JPS60146857A - α−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体
及びこの化合物より成る抗アレルギー剤に関し、さらに
詳しくは、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する、一
般式 （式中のＹけ互いに同じでも異なっていてもよく、それ
ぞれ水酸基、低級アシルオキ７基又は低級アルコキシル
基であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ・・ロゲン原子及び
水素原子であるか、又は互いに結合して化学結合を形成
するもの、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、Ｘはハ
ロゲン原子である）で表わされるα−ハロ芳香族アミド
カルボン酸誘導体又はその医薬として許容されうる塩、
及び前記のα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又ハ
その医薬として許容されうる塩よシ成る抗アレルギー剤
に関するものでちる。

近年、アレルギーや炎症の分野において、ヒスタミンや
セロトニンと同様に重要なケミカルメデイエ−タフ　（
Ｃ！ｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｄｉａｔｏｒ　）であるとし
て、ＢＲＢ　−Ａ　（Ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５
ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　）の
存在が注目されている。この日Ｒ８−Ａは感作したモル
モットの肺や喘息患者の肺などから遊離され、気管支や
腸管などの平滑筋を強く収縮させる物質であシ、アトピ
ー型喘息や即時型アレルギー反応などにおいて重要な役
割を果たすものと考えられている。

前記５Ｒ８−Ａは生体内において、アラキドン酸が５−
リポキシゲナーゼによって５−ヒドロペルオキシエイコ
サテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ　）に変換され、これ
がさらに代謝されて生成する。ところで、５−　ＨＰＥ
ＴＫが代謝されて生成する物質であって、二連の共役二
重結合を有する一連の代謝物をロイコトリエン（１ｅｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅ、　ＬＴｓ）と言い、さＲ８−Ａはこ
のＬＴｓの数種の混合物であることが確認されている。

さらに、ＥＩＲ８−Ａ以外のＬＴｓには血管透過性の冗
遊をもたらす物質があることが報告されている。

５−リポキシゲナーゼの阻害剤はアラキドン酸から５−
　ＨＰＫＴＥへの変換を阻害し、その代謝物であるＬＴ
ｓの遊離を抑制する。したがって、５７リボキシゲナー
ゼの阻害剤は、５Ｒ８−Ａその他ＬＴｓに起因する種々
の疾患、例えばアレルギー疾患による気管支喘息、鼻炎
、アトピー性皮膚炎あるいは炎症などの治療薬として有
用である。

この５−リポキシゲナーゼの阻害剤は従来にない全く新
しい抗アレルギー剤又は抗炎症剤であるとして注目され
、多くの研究がなされているが、未だ実用に供されうる
ものが見出されていない。

本発明者らは、このような事情に鑑み、抗アレルギー作
用を有する一連の芳香族アミドカルボン酸誘導体につい
て鋭意研究を重ねた結果、そのα−位にハロゲンを導入
することによって、５−リポキシゲナーゼ阻害活性が増
大することを見出し、この知見に基づいて本発明を成す
に至った。

すなわち、本発明は、一般式 ％式％ （式中のＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同じ意味
をもつ） で表わされる５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する新
規なα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又はその医
薬として許容されうる塩、及び前記のα−・・ロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容されう
る塩より成る抗アレルギー剤を提供するものである。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ノ・ロ芳香族ア
ミドカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以・下の
ようにして製造することができる。

例えば、前記一般式（１）の化合物でＲ１が・・ロゲン
原子であり、Ｒ２が水素原子である、一般式（式中のＲ
′はハロゲン原子、Ｘ、Ｙ及びＲ３は前記と同じ意味を
もつ） で表わされる化合物は、一般式 （式中のＲ′、Ｘ及びＹは前記と同じ意味をもつ）で表
わされるα、β〜ジハロカルボン酸又はその反応性官能
的誘導体と、一般式 Ｃ式中のＲ５は前記と同じ意味をもつ）で表わされるア
ントラニル酸又はそのエステル類とを反応させることに
よりｆｉ造することができる。

この製造方法において出発原料として用いられる前記一
般式（２）で表わされるα、β−ジハロカルボン酸は、
例えば Ｃ式中のＹは前記と同じ意味をもつ） で表わされる核置換ケイ皮酸に塩素や臭素などのハロゲ
ン化剤を付加させることによって得られる。

このα、β〜ジハロカルボン酸の反応性官能的誘導体と
しては、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、エステルなどを挙げることができ、これらはいずれ
も常法に従って製造しうる。例えば酸ハロゲン化物は、
無溶媒又は適当な溶媒中、前記のα、β−ジハロカルボ
ン酸に、塩化チオニルのような酸ハロゲン化剤を反応さ
せることにより製造することができる。

前記の一般式（１′）で表わされるα−ハロ芳香族アミ
ドカルボン酸誘導体の製造方法において、もう一方の原
料として用いられる前記一般式（３）で表わされる化合
物は公知化合物であって、市販品としても入手しうるし
、また文献記載の方法によっても容易に製造することが
できる。

この製造方法を好適に実施するには、まず前記一般式（
４）で表わされる化合物を適当な溶媒、例えばクロロホ
ルムに溶解し、これに冷却下かきまぜながら等モルのハ
ロゲン化剤、例えば臭素のクロロホルム溶液を滴下し、
滴下後さらに冷却下ないし加温下に暫時かきまぜる。反
応終了後反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を適
当な溶媒で再結晶して前記一般式（２）で表わされるα
、β−ジハロカルボン酸を得る。次にこのα、β−ジハ
ロカルボン酸を酸ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと
反応させて酸クロリドを製し、これを適当な溶媒、例え
ば塩化メチレンに溶解したのち、等モルの一般式（３）
で表わされる化合物と必要量ないじゃ＼過剰量の塩基、
例えばピリジンとを含む塩化メチレン溶液に滴下する。

滴下後室温ないし加温下に数時間ないし十数時間反応さ
せ、常法に従い処理、精製することによって目的物を得
る。

また本発明の一般式（１′）で表わされる化合物は、例
えば一般式 （式中のＹ及びＲ３は前記と同じ意味をもつ）で表わさ
れる芳香族アミドカルボン酸誘導体に塩素や臭素などの
ハロゲン化剤を付加させることによっても製造すること
ができる。

この製造方法において原料として用いられる前記一般式
（５）で表わされる芳香族アミドカルボン酸誘導体は公
知の化合物であり、文献記載の方法（特公昭５０−４０
７１０号公報、同５０−４０７１１号公報、同５７−４
７９０６号公報）に従って谷易忙製造する仁とができる
。

前記製造方法を好適に実施するには、まず一般式（５）
で表わされる化合物を適当な溶媒、例えばクロロホルム
に溶解し、これに冷却下かきまぜながら等モルのハロゲ
ン化剤、例えば臭素のクロロポルム溶液を滴下する。滴
下後室温ないし加温下に暫時かきまぜる。反応終了後、
反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を適当な溶媒
で再結晶して目的物を得る。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物で、Ｒ１及び
Ｒ２が互いに結合して化学結合を形成した、一般式 （式中のＸ、Ｙ及びＲ３は前記と同じ意味をもつ）で表
わされる化合物は、前記一般式（１′）で表わさレルα
、β−ジハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体を塩基性物
質で処理して脱ハロゲン化水素することによって製造す
ることができる。この製造方法における脱ハロゲン化水
素反応には種々の強塩基性物質が用いられるが、１，５
−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロＣ２，２，２、］オクタ
ン（ＤＡＢＣ！Ｏ）　、　１．８＝ジアザビシクロ〔５
，４，０）　−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが好まし
く、これらの中でＤＢＵがもつとも好ましい。

前記製造方法を好適に実施するには、まず一般式（１′
）で表わされる化合物を適当な溶媒、例えばベンゼン、
トルエンにどに溶解し、これに１〜２当量のＤＢＵを加
え、室温々いし加温下に数時間〜十数時間かきまぜる。

反応終了後常法に従い処理、精製して目的物を得る。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物には構造上′
いくつかの異性体が存在する。例えばＲ１がハロゲン原
子であり、Ｒ２が水素原子である一般式（１′）で表わ
される化合物には、置換基Ｒ１及びＸの立体配置の相互
関係によるトレオ、エリトロの二種の立体異性体などが
あり、Ｒ１とＲ２が互いに結合して化学結合を形成した
一般式（４’）　で表わされる化合物には、核置換フェ
ニル基とＸの配置による８体、２体の二種の幾何異性体
がある。

このような異性体は、出発原料、製造方法、反応条件な
どによって生成比が異なシ、それぞれの異性体が単独で
又は混合物として得られる。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ハロ芳香族アミ
ドカルボン酸誘導体には、特に記載した場合を除き、こ
れらの異性体のいずれもが含まれる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物でＲ３が水素
原子であるカルボン酸類は、常法に従い医薬品として許
容されうる塩とすることができる。このような塩として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩な
どの無機塩、エタノールアミン、モルホリン、ジメチル
アミンエタノールなどの有機塩基との塩を挙げることが
できる。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ノ・ロ芳香族ア
ミドカルボン酸誘導体としては、例えば２．３−ジブロ
ム−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３−（３，４−
ジメトキシフェニル）プロピオンアミド、Ｎ−（２−カ
ルボキシフェニル）−２，３−シフ　Ｃ１／ｌ／　−３
，−（３，４−シ）　トキシフェニル）フロピオンアミ
ド、２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェニル
）−３−（３，４−ジアセトキシフェニル）フロピオン
アミド、２，３−ジブロム−３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−Ｎ−（２−、メトキシカルボニルフェニル
）フロピオンアミド、２−ブロム−３−クロル−３−（
３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニルフェニル）フロピオンアミド、３−（４−アセ
トキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジブロム−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）フロピオンア
ミド、２，３−ジブロム−３−（３，４−ジアセトキシ
フェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）
フロピオンアミド、２−ブロム−Ｎ゛、−（２−カルボ
キシフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
プロペン酸アミド、２−ブロム−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）プロペン酸アミド、２−ブロム−３−（３，４−ジ
アセトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）プロペン酸アミド、３−（４−アセトキシ−
３−メトキシフェニル）−２−ブロム−Ｎ　−（２−メ
トキシカルボニルフェニル）プロペン酸アミドなどを挙
げることができる。これらの中で特に好ましい化合物は
、エリトロ−２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カルボキシ
フェニル−３−（３，４−ジアセトキシフェニル）プロ
ピオンアミド、■）−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキ
シフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プ
ロペン酸アミドなどである。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ノ・ロ芳香族ア
ミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容されうる
塩は、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸から５
−　ＨＰＦｉＴＫへの変換を強く阻害し、５−　ＨＰＥ
ＴＦｉの代謝産物でおる５Ｒ３−ＡなどのＬＴｓの遊離
を抑制する。したがって、本発明の一般式（１）の化合
物又はその医ｉとして許容されうる塩は５Ｒ８−Ａを始
めＬＴｓに起因する疾患、例えばアレルギー疾患による
気管支喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎あるいは炎症など
の治療薬として有用である。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物又はその医薬
として許容されうる塩の５−リポキシゲナーゼに対する
阻害活性は、アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼによ
る代謝産物の５−　ＨＰＦｉＴＥが、きわめて不安定で
検出されにくいため、５−　ＨＰＥＴＫがペルオキシダ
ーゼによって分解されて生成する５−ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸（５−ＨＦｉＴＦｉ　）を指標とするこ
とによって確認される。

前記化合物の５−リポキシゲナーゼに対する阻害作用は
、概ね１ｏ−６〜１０−８Ｍ濃度において用量依存性の
効果がみられ、例えばエリトロ−２，３−シフロム−Ｎ
−（２−カルボキシフェニル）−３−（３，４−ジアセ
トキシフェニル）プロピオンアぐ、ドでは１０−’　Ｍ
濃度で９９．０上帆２％の阻害活性を示し、９．２　Ｘ
　１０−’　Ｍの濃度で５０％の阻害効果を発現する。

本発明の一般式（１）で表わされるα−ハロ芳香族アミ
ドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容されうる塩
よシ成る抗アレルギー剤は人間を含む哺乳動物に対し、
経口、非経口、筋肉内、皮下又は静脈内投与のような適
当な投与方法によって投与することができる。投与に際
しては通常用いられる種々の剤型、例えば散剤、顆粒剤
、錠剤、カプセル剤などの固体製剤、溶液剤、懸濁剤、
シロップ剤などの液体製剤あるいは注射剤などによって
投与される。

このような製剤は、製剤学の分野で通常行われるＪ法に
よって調剤される。例えば散剤は、主薬に適当な賦形剤
、安定剤、溶解補助剤などを加えて均一に混和し、一定
量ずつ分量することによって得られる。顆粒剤は、賦形
剤、結合剤、崩壊剤などを加えて練合し、造粒、乾燥、
整粒して得られる。錠剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤など
を加えて均一に混和し、あるいは顆粒を−たん製したの
ち、滑沢剤などを加え、一定量の主薬を含有するように
打錠することによって得られる。この錠剤をさらに種々
の被覆剤を用いてコーティングするコトニよって、糖衣
錠、フィルムコーチインク錠、エンテリツクコーティン
グ錠などにすることができる。カプセル剤は主薬をその
ま＼あ・るいは適当な濃度に希釈した倍散又は顆粒など
を製したのち、ゼラチンなどのカプセルに一定量ずつ充
てんすることによって得られる。溶液剤及び懸濁剤は、
溶解補助剤、懸濁化剤及び必要に応じて安定剤、保存剤
などを加えて精製水に溶解又は懸濁させて製する。シロ
ップ剤は主薬を白糖溶液あるいは単ンロツプなどに溶解
又は懸濁させることによって得られる。これらの製剤に
は必要に応じて甘味料、着色料などの添加物を加えるこ
ともできる。

注射用液剤は、無菌環境下に溶解補助剤、懸濁化剤、乳
化剤などを用いて溶液、懸濁液、乳液とし、さらに必要
に応じて安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤などを加え
一定量ずつ容器に充てんして得られる。溶液の場合は調
製後ろ過又は加熱滅菌することによって無菌化すること
もできる。注射用固型製剤は無菌操作によって粉末状の
製剤を製造して一定量ずつ容器に充てんするか、又は精
製水などの溶剤に溶解して一定量ずつ容器に充てＡ。

したのち、凍結乾燥することによって得られる。

これらの製剤中における抗アレルギー剤の含量は所望の
抗アレルギー作用が発現し、しかも好ましくない副作用
が現われないような投与量にするに適当な量であること
が必要である。通常経口的に投与する錠剤、カプセル剤
の場合、１錠又は１カプセル当りｊ〜５０ｍ９程度が便
利であり、注射用製剤の場合、１アンプル又は１バイア
ル当９０．１〜１０■程度含ませることが便利である。

このような製剤を用いて実際に投与する場合、患者の疾
患の種類、重症度、さらに患者の年令、性別、体重など
によって投与量が異なるので、患者の個々の状態によっ
て変える必要がある。通常成人１人当り１日に経口投与
の場合１〜ｉ、ｏｏｏ■の範囲で、また非経口投与の場
合０．１〜ｉｏｏ■の範囲で投与されることが好ましい
。

本発明を以下参考例及び実施例を用いてさらに詳細に説
明する。なお各参考例及び実施例における化合物の融点
はすべて未補正である。

参考例１ （Ｋ）　−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロペ
ン酸１０．４Ｆを乾燥クロロホルム５００−に溶かした
溶液に、臭素８．Ｏｆを含む乾燥クロロホルム溶液２０
−を水冷下にかきまぜながら３０分かけて滴下し、滴下
後さらに１時間かきまぜた。次いで反応溶液を減圧下に
濃縮し、得られた白色結晶をクロロホルム−ヘキサンよ
シ再結晶して、融点１４４〜１４７℃のエリトロ−２，
３−ジブロム−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プ
ロピオン酸１５．２２を得た。

元素分析値（Ｃ１１Ｈ１２Ｂｒ２ｏ４として）Ｃ係　Ｈ
係 計算値　３５．９０　３．２９ 実測値　３５．９２　３．０６ ・溝外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ν’ＯＨ：　３３００ｃｒｎ−” νＣＯ°１７５０．ｘ” 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、　ｄ６ＤＭＳＯ）
δ：　３．７０（６Ｈ，ｓ）、５．２８（ＩＨ，ｄ）。

５．４８（ＩＨ，ｄ　）、６．８〜７．４　（３Ｈ，ｍ
　）。

９．４〜１０．０　（ＩＨ，ｂｒ　） 実施例１ 佃）−’−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３−（３
，４−ジメトキシフェニル）プロペン酸アミド３２．７
ｔをメタノール４０−とクロロホルム７０〇−との混液
に溶かし、水冷下にかきまぜながら、臭素３６．Ｏｆを
含むクロロホルム溶液を滴下した。

滴下後室温で１時間かきまぜたのち、反応液を減圧下に
濃縮した。得られた残留結晶をクロロホルム−ヘキサン
より再結晶して、融点１９８〜２０１℃のエリトロ−２
，３−ジブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−ａ
−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド２
９．９　ｆを得た。

元素分析値（Ｃ１’ＢＨ１７Ｂｒ２ＮＯ５として）０％
　Ｈ多　Ｎ％ 計算値　４４．３８　３，５２　２．８８実測値　４４
．７４　３．４１　２．７５赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ） １ νＮＨ：　３３００ｔ：ｒｎ ν（！Ｏ：１６７５の 核磁気共鳴スペクトル（９ＱＭＨｚ、ｄ６−アセトン）
δ：　３．８９　（３Ｈ，ｓ　）　、　３．９１　（３
Ｈ，θ）。

５．６６　（２Ｈ，ｓ　）　、　６．９〜８．９　（７
Ｈ，ｍ　）実施例２ （Ｅ）−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３−（３，
４−ジメトキシフェニル）プロペン酸アミド６．５４ｔ
を酢酸２０−と乾燥クロロホルム４０〇−との混液に溶
かし、Ｎ−クロルコハク酸イミド２．９４　ｆと０．４
　Ｎ塩化水素とを含むクロロホルム溶液６０ｍ７！を加
え、室温で１６時間かきまぜた。

次いで反応液を減圧下に濃縮したのち、残留物にキシレ
ンを加え減圧下に濃縮した。次に残留物に水を加え、ク
ロロホルムで抽出し、水洗して無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留結晶を
クロロホルム−ヘキサジ・より再結晶して、融点２１２
〜２１６℃のＮ−（２−カルボキシフェニル）−２，３
−シクロルー３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピオンアミド６．６０　ｆを得た。このものはトレオ体
とエリトロ体の約ｌ：１の混合物である。

元素分析値（（！１Ｂｎ１７Ｃ１２ＮＯ５として）Ｃ係
　Ｈ係　Ｎ％ 計算値　５４．２８　４．３０　３．５２実測値　５３
．９２　４．３１　３．３９赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ） νＮＨ：　３１６０ｃＩｎ−’ νＣｏ　：　１６９０．−ｒｎ−１＋　１６６０ｃｒｎ
−’核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、　ｄ６−アセ
トン）δ：　３．７３（ｓ）、　３．７８　（ｓ）、　
５．１０．５．６５（ＡＢ−ｑ）、　５．１８．５．４
２　（ＡＢ−ｑ）、６．８〜８．８　（ｍ）、　１１．
６２　（ｓ）、１１．８２　（ｓ）実施例３ ■１−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−３−（３，４
−ジアセトキシフェニル）プロペン酸アミドＬ９１　ｆ
を酢酸１０＋ｄとクロロホルム２００−との混液に溶か
し、水冷下にかきまぜながら、臭素０．８ｔを含むクロ
ロホルム溶液を６時間かけて滴下した。滴下後さらに２
時間かきまぜたのち、反応液を減圧下に濃縮し、残留物
にジエチルエーテル１００−を加えて不溶物をろ去し、
ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留結晶をベンゼン
−ヘキサンよシ再結晶して、融点１５１〜１５２℃のエ
リトロ−２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カルボキシフェ
ニル）−ａ−（３，４−ジアセトキシフェニル）フロピ
オンアミド２．０５ｔを得た。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ１７Ｂｒ２ＮＯ７として）０％　
８％　Ｎ係 計算値　４４．２２　３．１５　２．５８実測値　４４
．３３　３，１０　２．４１赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ　） νＮＨ：　３２８０ｃｔｎ−’ νＣｏ　：　１７６０Ｌ：ｒｎ　、１６９０ｃｆｎ　、
１６７０．：ｒｎ−’核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ
ｚ、　ｄ６−アセトン）δ：　２．２９（６Ｈ，ｓ）、
５．４３（ＩＨ，ｄ）。

５．６２　（ＩＨ、ｄ　）　、　７．１〜８．８（７Ｈ
，ｍ）　。

１１．６０　（ＩＨ、ｓ　） 実施例４ （Ｅ）　−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
（２−，７’）キシカルボニルフェニル）プロペン酸ア
ミド１２．７ｆをクロロホルム２００−に溶かし、水冷
下にかきまぜながら、臭素６．Ｏｆを含むクロロホルム
溶液４０−を３０分かけて滴下し、滴下後さらに１時間
かきまぜた。次いで反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物
にヘキサンを加えて結晶化させた。この結晶をベンゼン
に溶かし、活性炭で処理したのちヘキサンを加えて再結
晶し、融点１２９．５〜１３１℃（着色）のエリトロ−
２，３−ジブロム−３−（３，４−ジメトキシフェニル
）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）プロピオ
ンアミド１１．５Ｆを得た。

元素分析値（Ｃ＋　９Ｈ１９Ｂｒ２ＮＯ５として）Ｃ係
　Ｈ係　Ｎ％ 計算値　４５．５３　３．８２　２．７９実測値　４５
．７０　３．７４　２．６７赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ　） νＮＨ：　３２６０ｃＩｎ−’ νＣＯ：　１７１０ｃｎ４−’　、１６９０ｃｒｎ’−
’核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　
）δ　３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）。

３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．８５（ＩＨ，ｄ）。

５．４６　（ＩＨ、ｄ　）、６．７〜７．８　（５Ｈ，
ｍ）。

８．０５（ＩＨ，ｄａ）、８．７４（ＩＨ，ｄａ）。

１１．５３　（ＩＨ，日） 実施例５ ＠）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）
−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）プロペン酸
アミドを用い、実施例４に記載した方法と同様な操作に
よシ、融点１７２〜１７３℃のエリトロ−３−（４−ア
セトキシ−３−メトキシフェニル）　−２，３−ジブロ
ム−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）フロピオ
ンアミドを得た。

元素分析値（０２０Ｈ１９Ｂｒ２ＮＯ６として）０％　
８％　Ｎ％ 計算値　４５．３９　３．６２　２．６５実測値　４５
．６８　３．５２　２．４４赤外線吸収スペクトル（ｘ
Ｂｒ） νＮＨ：　３２２５．、ｃｒｎ−’ νＣＯ°１７６０α　、１７００ｚ　、１６８０側−１
核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ２，０ＤＣ１５）δ：
　２．２４（３Ｈ，θ）、３．８４（３Ｈ，８）。

３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．８２（ＩＨ，ｄ）。

５．４８（ＩＨ，ｄ）、７．０〜８．８（７Ｈ，ｍ）。

１１．６８　（ＩＨ，θ） 実施例６ ■）−３−（３，４−ジアセトキシフェニル）−Ｎ−（
２−）ｌ−キシカルボニルフェニル）プロペン酸アミド
を用い、実施例４に記載した方法と同様な操作によシ、
融点１６１〜１６３℃のエリトロ−２，３−ジブロム−
３−（３，４−ジアセトキシフェニル）　−Ｎ−（２−
メトキシカルボニルフェニル）プロピオンアミドを得だ
。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ１７Ｂｒ２ＮＯ７として）０％　
８％　Ｎ幅 計算値　４５．２７　３．４４　２．５１実測値　４５
．７０　３．５５　２．２７赤外線吸収スペクトル（Ｋ
’Ｂｒ　） νＮＨ：　３２５０ｚ−” νＣｏ　：　１７６０ｃｒｎ、　１６９０．：ｒｎ−’
核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ４５）δ
：　２．３３（６Ｈ，ｓ）　、３．９４（３Ｈ，ｓ）。

４．７６（ＩＨ，ｄ）、　５．４４（ＩＨ，ｄ）。

７．０〜８．８５（７Ｈ，ｍ）、１１．５８（ＩＨ，ｓ
）実施例７ エリトロー２，３−ジブロム−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）プロピオン酸１２．０１ｉ’を塩化チオニ
ル２０−に懸濁し、’ｆｉ　、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド０．１ｒｎ！、を加え、５０℃で２時間かきまぜた
。

次いで反応液を減圧下に濃縮し、残留油状物を得た。こ
の残留油状物を乾燥塩化メチレン４０ｍ７！に溶かし、
この溶液をアントラニル酸メチル４．９２とピリジン３
．２２とを乾燥塩化メチレン４０艷に溶かした溶液に、
水冷下かきまぜながら３０分かけて滴下した。滴下後室
温で１６時間かきまぜたのち、反応液を５係塩酸水溶液
、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗い、無水硫
酸マグネシフ・ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。

得られた残留物にヘキサンを加えて結晶化させ、ベンゼ
ン−ヘキサンより再結晶して、融点１３０〜１３２℃の
エリトロ−２−ブロム−３−クロル−３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフ
ェニル）プロピオンアミドｉｏ’、ｓｒを得た。

元素分析値ＣＣ１９Ｈ１９ＢｒＣｔＮ０５として）０％
　８％　Ｎ％ 計算値　４９．９６　４．１９　３．０７実測値　４９
．９９　３．９７　２．９４赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ　） νＮＨ’、３２６０６ｎ’ νＣＯ°　１７１０ｃｒｎ−’、１６９０ｚ　’核磁気
共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ７３）δ　３．
８２（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｅ）　。

３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．６７（ＩＨ，ｄ）。

５．３９　（ＬＨ，ｄ　）　、　６．７〜７．７　（５
Ｈ，ｍ）　。

８．０５（ＩＨ，ｄａ）、８．７４（ＬＨ，ｄａ）。

１１．５０　（ＩＨ，ｓ　） 実施例８ １．８−ジアザビシクロ［５，４，０］　−７−ウンデ
十ン４．８９を無水ベンゼン１５０−に溶かした溶液に
、エリトロ−２，３−ジブロム−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）プロピオンアミド７．５１を懸濁シ、室温で１７．
５時間かきまぜた。次いで不溶物をろ側抜、ろ液を５係
塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗
ったのち、無水硝酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去した。得られた残留結晶にヘキサンを加えてろ
取し、結晶をベンゼン−ヘキサンより再結晶して、融点
１４７〜１４８℃のに）−２−ブロム−３−（３，４−
ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）プロペン酸アミド３．４２を得た。

元素分析値（０１９ＨＩＢＢｒＮＯ５として）０％　８
％　Ｎ％ 計算値　５４．３０　４．３２　３．３３実測値　５４
．２３　４．２３　３．０９赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ　） νＮＨ：　３２００ｏｎ−’ νＣｏ　：　１７００ｃｒｎ’、１６５０ｃｒｎ−’核
磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３　）δ　
３．８７　（６Ｈ，ｓ　）　、３．８９　（３Ｈ，θ）
。

６．８〜７．７（５Ｈ，ｍ）’、８．０５（ＩＨ，（１
（１）。

８．３０（ＩＨ，ｓ）、　８．７８（ＩＨ，４ｄ）。

１１．９５　（ＩＨ，ｓ　） 母液を減圧下に濃縮し、残留物をベンゼン−ヘキサンよ
り再結晶して、融点１１０〜１１１℃の＠）−２−ブロ
ム−ａ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−
メトキシカルボニルフェニル）プロペン酸アミド２．】
１を得だ。

元素分析値（Ｃ１９ＨＩＢＢｒＮＯ５として）０％　Ｈ
係　Ｎ％ 計算値　５４．３０．　４．３２．　３．３３実測値　
５４．３９　４．．７２　３．３６赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ） νＮＨ：　３２００　ｃｍ−’ シＣ０６１６９０Ｌ：ｒｎ”　＋　１６６０ｃｒｎ−’
核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１ｙ、　）
δ：　３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，６）。

３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．７〜７．８（６Ｈ，ｍ）。

８．０２（ＬＨ，ｄａ）、８．７９（ＩＨ，ｄｄ）。

１１．３２　（ＩＨ，ｓ　） 実施例９ （Ｅ）−２−プ、ロム−３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）プロ
ペン酸アミド０．３Ｏｆをエタノール１５ｍ１に懸濁し
、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶７［０，８２−を加え、室
温で」７時間かきまぜた。次いで反応液を濃縮し、残留
物をジエチルエーテル及び塩化メチレンで洗ったのち、
１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留結晶をジエチル
エーテル−ヘキサンより再結晶して、融点１６１．５〜
］６３℃の■）−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフ
ェニル）−３−（３，４−シｌ　）キシフェニル）プロ
ペン酸アミド０．１７ｆを得た。

゛・元素分析値（Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ５として）０％
　Ｈ係　Ｎ％ 計算値　５３．２２　３．９７　３．４５実測値　５３
．１０　３．９０　３．２３赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ） νＮＨ：　３２５０６席−１ νＣｏ　：　１６７０ｃｍ−’ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ
）δ：　３．４９（３Ｈ，ｅ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）
。

６．７〜７．８　（６Ｈ，ｍ）　、　７．９６　（ＩＨ
，ａｄ）　。

８．５０（ｌＨ，ｄｄ）、１１．５５（ＩＨ，ｅ）実施
例１０ エリトロ−２，３−ジブロム−３−（３，４−ジアセト
キシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニ
ル）プロピオンアミド７、Ｏｖを乾燥ジメチルスルホキ
シド７５ｍ１に溶解し、１．８−ジアザビシクロし５．
４．０１−７−ウンデセン２．３９を加えたのち６０℃
で１５分間反応させた。次いで反応液を水に注ぎ、希塩
酸で酸性としたのちベンゼンで抽出した。ベンゼン層を
水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。

この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒、ベンゼン）に対し、得られた結晶をベンゼン−
ヘキサンよシ再結晶して融点１３２〜１３５℃の（Ｅｌ
−２−ブロム−３−（３，４−ジアセトキシフェニル）
　−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）プロペン
酸アミド０．７６ｒを得た。

元素分析値（０２１ＨＩＢＢｒＮＯ７として）Ｃ係　Ｈ
係　Ｎ％ 計算値　５２．９５　３．８１　２．９４実測値　５３
．３７　３．７４　２．８１赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ　） νＮＨ：　３１７０Ｌ：ｒｎ− νＣＯ：　１７７０Ｌｍ−’、１７４５ｃｒｎ　、１６
９０ｃ＋＋＋　。

１６６０　ｔｒｎ−’ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）
δ′　２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）。

３．７６（３Ｈ，Ｅｌ）、７．１８（ＩＨ，Ｅｌ）。

６．９５−８．７５　（７Ｈ，ｍ　）　、　１１．３９
（ＩＨ，８）実施例】ｌ エリトロ−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２，３−ジブロム−Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）プロピオンアミドを用い、実施例１０に記
載した方法と同様な操作により、融点１２２〜１２４℃
の（Ｅｌ−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−ブロム−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェ
ニル）フローくン酸アミドを得た。

元素分析値（Ｃ２（ＩＨＩＢＢｒＮＯ６として）Ｃ係　
Ｎ％　Ｎ％ 計算値　５３．５８　４．０５　３．１２実測値　５３
．９７　４．１４　２．９４赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ） νＮＨ：　３２３０ｃｒｎ−’ νＣｏ　：　１７７０ｃｒｎ−”、１７５０Ｌｍ−’、
１６８５ｍ−’。

１６７０α−１ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）
δ：　２．１７（３Ｈ，ｓ　）　、３．５６（３Ｈ，ｓ
　）　。

３．７５（３Ｈ，ｓ）、６．９−８．７（８Ｈ，ｍ）。

１１．４４　（ＩＨ，ｓ　） 実施例１２ ５−リポキシゲナーゼ阻害活性 ５−リポキシゲナーゼの分離調製 ＲＢＬ−ｉ（大日本製薬）をＭＥＭ−Ｅａｒｇｌｅ　培
地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２下で培養後、遠心分離
によ多細胞を集めた。この細胞を、リン酸緩衝液（５０
ｍＭ−リン酸水素カリウム、　Ｉ　ｍＭ−ＥＤＴＡ　。

１０循−エチレングリコール、ｐＨ７，４）中に２、Ｏ
Ｘ　１０７個／ｒｎｌになるように懸濁し、超音波によ
多細胞を破壊した。超音波処理後、超高速冷却遠心器を
用いて、４℃にて、１００，０ＯＯＸＧで６０分間遠心
し、その上澄みを５−リポキシゲナーゼ酵素液として用
いた。

５−リポキシゲナーゼによる５−ＨＫＴＥの生成及び薬
物による阻害活性 ５０ｙｎＭ−リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）中に
、０ａＯｔ２　、　ＧＳＨ，ＡＴＰをそれぞれ最終濃度
１ｍＭ。

ＪｍＭ、２ｍＭ　になるように加え反応液としだ。

これに５−リポキシゲナーゼ酵素液を加え、３゜Ｃで５
分間保温後、［１”＋４０）アラキドン酸エタノール溶
ｉを０．１μＣ１加え、３０℃で５分間反応させた。反
応後、氷冷したジエチルエーテル。

メタノール：　０．２Ｍ−クエン酸（３０：４：１）混
液０．３ｍ７！を加え、アラキドン酸及び生成した５−
ＨＫＴＦｉを抽出した。遠心抜上層を薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒二石油エーテル°ジエチルエーテル　
酢酸−１５：８５：０．１）に付し、アラキドン酸と５
−ＨＦｉＴ’Ｆｉを分離した。オートラジオグラフィー
によシ両化合物の展開位置を確認１゜た上でそれぞれの
部分をかき取り、液体シンチレーションカウンターによ
シ放射活性を測定した。

５−ＨＦｉＴＥの生成率（％）は次式 Ａ＋Ｂ　Ｂ：アラキドン酸放射活性 各薬物の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、各薬物を最
終濃度１０−８．１０−’Ｍとなるように反応液中に加
え、コントロールにおける５−ＨＩＥＴＥ生成率を１０
０として、各薬物の反応阻害率（係）を計算した。

試験結果は次の表に示すとおりである。

化合物番号２の薬物はさらに１０””　＋　１０　’　
Ｍにおける阻害率を計算し、回帰直線によυＩＣ！５Ｑ
（５０憾阻害濃度）を計算した。その結果、ｉ（！５゜
値は９．２　Ｘ　１０−６　Ｍであった。

前記試験結果から明らかなように本発明にょシ得られる
化合物は強い５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する。

特許出願人　キッセイ薬品工業株式会社代理人　阿　形
　明

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は゛・低級アルコキ
   シル基で６Ｄ、Ｒ１及びＲ２はそれ一１牛す− ぞれハロゲン原子及び水素原子であるか、又は互いに結
   合して化学結合を形成するもの、Ｒ３は水素原子又は低
   級アルキル基、Ｘは）・ロゲレ原子である） で表わされるα−ノ・ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体
   又はその医薬として許容されうる塩。 ２一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基、Ｒ′は）・ロゲン原子、Ｒ３は水素原子又は低級ア
   ルキル基、Ｘはノ・ロゲン原子である） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容され
   うる塩。 ３一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン
   原子である） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容され
   うる塩。 ４式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医゛・薬として許容
   されうる塩。 ５式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容され
   うる塩。 ６式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   渥°アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容さ
   れうる塩。 ７式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体。 ８式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体。 ９式 で表わされる特許請求の範囲第２項君己載のα−゛・ハ
   ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体。 １０式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体。 １１式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容され
   うる塩。 １２式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体。 １３式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体。 １４式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載のα−ハロ芳香
   族アミドカルボン酸誘導体。 １５式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級ア・ルコキシ
   ル基であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれハロゲン原子及び
   水素原子であるか、又は互いに結合して化学結合を形成
   するもの、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、又はハ
   ロゲン原子である） で表ワされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又
   はその医薬として許容されうる塩より成る抗アレルギー
   剤。 １６一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基、Ｒ′はハロゲン原子、Ｒ３は水素原子又は低級アル
   キル基、Ｘはハロゲン原子である） テ表ワされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又
   はその医薬として許容されうる塩よシ成る特許請求の範
   囲第１５項記載の抗アレルギー剤。 １７一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
   基、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン
   原子である） で表わされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又
   はその医薬として許容されうる塩よシ成る特許請求の範
   囲第１５項記載の抗アレルギー剤。