ｃｕｄ　）、　１１．５３　（ＩＨ、８）実施例１ エリトロ−２，３−ジブロム−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル
）プロピオンアミド２．０ｇをジメチルスルホキシド１
ｏ、１７に溶かし、室温下に１６時間かきまぜたのち、
水８０ｇ／を加え２時間かきまぜた。次いで析出した粘
性結晶をろ取したのち、ジイソプロピルエーテルで洗浄
して、融点１２２〜１２５℃のエリトロ−２−ブロム−
５−（５，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）プロピオン
アミド１．７ｇを得た。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ２゜ＢｒＮＯ６として）０％　Ｎ
％　Ｎ％ 計算値　５２．０７　４，６Ｑ　３．２０実測値　５１
，７０　４，６５　２．９６赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ） νＯＨ：　３４４０傷−！ νＣｏ　：　１６８ｏ　ａｓ″ 核磁気共鳴スペクト＃（９０ＭＨ２、０Ｄｃｚ３）δ−
：　５，７６　（５Ｈ、Ｂ　）、３．７９　（３ａ、Ｅ
＋入３．８７　（５Ｈ、θ　）、　４．４８　（ＩＨ、
ａ）、５．０８　（ＩＨ、ｄ　）、　６．６〜７．７　
（５Ｈ。

ｍ　）、　８．００　（ＩＨ、ａｄ　）、　８．５８（
ＩＨ、ｄａ　）、　１１．４５　（ＩＨ、θ）実施例２ エリトロ−２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カルボキシフ
ェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピ
オンアミド４８７〜を、ジオキサン５０ｍ１と無水メタ
ノール５ｏｕｌとの混液に溶がし、室温で一夜かきまぜ
た。次いで反応液を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチ
ルを加え、水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留結晶をクロ
ロホルム−ヘキサンよシ再結晶して、融点１７９〜１８
１℃のエリトロ−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフ
ェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−
メトキシプロピオンアミド２９７〜を得た。

元素分析値（Ｃ＋　＊　Ｈ２ｏ　ＢｒＮ０．ｌとして）
０％　Ｈチ　Ｎチ 計算値　５２．０７　４．６０　３．２０実測値　５２
，１３　４．６０　２．９６赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ　） νｃＱ　：　１６８５　Ｃｍ−”　、１６６０　Ｃｍ−
’核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ２、（！ＤＯＩ！、
）δ　：　３ｊ１　（３Ｈ、Ｉｌ＋　）、３．７６（３
Ｈ、θ入５．１３５　（６■　、　Ｂ）、４−６９　（
２Ｈ、８）、６、ｙ−ｙ、３（４Ｈ、ｍ　）、　７．４
５−ｉ、２ｓ（ＩＨ、ｍ　）、８．１０　（ＩＨ、ａｄ
　）、８．７４　（ＩＨ、（１）　、８．９５　（ＩＨ
、ｔａｒす。

１１．４１　（ＩＨ、Ｓ） 実施例３ エリトロ−２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カルボキシフ
ェニル）−３−（５，４−ジメトキシフェニル）プロピ
オンアミド４．８７．！ｉ’、酢酸ナトリウム０．８６
　ｆｌ及び酢酸５００ｇ／の混合物をかきまぜなから５
０°Ｃで２時間加熱した。次いで反応液を減圧下に濃縮
し、残留物に水を加えて結晶化させたのち、結晶をろ取
、水洗し、クロロホルム−ヘキサンよシ再結晶して、融
点１４０〜１４２℃（分解）のエリトロ−６−アセトキ
シ−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−５
−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド５
．７６９を得た。

元素分析値（０２゜為。ＢｒＮ０．として）Ｃチ　Ｈチ
　Ｎチ 計算値　５１，５１　４ｊ２　３．００実測値　５ｊ、
２７　４．２４　２．８６赤外線吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ　） ｐＮＨ：　３２８０　ｃｍ″ ν００：　１７５０　ｔｙｔｔ−、１６７０個−１核磁
気共鳴スペクトｐｖ　（９０ＭＨ２、ｄ、　−ＤＭＳＯ
）δ：　２．ＤＯ（３Ｈ、θ）、１６８　（３Ｈ、ｅ　
）、３．７１　（３Ｈ、θ）、５．１２　（１Ｈ、ｄ　
）、６．０５　（Ｈ、ｄ　）、　６．８５−８．４　（
７Ｈ、ｍ）、１１．４０　（ｌＨ、ｓ　） 実施例４ エリトロ−２，５−ジブロム−５−（５，４−ジメトキ
シフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル
）プロピオンアミド２．ＯＩを用い、実雄側３に記載し
た方法と同様な操作により、融点１５６〜１５７℃のエ
リトロ−３−アセトキシ−２−フロム−５−（３，４−
ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）グロピオンアミド１．７ｇを得た。

元素分析値（０２，Ｈ２□ＢｒＮ□、として）０％　Ｎ
％　Ｎチ 計算値　５２．５１　４．６２　２．９２実測値　５２
．４２　４．５４　２．７６赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ） νＮＨ二　３２５０　Ｃ「’ ν（！Ｏ：　１７２０　ｃｍ’　、　１６９０　ｃｍ’
核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　０ＤＯｚ３）
δ　：　２．０５　（３Ｈ、ｅ　）、１７１　（３Ｈ、
θ入５．７６　（３Ｈ、ｓ　）、３．８４　（３Ｈ、ｓ
）、４．６１　（ＩＨ、ｄ　）、　６．ｕ　（ＩＨ、ａ
）、６．６−７．８　（５Ｈ、ｍ　）、８．０５　（Ｉ
Ｈ。

ｄｄ　）、８．６６　（ＩＨ、ｄｄ　）、　ｉｉ、ｓ。

（ＩＨ、８） 実施例５ 停）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３−（３，４
−ジメトキシフェニル）プロペン酸アミド６．５５　ｌ
を無水ジオキサン２５０＊／に溶かし、水冷下にかきま
ぜながら、臭素１．０３１／を含む無水ジオキサン溶液
５０．／を滴下した。滴下後室温で１時間かきまぜたの
ち、水５００ｔｘｔを加え、さらに１時間かきまぜた。

次いで反応液を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチルを
加え、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に溶媒を留去した。

残留物に塩化メチレンを加えて結晶化させ、融点１６５
〜１６７℃のエリトロ−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボ
キシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−ヒドロキシプロピオンアミド７．５１９を得た。

元素分析値（０１，Ｈ１８ＢｒＮＯ６として）Ｃチ　Ｎ
％　Ｎ％ 計算値　５０．９６　４゜２８　３ｊＯ実測値　５０，
７８　４，２７　３．１２赤外線吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ　） ｖＯＨ：　３４５０　ｏｒ” νｎｏ　：　１６７０α−１ 核磁気共鳴スペクト／ｌ／（９０，ＭＨ２、ｄ、−ＤＭ
ＳＯ）δ　：　３．６７　（３Ｈ、ｅ　）、５．７０　
（３Ｈ、ｓ）、４．６１　（ＩＨ、ｄ　）、　４．９２
　（ＩＨ、ｄ）、６．８５〜８．５５　（７Ｈ、ｍ　）
、　１１．４７　（ＩＨ，８） 実施例６ 停）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３−（６，４
−ジメトキシフェニル）プロペン酸アミド３．０　、！
９をジメチルスルホキシド１５ｍ１に溶かし、これにＮ
−ブロムコノ・り酸イミド１．３ｇと水２ｍｌとを加え
たのち、室温で３時間かきまぜた。次いで反応液に水を
加えたのち酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残留物に塩化メチレンを加えて結晶化させ、融点１６５
〜１６７℃のエリトロ−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボ
キシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−３−ヒドロキシプロピオンアミド３８！ｊを得た。こ
のものの赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
は実施？ｌＩ５で得られた化合物のものと同一であった
。

実施例７ （（１）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−６−（４
−ヒドロキシ−６−メドキシフエニル）プロペン酸アミ
ド１．５０Ｊをメタノール５ｍｌとクロロホルム１００
肩／との混液に溶かし、水冷下にかきまぜながら、臭素
０．８０　ｌＩを含むクロロホルム溶液を滴下した。滴
下後室温で１時間かきまぜたのち、反応液を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した
。得られた残留結晶をクロロホルム−ヘキサンよシ再結
晶して、融点１５０〜１５３°Ｃ（分解）のエリトロ−
２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−５−＜
４−ヒドロメトキシフェニル）＝ローメトキシプロピオ
ンアミド１．６１　ｇを得た。

元素分析値（０１ｇ　Ｈｌ　＠　ＢｒＮＯ６として）０
％　Ｈチ　Ｎチ 計算値　５０．９６　４．２８　３．３０実測値　５０
．５４　４．５１−Ｉ２１赤外線吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ　） νＯＨ：　３４ｏＯｔｙｎ” νＮＨ：　３２２５　ｃｙｔ−” ν００　：　１６６５α−１ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ２，ｅＬ６−ＤＭＳＱ
　）δ　：　３，１２　（３Ｈ、ｓ　）、３．６９　（
３１（。

Ｓ　）、　４．４Ｂ　、４．６５　（２Ｈ、ＡＢ−ｑ）
、６．７−８．５　（７Ｈ、ｍ　）、　１１．４０　（
ＩＨ，ｓ） 実施例８ ５−リポキシゲナーゼ阻害活性 ５−リポキシゲナーゼの分離調製 ＲＢＩＪ−１（大日本製薬）をＭＫＭ−Ｆｉａ　ｒｇｌ
　ｅ培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２下で培養後、遠
心分離により細胞を集めた。この細胞を、リン酸緩衝液
（５０ｍＭ−リン酸水素カリウム、１　ｍＭ　−ＦｉＤ
Ｔへ１０％−エチレングリコール、ｐＨ７，４）中に２
．０×１０７個／　ＩＩ／になるように懸濁し、超音波
により細胞を破壊した。超音波処理後、超高速冷却遠心
器を用いて、４℃ニテ、１ｏｏ、ｏｏｏ　ｘＧテロｏ分
間遠心し、その上澄みを５−リポキシゲナーゼ酵素液と
して用（へた。

５−リポキシゲナーゼによる５　−ＨＫＴＥの生成及び
薬物による阻害活性 ５０　ｍＭ−リン酸カリウム緩衝液（ｐｉ４７．４）　
中に、ＣａＣ！Ｉ！２．　ＧＳＨ，ＡＴＰをそれぞれ最
終濃度１ｍＭ　、　１　ｍＭ　、　２　ｍＭになるよう
に加え反応液とした。これに５−リポキシゲナーゼ酵素
液を加え、３０°Ｃで５分間保温後、（１１４Ｑ）アラ
キドン酸エタノール溶液を０．１μＯｉ加え、３０℃で
５分間反応させた。反応後、氷冷したジエチルエーテル
：メタノール：０．２Ｍ−クエン酸（３０：４：１）混
液ｏ、５ｔｔｔｌを加え、アラキドン酸及び生成した５
−ＨｌｉｉＴＥを抽出した。遠心抜上層を薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒；石油エーテル：ジエチルエーテ
ル：酢酸＝１５：８５：０．１）に付し、アラキドン酸
と５−　ＨＫＴＫを分離した。オートラジオグラフィー
によ９両化合物の展開位置を確認した上で、それぞれの
部分をかき取り、液体シンチレーションカウンターによ
り放射活性を測定した。５−　ＨＫＴＥの生成率（％）
は次式によりめた。

各薬物の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、各薬物を最
終濃度１０’−３，１０−’Ｍとなるように反応液中に
加え、コントロールにおける５　−ＨＥＴＥ生成率を１
００として、各薬物の反応阻害率（％）を計算した。

試験結果は次の表に示すとおりである。

前記試験結果から明らがなように１本発明の化合物は、
５−リポキシゲナーゼに対する強す阻害活性を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 】 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基　Ｒ１は水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコ
   キシル基、Ｒ２は水素原子又は低級゛・アルキル基、Ｘ
   はハロゲン原子である）で表わされるα−ハロ芳香族ア
   ミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容されうる
   塩。 ２一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基、Ｒ１は水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコ
   キシル基、Ｘはハロゲン原子である） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容され
   うる塩。 ３一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基　Ｒ１は水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコ
   キシル基、Ｒ２′は低級アルキル基。 又はハロゲン原子である） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のα−・・ロ芳
   香族アミドカルボン酸誘導体。 ４式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−・・ロ芳
   香族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容さ
   れうる塩。 ５式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容され
   うる塩。 ６式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容され
   うる塩。 ７式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容され
   うる塩。 ８式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体。 ９式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体。 １〇一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基　Ｒ１は水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコ
   キシル基、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基、Ｘはハ
   ロゲン原子である）で表わされるα−ハロ芳香族アミド
   カルボン酸誘導体又はその医薬として許容されうる塩よ
   シ成る抗アレルギー剤。 １１一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく。 それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキ
   シル基　Ｒ１は水酸基、低級アシルオキシ基又は低級ア
   ルコキシル基、Ｘは）・ロゲン原子である） で表わされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又
   はその医薬として許容されうる塩よシ成る特許請求の範
   囲第１０項記載の抗アレルギー剤。 １２一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基、Ｒ１は水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコ
   キシル基、Ｒ２′は低級アルキル基。 Ｘはハロゲン原子である） で表わされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体よ
   シ成る特許請求の範囲第１０項記載の抗アレルギー剤。