JPH0262878A - 新規なベンゾフロキノリン誘導体 - Google Patents
新規なベンゾフロキノリン誘導体Info
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- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
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- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
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- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は優れた骨吸収抑制作用および骨形成促進作用を
有し、骨粗壓症治療剤として有用な、〔式中のＲ’ＳＲ
”は一方が式−０Ｒ３（式中のＲ３はカルバモイル基、
Ｎ−低級アルキル置換カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級
アルキル置換カルバモイル基、低級アルキルスルホニル
基、ホルミル基または置換基として低級アルコキシカル
ボニル基を有してもよい低級脂肪族アシル基である）で
表される基であり、他方は水素原子、水酸基または式−
０Ｒ３（式中のＲ３はカルバモイル基、Ｎ−低級アルキ
ル置換カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル置換カ
ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、ホルミル基
または置換基として低級アルコキシカルボニル基を有し
てもよい低級脂肪族アシル基である）で表される基であ
り、ｎは１または２である〕で表される５Ｈベンゾフロ
［３，２−ｃ ）キノリン−６−オン誘導体を提供する
ものである。
有し、骨粗壓症治療剤として有用な、〔式中のＲ’ＳＲ
”は一方が式−０Ｒ３（式中のＲ３はカルバモイル基、
Ｎ−低級アルキル置換カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級
アルキル置換カルバモイル基、低級アルキルスルホニル
基、ホルミル基または置換基として低級アルコキシカル
ボニル基を有してもよい低級脂肪族アシル基である）で
表される基であり、他方は水素原子、水酸基または式−
０Ｒ３（式中のＲ３はカルバモイル基、Ｎ−低級アルキ
ル置換カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル置換カ
ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、ホルミル基
または置換基として低級アルコキシカルボニル基を有し
てもよい低級脂肪族アシル基である）で表される基であ
り、ｎは１または２である〕で表される５Ｈベンゾフロ
［３，２−ｃ ）キノリン−６−オン誘導体を提供する
ものである。
骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。
骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常を椎を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨等の骨折の原因のほとんどは老
人性骨粗髭症によるものであるといわれている。
人性骨粗髭症によるものであるといわれている。
こΦ骨粗鬆症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症あるいはそれに基づ
く痛みの治療剤として使用されているビタミンＤ製剤、
カルシウム製剤、カルシトニン製剤、リン製剤等は、対
象が限定されたり、その効果が確実でないために、より
効果が確実な治療剤の開発が強く望まれている。
種多様であるが、これまで骨粗髭症あるいはそれに基づ
く痛みの治療剤として使用されているビタミンＤ製剤、
カルシウム製剤、カルシトニン製剤、リン製剤等は、対
象が限定されたり、その効果が確実でないために、より
効果が確実な治療剤の開発が強く望まれている。
近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４８−１−ベンゾビラン−４−オン誘導体
が骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用
であることが報告されている（特公昭５４−１３３９１
号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号
、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）
。
−フェニル−４８−１−ベンゾビラン−４−オン誘導体
が骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療剤として有用
であることが報告されている（特公昭５４−１３３９１
号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号
、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）
。
これまで本発明のようなベンゾフロ（３，２−ｃ ）キ
ノリン誘導体として、式 または、式 で表される化合物などが知られている〔プレチンオブ
ザ ケミカル ソサイアティー オブ ジャバン（Ｂｕ
ｌｌ、 Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、） ５３巻、
１０５７〜１０６０ページ、 １９８０年；ジャー
ナル オブ ヘテロサイクリックケミストリー（Ｊ、
ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、） １５巻、４８
７〜４９１ページ、１９７９年；同２１巻、７３７〜７
３９ページ、 １９８４年〕。
ノリン誘導体として、式 または、式 で表される化合物などが知られている〔プレチンオブ
ザ ケミカル ソサイアティー オブ ジャバン（Ｂｕ
ｌｌ、 Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、） ５３巻、
１０５７〜１０６０ページ、 １９８０年；ジャー
ナル オブ ヘテロサイクリックケミストリー（Ｊ、
ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、） １５巻、４８
７〜４９１ページ、１９７９年；同２１巻、７３７〜７
３９ページ、 １９８４年〕。
しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものである。薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみで
、それ自体の作用については何も記載されていない。
化学的反応性の確認のために合成されたものである。薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみで
、それ自体の作用については何も記載されていない。
本発明者の一部の者は、すでに本発明の類縁体であるベ
ンゾフロ（３，２−ｃ ）キノリン透導体が骨吸収抑制
作用および骨形成促進作用を示し、骨粗髭症治療剤とし
て有用であることを見出し、すでに特許出願を行った（
特願昭６２−１２８６７２号、同６２−１２８６７３号
、同６２−１３２９４６号）。
ンゾフロ（３，２−ｃ ）キノリン透導体が骨吸収抑制
作用および骨形成促進作用を示し、骨粗髭症治療剤とし
て有用であることを見出し、すでに特許出願を行った（
特願昭６２−１２８６７２号、同６２−１２８６７３号
、同６２−１３２９４６号）。
本発明者らは上記の化合物よりさらに好ましい骨粗畿症
治療剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明のベンゾ
フロ（３，２−ｃ ）キノリン誘導体がすでに提案した
ベンゾフロ（３，２−ｃ ）キノリン誘導体より強い骨
吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、骨吸収と骨形成
のバランスを改善する効果が高いことを見出した。さら
に、本発明の化合物の中のある種の化合物は、とくに骨
の伸長効果が強く、吸収も改善する。このように本発明
の化合物は先の化合物に比べより好ましい骨粗畿症治療
剤となり得ることを見出し本発明をなすに至った。
治療剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明のベンゾ
フロ（３，２−ｃ ）キノリン誘導体がすでに提案した
ベンゾフロ（３，２−ｃ ）キノリン誘導体より強い骨
吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、骨吸収と骨形成
のバランスを改善する効果が高いことを見出した。さら
に、本発明の化合物の中のある種の化合物は、とくに骨
の伸長効果が強く、吸収も改善する。このように本発明
の化合物は先の化合物に比べより好ましい骨粗畿症治療
剤となり得ることを見出し本発明をなすに至った。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｃ 〕キノリン誘導体は強い骨吸収抑制作用および
骨形成促進作用を示し、毒性も低く、安全性の高い優れ
た骨粗琶症治療剤として有用な化合物である。
２−ｃ 〕キノリン誘導体は強い骨吸収抑制作用および
骨形成促進作用を示し、毒性も低く、安全性の高い優れ
た骨粗琶症治療剤として有用な化合物である。
本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｃ ）キノリン誘導体は、一般式（式中ΦＲ６、Ｒ
７は一方が水酸基であり、他方が水素原子または水酸基
であり、ｎは１または２である）で表される化合物を出
発原料として、以下のように製造することができる。
２−ｃ ）キノリン誘導体は、一般式（式中ΦＲ６、Ｒ
７は一方が水酸基であり、他方が水素原子または水酸基
であり、ｎは１または２である）で表される化合物を出
発原料として、以下のように製造することができる。
例えば、本発明の前記一般式（１）の化合物のうち、ホ
ルミルオキシ基または低級脂肪族アシルオキシ基を有す
る化合物は、一般式 ％式％ （式中のＲ８は水素原子または低級アルキル基である）
で表されるカルボン酸のクロロホルム溶液に、１．１′
−カルボニルジイミダゾールとヨウ化メチルを添加して
撹拌した後、この混合溶液に前記一般式（ＩＩ）の化合
物のジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
溶液を加えて反応させることにより製造できる。また、
置換基として低級アルコキシカルボニル基を有していて
もよい低級脂肪族アシルオキシ基、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル置換カルバ
モイルオキシ基を有する化合物は、−１１式〔式中のＲ
９は置換基として低級アルコキシカルボニル基を有して
もよい低級脂肪族アシル基、低級アルキルスルホニル基
またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル置換カルバモイル基、Ｘ
はハロゲン原子である〕で表される化合物と前記一般式
（ＩＩ）の化合物をジメチルホルムアミド中、塩基存在
下、４−ジメチルアミノピリジンで処理することにより
製造することができる。
ルミルオキシ基または低級脂肪族アシルオキシ基を有す
る化合物は、一般式 ％式％ （式中のＲ８は水素原子または低級アルキル基である）
で表されるカルボン酸のクロロホルム溶液に、１．１′
−カルボニルジイミダゾールとヨウ化メチルを添加して
撹拌した後、この混合溶液に前記一般式（ＩＩ）の化合
物のジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
溶液を加えて反応させることにより製造できる。また、
置換基として低級アルコキシカルボニル基を有していて
もよい低級脂肪族アシルオキシ基、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル置換カルバ
モイルオキシ基を有する化合物は、−１１式〔式中のＲ
９は置換基として低級アルコキシカルボニル基を有して
もよい低級脂肪族アシル基、低級アルキルスルホニル基
またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル置換カルバモイル基、Ｘ
はハロゲン原子である〕で表される化合物と前記一般式
（ＩＩ）の化合物をジメチルホルムアミド中、塩基存在
下、４−ジメチルアミノピリジンで処理することにより
製造することができる。
カルバモイル基またはＮ−低級アルキル置換カルバモイ
ル基を有する化合物は、一般式 Ｒ１０−Ｎ−Ｃ＝０ （Ｖ） 〔式中のＲＩＧは低級アルキル基またはクロロスルホニ
ル基である〕で表されるインシアネート化合物と前記一
般式（ＩＩ）の化合物をジメチルホルムアミド中、塩基
存在下で反応させ、必要に応じて水で処理することによ
り製造することができる。
ル基を有する化合物は、一般式 Ｒ１０−Ｎ−Ｃ＝０ （Ｖ） 〔式中のＲＩＧは低級アルキル基またはクロロスルホニ
ル基である〕で表されるインシアネート化合物と前記一
般式（ＩＩ）の化合物をジメチルホルムアミド中、塩基
存在下で反応させ、必要に応じて水で処理することによ
り製造することができる。
本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
ＩＩ）の化合物は文献記載の方法、例えば、プレチン
オブ ザ ケミカル ソサイアテイーオプ ジャパン（
Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、Ｊｐｎ、） ５３巻、
１０５７〜１０６０ページ、 １９８０年； ジャ
ーナルオブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ。
ＩＩ）の化合物は文献記載の方法、例えば、プレチン
オブ ザ ケミカル ソサイアテイーオプ ジャパン（
Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、Ｊｐｎ、） ５３巻、
１０５７〜１０６０ページ、 １９８０年； ジャ
ーナルオブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ。
Ｈｅｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、） １６巻、
４８７〜４９１ページ、１９７９年； 同２１巻、７３
７〜７３９ページ、１９８４年等の方法またはそれらの
類似方法により容易に製造することができる。
４８７〜４９１ページ、１９７９年； 同２１巻、７３
７〜７３９ページ、１９８４年等の方法またはそれらの
類似方法により容易に製造することができる。
本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−Ｃ）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製
剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形剤
、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、
常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
２−Ｃ）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品製
剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形剤
、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し、
常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば錠
剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔３，
２−Ｃ）キノリン誘導体を骨粗粘症治療剤として用いる
場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍｇを適宜な剤型
、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与す
るか、または大人１日当り約１〜１００ｍｇを注射剤等
にして非経口投与する。
２−Ｃ）キノリン誘導体を骨粗粘症治療剤として用いる
場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍｇを適宜な剤型
、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与す
るか、または大人１日当り約１〜１００ｍｇを注射剤等
にして非経口投与する。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ ）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において
、１０−ｓモル濃度で有意な骨吸収抑制作用および骨形
成促進作用を示す。好ましくは、下記化学式 で表される化合物であり、強い骨吸収抑制作用および骨
形成促進作用を有する。また化合物（Ｖｒ）においては
、骨の伸長効果を有している。このように、本発明の化
合物は、骨吸収抑制作用および骨形成促進作用が非常に
優れている化合物であり、また、２００〜２０００ｍｇ
／ｋｇを経口投与した場合でも死亡例がなく、中毒症状
も認められないので、安全性の高い骨粗壓症治療剤とし
て有用である。
２−ｃ ）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において
、１０−ｓモル濃度で有意な骨吸収抑制作用および骨形
成促進作用を示す。好ましくは、下記化学式 で表される化合物であり、強い骨吸収抑制作用および骨
形成促進作用を有する。また化合物（Ｖｒ）においては
、骨の伸長効果を有している。このように、本発明の化
合物は、骨吸収抑制作用および骨形成促進作用が非常に
優れている化合物であり、また、２００〜２０００ｍｇ
／ｋｇを経口投与した場合でも死亡例がなく、中毒症状
も認められないので、安全性の高い骨粗壓症治療剤とし
て有用である。
本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
参考例 １
３−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［：３．２− Ｃ）
キノリン−６−オン ｍ−アニシジン２．７ｇと２−メトキシフェニルマロン
酸ジエチル５．３２ｇとをジフェニルエーテル２０ｍ１
に溶解し、空気冷却管を付して２７０〜２９０℃で約２
．５時間加熱した。冷却後ジエチルエーテル８０ｍｊ２
を加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗
浄して４−ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メト
キシフェニル）−２−キノロン５．３９ ｇ （９０，
７％）を得た。
キノリン−６−オン ｍ−アニシジン２．７ｇと２−メトキシフェニルマロン
酸ジエチル５．３２ｇとをジフェニルエーテル２０ｍ１
に溶解し、空気冷却管を付して２７０〜２９０℃で約２
．５時間加熱した。冷却後ジエチルエーテル８０ｍｊ２
を加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗
浄して４−ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メト
キシフェニル）−２−キノロン５．３９ ｇ （９０，
７％）を得た。
融 点＝３００℃以上
［Ｒ（ＫＢｒ）： νｃｏ １６２０ ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ： ３．８Ｈｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、
６．８５〜６．９３（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．００〜
７．２５（ｍ、 ３Ｈ）、 ７．４４（ｔ。
’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ： ３．８Ｈｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、
６．８５〜６．９３（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．００〜
７．２５（ｍ、 ３Ｈ）、 ７．４４（ｔ。
ＬＨ）、 ７．９０（ｄ、 １）１）、 ９．７
０（ｂｒ−ｓ、 １Ｂ＞。
０（ｂｒ−ｓ、 １Ｂ＞。
１１．３１（ｓ、 ＩＨ）
元素分析値：（ＣＩ、ＨｌＳＮＯｌとして）０％
８％ Ｎ％ 計算値 ６８．６８ ５．０９ ４．７１実
測値 ６８．７９ ５．０８ ４．７２４−
ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メトキシフェニ
ル）−２−キノロン８．０ｇを４７％臭化水素水６４０
ｍＡに懸濁し、３〜４日間加熱還流する。冷機、析出
した結晶をろ取し、水洗後、乾燥する。３−ヒドロキシ
−５Ｈ−ベンゾフロ〔３，２−ｃ ）キノリン−６−オ
ン５．６ｇを得た。
８％ Ｎ％ 計算値 ６８．６８ ５．０９ ４．７１実
測値 ６８．７９ ５．０８ ４．７２４−
ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メトキシフェニ
ル）−２−キノロン８．０ｇを４７％臭化水素水６４０
ｍＡに懸濁し、３〜４日間加熱還流する。冷機、析出
した結晶をろ取し、水洗後、乾燥する。３−ヒドロキシ
−５Ｈ−ベンゾフロ〔３，２−ｃ ）キノリン−６−オ
ン５．６ｇを得た。
融 点＝３００℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ）： νｃｏ １６４０ ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ６．９２〜７．０４（ｍ、 ２）１）、 ７
．５２〜７．６０（ｍ。
’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ６．９２〜７．０４（ｍ、 ２）１）、 ７
．５２〜７．６０（ｍ。
２Ｈ）、 ７．８９〜８゜１７（ｍ、 ３）１）、
１０．４９（ｓ。
１０．４９（ｓ。
ＩＨ）、 １１．８８（ｓ、 ＩＨ）元素分析値：
（Ｃ＋５ＨｓＮＯｓとして）０％ ８％
Ｎ％ 計算値 ？１．７１ ３．６１ ５．５８実
測値 ７１．３７ ３．６１ ５．４４参考
例 ２ ２−メトキシフェニルマロ 代わりに２．５−ジメトキシフ ルまたは２，６−シメトキシフ ルを用いる以外は参考例１ 合物をそれぞれ合成した。
（Ｃ＋５ＨｓＮＯｓとして）０％ ８％
Ｎ％ 計算値 ？１．７１ ３．６１ ５．５８実
測値 ７１．３７ ３．６１ ５．４４参考
例 ２ ２−メトキシフェニルマロ 代わりに２．５−ジメトキシフ ルまたは２，６−シメトキシフ ルを用いる以外は参考例１ 合物をそれぞれ合成した。
ン酸ジエチルを用いる
エニルマロン酸ジエチ゛
エニルマロン酸ジエチ
と同様にして下記の化
融 点：３００℃以上
ＩＲ（Ｋｅｒｂ： νｃｏ １６４Ｑ ｃｍ−
’Ｎ ＩＪ Ｒ（ｄ ６− Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ）δ： ６
．９Ｑ（ｄｄ、 １ｔｌ）、 ６．９５〜７．０５
（ｍ、 ２８＞、 ？、２３（ｄ、 １）１）、
７．９１（ｄ、 １ｌｌ）、 ７．９３（ｄ、
ＩＨ）。
’Ｎ ＩＪ Ｒ（ｄ ６− Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ）δ： ６
．９Ｑ（ｄｄ、 １ｔｌ）、 ６．９５〜７．０５
（ｍ、 ２８＞、 ？、２３（ｄ、 １）１）、
７．９１（ｄ、 １ｌｌ）、 ７．９３（ｄ、
ＩＨ）。
１０．００（ｓ、 １）１）、 １０．４０（ｓ、
ＬＨ＞、 １１．８０（ｓ、 ＩＨ） 元素分析値： （Ｃ＋５ＨｓＮＯｓとして）０％
８％ Ｎ％ 計算値 ６７．４２ ３Ｊ９ ５．２４実測
値 ６７．２４ ３．４１ ５Ｊ５融 点：
３００℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）： シｃｏ１６４０ ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ） δ： ６．８５〜７．１５（ｍ、 ３Ｈ）、 ７．３１
（ｔ、 ＬＨ）、 ７．５７（ｄ、 ＩＨ）、 ？、９
９（ｄ、 ＩＨ）、 １０．４５（ｓ、 ２）１）。
ＬＨ＞、 １１．８０（ｓ、 ＩＨ） 元素分析値： （Ｃ＋５ＨｓＮＯｓとして）０％
８％ Ｎ％ 計算値 ６７．４２ ３Ｊ９ ５．２４実測
値 ６７．２４ ３．４１ ５Ｊ５融 点：
３００℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）： シｃｏ１６４０ ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ） δ： ６．８５〜７．１５（ｍ、 ３Ｈ）、 ７．３１
（ｔ、 ＬＨ）、 ７．５７（ｄ、 ＩＨ）、 ？、９
９（ｄ、 ＩＨ）、 １０．４５（ｓ、 ２）１）。
１１、８３ （ｓ、 ＬＨ＞
元素分析値： （ＣＩＳ８９ＮＯ４として）０％
１４％ Ｎ％ 計算値 ６７．４２ ３．３９ ５．２４実
測値 ６７．２５ ３．２６ ．５．１３参
考例 ３ ２−メトキシフェニルマロン酸ジエチルヲ用いる代わり
に２，５−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルを用い
、ｍ−アニシジンの代わりに、アニリン、Ｏ−アニシジ
ン、ｐ−アニシジンまたは３．４−ジメトキシアニリン
を用いる以外は参考例１と同様にして下記の化合物をそ
れぞれ合成した。
１４％ Ｎ％ 計算値 ６７．４２ ３．３９ ５．２４実
測値 ６７．２５ ３．２６ ．５．１３参
考例 ３ ２−メトキシフェニルマロン酸ジエチルヲ用いる代わり
に２，５−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルを用い
、ｍ−アニシジンの代わりに、アニリン、Ｏ−アニシジ
ン、ｐ−アニシジンまたは３．４−ジメトキシアニリン
を用いる以外は参考例１と同様にして下記の化合物をそ
れぞれ合成した。
９−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［：３．２− Ｃ）
キノリン−６−オン 融 点＝３００℃以上 ＩＲ（Ｋ８「）： シｃｏ１６５０ ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ： ７．ＯＯ〜？Ｊ５（ｆｉｌ、 ２Ｈ）、 ７．４
０〜７．７５（ｍ。
キノリン−６−オン 融 点＝３００℃以上 ＩＲ（Ｋ８「）： シｃｏ１６５０ ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ： ７．ＯＯ〜？Ｊ５（ｆｉｌ、 ２Ｈ）、 ７．４
０〜７．７５（ｍ。
３Ｈ）、 ７．９９（ｄ、 １Ｎ）、 ８．１３（ｄ、
１）ｌ）、 １０．１１（ｓ、 ＩＨ）、 １２．０
５（ｓ、 ＬＨ）元素分析値： （Ｃ，５Ｈ９ＮＯ３
として）０％ ８％ Ｎ％ 計算値 ？１．７１ ３．６１ ５．５８実
測値 ７１．６２ ３．４９ ５．４２融
点：３００℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）： Ｌ／Ｃｏ １６５０ ｃｍ
−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ： ７．００〜７．２０（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．２５
〜７．３５（ｍ。
１）ｌ）、 １０．１１（ｓ、 ＩＨ）、 １２．０
５（ｓ、 ＬＨ）元素分析値： （Ｃ，５Ｈ９ＮＯ３
として）０％ ８％ Ｎ％ 計算値 ？１．７１ ３．６１ ５．５８実
測値 ７１．６２ ３．４９ ５．４２融
点：３００℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）： Ｌ／Ｃｏ １６５０ ｃｍ
−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ： ７．００〜７．２０（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．２５
〜７．３５（ｍ。
２Ｈ）、 ７．５８（６，１８）、 ７．９９（ｄ、
ＩＨ）、 １０．１１（ｓ、 ＩＩ（）、 １０．６３
（ｓ、 ＬＨ）、 １０．７１（ｓ、 ＩＨ）元素分析
値： （ＣＩＳ１１９ＮＯ’４として）０％ ８
％ Ｎ％ 計算値 ６７．４２ ３．３９ ５．２４実
測値 ６７．５３ ３．２７ ５．３５融
点＝３００℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）： １’ＣＯ１６６０Ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ｄ６−０Ｍ３口） δ： ７．００〜７．１０（ｍ、 ＩＨ）、 ７．１５
〜７．５５（ｍ。
ＩＨ）、 １０．１１（ｓ、 ＩＩ（）、 １０．６３
（ｓ、 ＬＨ）、 １０．７１（ｓ、 ＩＨ）元素分析
値： （ＣＩＳ１１９ＮＯ’４として）０％ ８
％ Ｎ％ 計算値 ６７．４２ ３．３９ ５．２４実
測値 ６７．５３ ３．２７ ５．３５融
点＝３００℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）： １’ＣＯ１６６０Ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ｄ６−０Ｍ３口） δ： ７．００〜７．１０（ｍ、 ＩＨ）、 ７．１５
〜７．５５（ｍ。
４Ｈ）、 ７．９７（ｄ、 ＩＨ）、 ９．８Ｈｓ、
１ｌｌ）、 １０．０９（Ｓ、 ＬＨ）、 １１．８３
（ｓ、 ＩＨ）元素分析値： （Ｃ１５）１９ＮＯ４
として）０％ ８％ Ｎ％ 計算値 ６７．４２ ３．３９ ５．２４実
測値 ６７．４７ ３Ｊ５ ５．２９融 点
：３００℃以上 ＩＲ（にＢｒ） ： ｖ ｃｏ １６５０ ｃ
ｍ−’ＮＩＪＲ（ｄ、−０Ｍ３口） δ： ６．９５〜７．１０（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．２４
（ｂｒ−ｓ、 ＩＨ）。
１ｌｌ）、 １０．０９（Ｓ、 ＬＨ）、 １１．８３
（ｓ、 ＩＨ）元素分析値： （Ｃ１５）１９ＮＯ４
として）０％ ８％ Ｎ％ 計算値 ６７．４２ ３．３９ ５．２４実
測値 ６７．４７ ３Ｊ５ ５．２９融 点
：３００℃以上 ＩＲ（にＢｒ） ： ｖ ｃｏ １６５０ ｃ
ｍ−’ＮＩＪＲ（ｄ、−０Ｍ３口） δ： ６．９５〜７．１０（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．２４
（ｂｒ−ｓ、 ＩＨ）。
７．３６（ｓ、 １）１）、 ７．８９（ｄ、 １Ｎ）
、 ９．２０〜１０．５０（ｂｒ、 ３Ｈ）、 １１．
６３（ｓ、 １）１）元素分析値： （Ｃ１ｓＨｓＮ
Ｄｓとして〉０％ ８％ Ｎ％ 計算値 ６３．６１ ３．２０ ４．９５実
測値 ６３．６９ ３．１８ ４．９２実施
例 １ ３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−ｃ
）キノリン−６−オン５００ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０ｒｎｌに溶解し、トリエチルアミ
ン１．３一つづいて塩化アセチル０．６７ｍｅおよびジ
メチルアミノピリジンを触媒量加え、室温で一夜撹拌し
た。
、 ９．２０〜１０．５０（ｂｒ、 ３Ｈ）、 １１．
６３（ｓ、 １）１）元素分析値： （Ｃ１ｓＨｓＮ
Ｄｓとして〉０％ ８％ Ｎ％ 計算値 ６３．６１ ３．２０ ４．９５実
測値 ６３．６９ ３．１８ ４．９２実施
例 １ ３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−ｃ
）キノリン−６−オン５００ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０ｒｎｌに溶解し、トリエチルアミ
ン１．３一つづいて塩化アセチル０．６７ｍｅおよびジ
メチルアミノピリジンを触媒量加え、室温で一夜撹拌し
た。
反応混合物を水１８０ｍｇの中に注ぎ、析出結晶をろ取
し、エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥し、淡黄色粉末６
３０ｍｇを得た。
し、エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥し、淡黄色粉末６
３０ｍｇを得た。
融 点＝２７０℃ （分解）
ＩＲ（にＢｒ）： ｖ、。１７６０．１６７０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＩＩＩＳ［］） δ： ２．４５（ｓ、 ６Ｈ）、 ７．２５〜７
．５０（ｍ、 ３ｔｌ＞。
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＩＩＩＳ［］） δ： ２．４５（ｓ、 ６Ｈ）、 ７．２５〜７
．５０（ｍ、 ３ｔｌ＞。
７．８７（ｂｒ−ｓ、 １）１）、 ８．１５〜８
．３０（ｍ、 ２）１）１２．２５（ｂｒ−ｓ、ＩＨ
） 実施例 ２ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。
．３０（ｍ、 ２）１）１２．２５（ｂｒ−ｓ、ＩＨ
） 実施例 ２ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。
融 点 ： ２５２〜２６７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７５０． １６６０
ａｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−０Ｍ５Ｏ） δ： １．２０〜１．４０（ｍ、 ６Ｈ）、
２．７０〜２．９０（ｍ。
ａｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−０Ｍ５Ｏ） δ： １．２０〜１．４０（ｍ、 ６Ｈ）、
２．７０〜２．９０（ｍ。
４ｔｌ）、 ７．２５〜７．５０（ｍ、 ３Ｈ）、
７．８６（ｄ、 ＩＨ）。
７．８６（ｄ、 ＩＨ）。
８．１５〜８．３０（ｍ、 ２ｆ（）、 １２．２４（
ｓ、 ＩＨ）融 点 ： １９２〜１９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７６０． １７
３０． １６６０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ
） δ： １．３３（ｔ、 ６ｆｌ）、 ２．７５〜
３．１０（ｍ、 ８Ｈ）。
ｓ、 ＩＨ）融 点 ： １９２〜１９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７６０． １７
３０． １６６０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ
） δ： １．３３（ｔ、 ６ｆｌ）、 ２．７５〜
３．１０（ｍ、 ８Ｈ）。
４．２３（ｑ、 ４ｆｌ）、 ７．２０〜７．４５
（ｍ、 ３Ｈ）。
（ｍ、 ３Ｈ）。
７．８２（ｂｒ−ｓ、 １ｆｔ）、 ８．２０〜８
ＪＯ（ｍ、’２Ｈ）。
ＪＯ（ｍ、’２Ｈ）。
１２゜２６（ｂｒ−ｓ、 ＬＨ）
実施例 ３
ギ酸０．３５ｍＡの乾燥クロロホルム１０ｄ溶液に１、
ｌｏ−カルボニルジイミダゾール１．５ｇ＄よびヨウ化
メチル１゜７４−を加え、室温で２．５時間撹拌した。
ｌｏ−カルボニルジイミダゾール１．５ｇ＄よびヨウ化
メチル１゜７４−を加え、室温で２．５時間撹拌した。
この反応液に３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ
［３，２−ｃ ）キノリン−６−オン０，５ｇの乾燥Ｎ
、Ｎジメチルホルムアミド１０ｍ１２溶液を加え、室温
で一夜撹拌した。反応液に水３０ｍｆｉを加え、析出結
晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、６０℃で減圧乾燥し
、３．９−ジホルミルオキシ−５日−ベンゾフロ［：３
．２− Ｃ〕〕キノリンー６−オン０．５４を得た。
［３，２−ｃ ）キノリン−６−オン０，５ｇの乾燥Ｎ
、Ｎジメチルホルムアミド１０ｍ１２溶液を加え、室温
で一夜撹拌した。反応液に水３０ｍｆｉを加え、析出結
晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、６０℃で減圧乾燥し
、３．９−ジホルミルオキシ−５日−ベンゾフロ［：３
．２− Ｃ〕〕キノリンー６−オン０．５４を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７３０． １６８
０． １６５０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ） δ： ７．３０〜７．５５（ｍ、 ３Ｈ）、 ７
．９９（ｓ、 ＩＨ）、 ８．２０〜８．３０（ｍ
、 ２Ｂ）、 ８．７０〜８．８０（ｍ、 ２８
）。
０． １６５０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ） δ： ７．３０〜７．５５（ｍ、 ３Ｈ）、 ７
．９９（ｓ、 ＩＨ）、 ８．２０〜８．３０（ｍ
、 ２Ｂ）、 ８．７０〜８．８０（ｍ、 ２８
）。
１２．２８（ｓ、 ＩＨ）
実施例 ４
３．９−ジヒドロキシ−５■−ベンゾフロ〔３，２−Ｃ
：ｌキノリン−６−オン５００ｍｇを乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶かした。この溶液に、順次乾燥トリエチル
アミン１．３ｍｌ、メチルスルホニルクロライド０．７
２ｄおよび４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え
、室温で一夜撹拌した。反応液を水で希釈し、析出結晶
をろ取した。結晶を水およびエーテルで洗浄後、乾燥し
、３．９−ビス（メチルスルホニルオキシ）−５１１−
ベンゾフロ［：３．２− ｃ ）キノリン−６−オン７
２５ｍｇを得た。
：ｌキノリン−６−オン５００ｍｇを乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶かした。この溶液に、順次乾燥トリエチル
アミン１．３ｍｌ、メチルスルホニルクロライド０．７
２ｄおよび４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え
、室温で一夜撹拌した。反応液を水で希釈し、析出結晶
をろ取した。結晶を水およびエーテルで洗浄後、乾燥し
、３．９−ビス（メチルスルホニルオキシ）−５１１−
ベンゾフロ［：３．２− ｃ ）キノリン−６−オン７
２５ｍｇを得た。
融 点： ３圓℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １６７０ ｃｍ−
’Ｎ ’ＩＡＲ（ｄ ６− Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ）δ：
３．５８（ｓ、 ３ｆｔ）、 ３．６２（ｓ、
３Ｈ）、 ７．４５〜７．７０（ｍ、 ３）１）、
８．００〜８．１５（ｍ、 ＩＨ）、 ８．２
０〜８．３５（ｍ、 ２Ｈ）、 １２Ｊ１（ｓ、
１）１）実施例 ５ ３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−ｃ
）キノリン−６−オン５００ｍｇを乾燥ＮＵＮ−ジメ
チルホルムアミド１０ｍＮに懸濁し、トリエチルアミン
１．３ｍｌ。
’Ｎ ’ＩＡＲ（ｄ ６− Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ）δ：
３．５８（ｓ、 ３ｆｔ）、 ３．６２（ｓ、
３Ｈ）、 ７．４５〜７．７０（ｍ、 ３）１）、
８．００〜８．１５（ｍ、 ＩＨ）、 ８．２
０〜８．３５（ｍ、 ２Ｈ）、 １２Ｊ１（ｓ、
１）１）実施例 ５ ３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−ｃ
）キノリン−６−オン５００ｍｇを乾燥ＮＵＮ−ジメ
チルホルムアミド１０ｍＮに懸濁し、トリエチルアミン
１．３ｍｌ。
続いてクロロスルホニルイソシアネート０．８１ｍ１を
加え、室温で一夜撹拌した。この反応混合物に水２０−
を加え、さらに３時間撹拌した後、水８０ＩＩＬｉ２の
中に注ぎ、析出結晶をろ取し、エーテルで洗い、減圧下
に乾燥すると、黄褐色粉末状の３．９−ビス（カルバモ
イルオキシ）−５８−ベンゾフロ（３，２−ｃ ］］キ
ノリンー６−オン６６５ｍを得た。
加え、室温で一夜撹拌した。この反応混合物に水２０−
を加え、さらに３時間撹拌した後、水８０ＩＩＬｉ２の
中に注ぎ、析出結晶をろ取し、エーテルで洗い、減圧下
に乾燥すると、黄褐色粉末状の３．９−ビス（カルバモ
イルオキシ）−５８−ベンゾフロ（３，２−ｃ ］］キ
ノリンー６−オン６６５ｍを得た。
融 点 ： ２１５〜２２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ、。 １７８０． １７１０
． １６６０ ｃｍ−’実施例 ６ ユ上 ３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフｔｌ［３，２−
Ｃ）キノリン−６−オン５００＋ｎｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１５ｎｔ１２に懸濁し、メチルイソ
シアネー）０．５５ｄおよびトリエチルアミン１．７ｍ
ｌを加え、室温で一夜撹拌後、メチルイソシアネー）０
．３３−およびトリエチルアミン０．７８−を加え、さ
らに１日撹拌する。反応混合物を水１８０ｍ１の中に注
ぎ、析出結晶をろ取し、エーテルで洗い、減圧下に乾燥
して、紫色粉末状の３．９−ビス（Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）−５日−ベンゾフロ〔３，２−ｃ 〕〕キ
ノリンー６−オン５９３ｍｇを得る。
． １６６０ ｃｍ−’実施例 ６ ユ上 ３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフｔｌ［３，２−
Ｃ）キノリン−６−オン５００＋ｎｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１５ｎｔ１２に懸濁し、メチルイソ
シアネー）０．５５ｄおよびトリエチルアミン１．７ｍ
ｌを加え、室温で一夜撹拌後、メチルイソシアネー）０
．３３−およびトリエチルアミン０．７８−を加え、さ
らに１日撹拌する。反応混合物を水１８０ｍ１の中に注
ぎ、析出結晶をろ取し、エーテルで洗い、減圧下に乾燥
して、紫色粉末状の３．９−ビス（Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシ）−５日−ベンゾフロ〔３，２−ｃ 〕〕キ
ノリンー６−オン５９３ｍｇを得る。
融 点：３００℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。１７２０．１６７０
ｃｍ−’実施例 ７ 合物８） ３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−Ｃ
）キノリン−６−オン２１ ｇを乾燥ジメチルホルムア
ミド４５０−に溶かした。この溶液に、順次乾燥トリエ
チルアミン５５−、ジメチルカルバモイルクロライド４
１ ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇを
加え、室温で一夜撹拌した。反応液を水で希釈し、析出
結晶をろ取した。結晶を水およびエーテルで洗浄後、乾
燥し、白色結晶の３．９−ビス（Ｎ、 Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシ）−５Ｈ−ベンゾフロ［：３．２Ｃ〕
キノリン−６−オン３０ ｇを得た。
ｃｍ−’実施例 ７ 合物８） ３．９−ジヒドロキシ−５日−ベンゾフロ（３，２−Ｃ
）キノリン−６−オン２１ ｇを乾燥ジメチルホルムア
ミド４５０−に溶かした。この溶液に、順次乾燥トリエ
チルアミン５５−、ジメチルカルバモイルクロライド４
１ ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇを
加え、室温で一夜撹拌した。反応液を水で希釈し、析出
結晶をろ取した。結晶を水およびエーテルで洗浄後、乾
燥し、白色結晶の３．９−ビス（Ｎ、 Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシ）−５Ｈ−ベンゾフロ［：３．２Ｃ〕
キノリン−６−オン３０ ｇを得た。
融 点 ＝ ２５５〜２６９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７１０．１６６０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｆｉ−ＤＭＳＯ） δ： ３．０７（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．１５〜３．２５
（ｍ、 ６）１）。
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｆｉ−ＤＭＳＯ） δ： ３．０７（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．１５〜３．２５
（ｍ、 ６）１）。
７．２０〜？、４０（ｍ、 ３）１）、 ７．８３（ｂ
ｒ−ｓ、 ＬＨ）。
ｒ−ｓ、 ＬＨ）。
８．１０〜８．２５（ｍ、 ２）１）、 １２．１９（
ｂｒ−ｓ、 １１（）実施例 ８ ３．９−ジヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２−Ｃ
）キノリン−６−オンを用いる代わりに、それぞれ対応
するヒドロキシ、ジヒドロキシまたはトリヒドロキシ誘
導体を用いて、実施例７と同様の方法で下記の化合物を
合成した。
ｂｒ−ｓ、 １１（）実施例 ８ ３．９−ジヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２−Ｃ
）キノリン−６−オンを用いる代わりに、それぞれ対応
するヒドロキシ、ジヒドロキシまたはトリヒドロキシ誘
導体を用いて、実施例７と同様の方法で下記の化合物を
合成した。
融 点 ＝ ２８２〜２８６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７３０． １７１０
． １６７０ ｃｍ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ３．０６（ｓ、 ３Ｂ）、 ３．２０（ｓ
、 ３）１）、 ７．２０〜７．３０（ｍ、 Ｌ
Ｈ＞、 ７４８（ｄ、 ＬＨ）、 ７．５５〜？
、７０（ｍ。
． １６７０ ｃｍ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ３．０６（ｓ、 ３Ｂ）、 ３．２０（ｓ
、 ３）１）、 ７．２０〜７．３０（ｍ、 Ｌ
Ｈ＞、 ７４８（ｄ、 ＬＨ）、 ７．５５〜？
、７０（ｍ。
２）１）、 ７．９７（ｄ、 ＩＨ）、 ８．１
５〜８．３０（ｍ、 ２ｔｌ）。
５〜８．３０（ｍ、 ２ｔｌ）。
１２．１７（ｓ、 １）１）
融 点：２７５〜２８０℃ （分解）
ＩＲ（Ｋｅｒｂ： ｖ。。 １７２０． １６６０
Ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ＞ δ： ３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）
、７Ｊ５〜７．５５（ｍ、 ２）１）、 ７．６０
〜？、９０（ｍ、 ３）１）、 ８．１５〜８．２
５（ｍ、２Ｈ）、 １２．１５（ｓ、 ＩＨ）融
点：３００℃以上 ＩＲ（にＢｒ） ： ｖ ｃｏ １７００．１６
５０ ｃｎｒ ’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ３．０６（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．２１（ｓ、 ３
Ｈ）、 ６．９０〜７．１０（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３
０〜７．４０（ｍ、 ＩＨ）、 ７．７６（ｄ。
Ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ＞ δ： ３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）
、７Ｊ５〜７．５５（ｍ、 ２）１）、 ７．６０
〜？、９０（ｍ、 ３）１）、 ８．１５〜８．２
５（ｍ、２Ｈ）、 １２．１５（ｓ、 ＩＨ）融
点：３００℃以上 ＩＲ（にＢｒ） ： ｖ ｃｏ １７００．１６
５０ ｃｎｒ ’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ３．０６（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．２１（ｓ、 ３
Ｈ）、 ６．９０〜７．１０（ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３
０〜７．４０（ｍ、 ＩＨ）、 ７．７６（ｄ。
ＩＨ）、 ８．００（ｃｌ、 ＩＨ）、 ８．１０（ｄ
、 ｌ１ｌ）、 １０．５（ｂｒ、 ＬＨ）、 １１．
９２（ｓ、 ＩＨ）融 点＝２４０℃以上 （分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７００． １６６０
． １６３０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ３．２７（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．４０（ｓ、 ３
Ｈ）、 ７．２０〜７．３５（ｍ、 ＬＨ）、 ７．４
０〜７．６０（ｍ、 ３）１）、 ８．１９（ｄ。
、 ｌ１ｌ）、 １０．５（ｂｒ、 ＬＨ）、 １１．
９２（ｓ、 ＩＨ）融 点＝２４０℃以上 （分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７００． １６６０
． １６３０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ３．２７（ｓ、 ３Ｈ）、 ３．４０（ｓ、 ３
Ｈ）、 ７．２０〜７．３５（ｍ、 ＬＨ）、 ７．４
０〜７．６０（ｍ、 ３）１）、 ８．１９（ｄ。
ＩＨ）、 ８．３３（屯 ＩＨ）、 １０．３３（
ｓ、 ＩＨ）。
ｓ、 ＩＨ）。
１２Ｊｏ（ｓ、 ＩＨ）
融 点：２３６〜２４０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７２０．１６６０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ） δ： ３．００〜３．３０（ｍ、 １２Ｈ）、
７Ｊ５〜７．６０（ｍ、 ３Ｈ）７．８６（ｓ、
１ｔｌ）、 ８．００ 〜８．１５（ｍ、 ＬＨ）
、 ８．２０（ｄ、 ＩＨ）、 １１．９３（ｓ
、 ＩＨ）２．９−ビス（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシ）２，３．９−トリス（Ｎ、 Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキ合物１４） 融 点：３００℃以上 ＩＲ（にＯｒ）： ｖ。。１７２０．１６６０
ｃｆｆ＋ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ二 ３．０７ （ｓ、 ６８）、 ３．２２ （
ｓ、 ６）１）、 ７．３０〜７．７０（ｍ、 ３
Ｈ）、 ７．８０〜８．００（ｍ、 ２ｔｌ）、 ８．
１８（ｄ。
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ） δ： ３．００〜３．３０（ｍ、 １２Ｈ）、
７Ｊ５〜７．６０（ｍ、 ３Ｈ）７．８６（ｓ、
１ｔｌ）、 ８．００ 〜８．１５（ｍ、 ＬＨ）
、 ８．２０（ｄ、 ＩＨ）、 １１．９３（ｓ
、 ＩＨ）２．９−ビス（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシ）２，３．９−トリス（Ｎ、 Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキ合物１４） 融 点：３００℃以上 ＩＲ（にＯｒ）： ｖ。。１７２０．１６６０
ｃｆｆ＋ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ二 ３．０７ （ｓ、 ６８）、 ３．２２ （
ｓ、 ６）１）、 ７．３０〜７．７０（ｍ、 ３
Ｈ）、 ７．８０〜８．００（ｍ、 ２ｔｌ）、 ８．
１８（ｄ。
ＩＨ）、 １２．２１（ｓ、 ＩＨ）
合物１５）
融 点：２３１〜２３６℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。１７２０．１６８０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−０１３口） δ： ３．００〜３．４０（ｍ、 １２Ｈ）、 ７．２
０〜７．７０（ｍ。
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−０１３口） δ： ３．００〜３．４０（ｍ、 １２Ｈ）、 ７．２
０〜７．７０（ｍ。
４Ｈ）、 ８．００〜８．３０（ｍ、 ２Ｈ）、 １２
．２３（ｓ。
．２３（ｓ。
ＬＨ＞
融 点：２８４〜２８９℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖ。。 １７２０． １６６０
ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＩＩＳＯ） δ： ３．００〜３ＪＯ（ｍ、 １８Ｈ）、 ７
．３５〜７．４５（ｍ。
ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＩＩＳＯ） δ： ３．００〜３ＪＯ（ｍ、 １８Ｈ）、 ７
．３５〜７．４５（ｍ。
ＩＨ）、 ７．５２（ｓ、 ＩＨ）、 ７．８０
〜７．９０（ｍ、 ＬＨ）。
〜７．９０（ｍ、 ＬＨ）。
８．０４（ｓ、 ＩＨ）、 ８．１７（ｄ、 Ｌ
Ｈ）、 １２．２３（ｓ。
Ｈ）、 １２．２３（ｓ。
ＩＨ）
実施例 ９
骨吸収抑制作用
骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」１１１〜１１
４ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、 １９８５年）記載の方法に従い測定した。
４ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、 １９８５年）記載の方法に従い測定した。
肩卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ（３，
２−ｃ ）キノリン誘導体を添加したＢＧＪｂ〜Ｈ１１
２培養液（以下培養液という）１ｍｌを用いて、３７℃
で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、本発明
の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、
０．０１モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で１０
００倍希釈し、１０−ｓモル濃度とする。また、対照群
には同容量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養
を行う。
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ（３，
２−ｃ ）キノリン誘導体を添加したＢＧＪｂ〜Ｈ１１
２培養液（以下培養液という）１ｍｌを用いて、３７℃
で１日間回転培養法により前培養を行う。なお、本発明
の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、
０．０１モル濃度の溶液を調製し、これを培養液で１０
００倍希釈し、１０−ｓモル濃度とする。また、対照群
には同容量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養
を行う。
翌日、新鮮な培養液に４ｓＣａＣ１２をｌ ／ｊｃｉ
／＋ｎＮの濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその
１ｄに浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これに
より培養骨中の骨塩は４ＳＣａで標識される。培養終了
後ただちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸緩
衝生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４５
（’、を取り除く。この４ＳＣａの標識培養骨を再び培
養液で回転培養法（１０回回転時）により培養する。２
．２４．４８．７２時間ごとに培養液から正確に一定最
の培養液を分取し、同時に残りの培養液を揄で、新しい
培養液を加える。分取した培養液中の４ Ｓ Ｃａ放射
活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培
養液中の４５ ［’ ａの放射活性を計算する。培養終
了後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウ
ムを溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の最終
残存放射活性とする。
／＋ｎＮの濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその
１ｄに浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これに
より培養骨中の骨塩は４ＳＣａで標識される。培養終了
後ただちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸緩
衝生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４５
（’、を取り除く。この４ＳＣａの標識培養骨を再び培
養液で回転培養法（１０回回転時）により培養する。２
．２４．４８．７２時間ごとに培養液から正確に一定最
の培養液を分取し、同時に残りの培養液を揄で、新しい
培養液を加える。分取した培養液中の４ Ｓ Ｃａ放射
活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培
養液中の４５ ［’ ａの放射活性を計算する。培養終
了後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウ
ムを溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の最終
残存放射活性とする。
得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞にょる骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ’Ａとして求め
る。
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞にょる骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ’Ａとして求め
る。
本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。
た。
対照群のＴ′Ａの値と比較して、本発明の化合物群のＴ
’Ａの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨
吸収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨
吸収抑制作用の効力を１％の値を用い、以下の式により
求める。
’Ａの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨
吸収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨
吸収抑制作用の効力を１％の値を用い、以下の式により
求める。
結果を以下に示す。
〔化 合 物〕 〔骨吸収抑制作用の効力〕化合物
１ １．８３ 化合物 ２ １．５９ 化合物 ３ ’ １．５２化合物 ４
’ １．５４化合物 ５
２．００ 化合物 ６ １．７４ 化合物 ７ １．６３ 化合物 ８ １．４１ 実施例 １０ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１ベージ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、 １９８５年）記載の方法に従い測定した。
１ １．８３ 化合物 ２ １．５９ 化合物 ３ ’ １．５２化合物 ４
’ １．５４化合物 ５
２．００ 化合物 ６ １．７４ 化合物 ７ １．６３ 化合物 ８ １．４１ 実施例 １０ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１ベージ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、 １９８５年）記載の方法に従い測定した。
荀卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｔ＋−Ｈ
Ｗ２培溶液（以下培養液という）２ｍｊ！を加入シリコ
ン栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）す
る。本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに
溶解して、０．０１モル濃度の溶液を調製し、これを培
養液で１０−’モル濃度になるよう１０００倍希釈する
。また、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドの
みを加えて培養を行う。
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｔ＋−Ｈ
Ｗ２培溶液（以下培養液という）２ｍｊ！を加入シリコ
ン栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）す
る。本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに
溶解して、０．０１モル濃度の溶液を調製し、これを培
養液で１０−’モル濃度になるよう１０００倍希釈する
。また、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドの
みを加えて培養を行う。
１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。
ながら前培養を６日間継続する。
培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。
本実験は各群６例で実施した。
本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。
り求めた。
より求めた。
結果を以下に示す。
化 合 物
化合物 １
化合物 ２
化合物 ３
化合物 ４
化合物 ５
化合物 ６
化合物 ７
化合物 ８
化合物 ９
化合物 １０
化合物 １３
化合物 １５
骨形成促進作用の効力
１．３４
１．２１
１．２０
１．３９
１．１６
１．２３
１．２４
１．２２
１．０８
１．０５
１．０７
１．０６
また、
骨の伸長作用における効力を以下の式に結果を以下に示
す。
す。
化 合 物 骨の伸長作用の効力
化合物 ８ １．１０
化合物 ９ １．０９
化合物 １１ １．０５
化合物 １３ １．０５
実施例 １１
耐薬性試験
５週齢ＳＤ系うット雄２０匹を用い、３，９−ビス（Ｎ
、 Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−５８−ベンゾ
フロ（３，２−ｃ ）キノリン−６−オンを、１％ＲＰ
Ｃ溶液に！！３濁し、２００．６００．２０００ ｍｇ
／ ｋｇ ／ｄａｙ にて１４日間経口投与した。
、 Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−５８−ベンゾ
フロ（３，２−ｃ ）キノリン−６−オンを、１％ＲＰ
Ｃ溶液に！！３濁し、２００．６００．２０００ ｍｇ
／ ｋｇ ／ｄａｙ にて１４日間経口投与した。
いずれの群においても死亡例はな（、中毒症状も認めら
れなかった。
れなかった。
本発明の一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，２−
Ｃ）キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、１０
−’モル濃度で骨中のカルシウム含蚤の増加作用または
骨の伸長効果等の骨形成促進作用および骨吸収抑制作用
において有意な効果を示す。また、２００〜２０００
ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙ を１４日間経口投与した
場合でも死亡例がなく、中毒症状も見られない。
Ｃ）キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、１０
−’モル濃度で骨中のカルシウム含蚤の増加作用または
骨の伸長効果等の骨形成促進作用および骨吸収抑制作用
において有意な効果を示す。また、２００〜２０００
ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙ を１４日間経口投与した
場合でも死亡例がなく、中毒症状も見られない。
このように、本発明の一般式（１）で表されるベンゾフ
ロ［３，２−ｃ ）キノリン誘導体は骨粗恐症治療剤と
してきわめて有用な化合物である。
ロ［３，２−ｃ ）キノリン誘導体は骨粗恐症治療剤と
してきわめて有用な化合物である。
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１、Ｒ＾２は一方が式−ＯＲ＾３（式中の
Ｒ＾３はカルバモイル基、Ｎ−低級アルキル置換カルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル置換カルバモイル基
、低級アルキルスルホニル基、ホルミル基または置換基
として低級アルコキシカルボニル基を有してもよい低級
脂肪族アシル基である）で表される基であり、他方は水
素原子、水酸基または式−ＯＲ＾３（式中のＲ＾３はカ
ルバモイル基、Ｎ−低級アルキル置換カルバモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル置換カルバモイル基、低級アル
キルスルホニル基、ホルミル基または置換基として低級
アルコキシカルボニル基を有してもよい低級脂肪族アシ
ル基である）で表される基であり、ｎは１または２であ
る〕で表される５Ｈ−ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリ
ン−６−オン誘導体。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾４、Ｒ＾５は一方がＮ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシ基であり、他方は水素原子、水酸基また
はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基であり、ｎは
１または２である）で表される特許請求の範囲第１項記
載の５Ｈ−ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン−６−オ
ン誘導体。 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第２項記載の５Ｈ−ベンゾフ
ロ〔３，２−Ｃ〕キノリン−６−オン誘導体。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される特許請求の範囲第１項記載の５Ｈ−ベンゾフ
ロ〔３，２−Ｃ〕キノリン−６−オン誘導体。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63215755A JPH0692410B2 (ja) | 1988-08-30 | 1988-08-30 | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 |
| DK091989A DK91989A (da) | 1988-08-30 | 1989-02-27 | Bensofuro(3,2-c)quinolinforbindelser |
| AU30977/89A AU624361B2 (en) | 1988-08-30 | 1989-03-02 | Benzofuro(3,2-c)quinoline compounds |
| KR1019890002745A KR900003174A (ko) | 1988-08-30 | 1989-03-06 | 벤조푸로[3,2-c] 퀴놀린 화합물 |
| EP19890302306 EP0357172A3 (en) | 1988-08-30 | 1989-03-08 | Benzofuro[3,2-c]Quinoline compounds |
| FI891120A FI891120A7 (fi) | 1988-08-30 | 1989-03-09 | Benzofuro/3,2-c/kinolinfoereningar. |
| NO891027A NO168358C (no) | 1988-08-30 | 1989-03-09 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzofuro(3,2-c)-kinolin-forbindelser |
| US07/321,248 US5023261A (en) | 1988-08-30 | 1989-03-09 | Acylated benzofuro[3,2-c]quinoline compounds with utility as treatments for osteoporosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63215755A JPH0692410B2 (ja) | 1988-08-30 | 1988-08-30 | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0262878A true JPH0262878A (ja) | 1990-03-02 |
| JPH0692410B2 JPH0692410B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=16677687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63215755A Expired - Lifetime JPH0692410B2 (ja) | 1988-08-30 | 1988-08-30 | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023261A (ja) |
| EP (1) | EP0357172A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0692410B2 (ja) |
| KR (1) | KR900003174A (ja) |
| AU (1) | AU624361B2 (ja) |
| DK (1) | DK91989A (ja) |
| FI (1) | FI891120A7 (ja) |
| NO (1) | NO168358C (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004075677A (ja) * | 2002-06-21 | 2004-03-11 | Toyama Chem Co Ltd | 骨欠損治療および骨損傷の治癒促進剤 |
| JP2019506410A (ja) * | 2016-02-04 | 2019-03-07 | パードゥ リサーチ ファウンデーション | 抗癌剤インドテカンおよびインジミテカンのプロドラッグ |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0370760A3 (en) * | 1988-11-22 | 1991-07-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzofuro[3,2-c]quinoline compounds |
| DE69422450T2 (de) * | 1993-06-29 | 2000-06-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose |
| US7960548B2 (en) * | 2005-04-29 | 2011-06-14 | The Ohio State University Research Foundation | Keratinocyte growth factor receptor—tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis |
| US10759795B2 (en) | 2016-03-15 | 2020-09-01 | Purdue Research Foundation | Aza-A-ring indenoisoquinoline topoisomerase I poisons |
| KR102572721B1 (ko) | 2016-05-19 | 2023-09-01 | 삼성디스플레이 주식회사 | 헤테로고리 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자 |
| CN110167936A (zh) | 2016-12-22 | 2019-08-23 | 珀杜研究基金会 | 氮杂茚并异喹啉化合物及其用途 |
| CN110396094B (zh) * | 2018-04-24 | 2021-10-12 | 华东师范大学 | 一种喹啉酮并杂芳环类化合物及其衍生物和合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4017499A (en) * | 1976-04-05 | 1977-04-12 | Sandoz, Inc. | 6H(1)-Benzopyrano(3,2-c)quinolines |
| JPS5413391A (en) * | 1977-06-30 | 1979-01-31 | Matsushita Electric Works Ltd | Smoke sensor |
| JPS6048924A (ja) * | 1983-08-24 | 1985-03-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 骨粗鬆症治療剤 |
| JPS6054379A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体，その製法および用途 |
| JPS60132976A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体 |
| JPS60132917A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 骨粗鬆症治療剤 |
| JPS63101369A (ja) * | 1986-10-17 | 1988-05-06 | Mect Corp | インデノキノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤 |
| EP0293146A1 (en) * | 1987-05-26 | 1988-11-30 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds |
| JPH02256667A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-10-17 | Masatoshi Yamato | 縮合キノリン系化合物およびその製造方法 |
-
1988
- 1988-08-30 JP JP63215755A patent/JPH0692410B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-27 DK DK091989A patent/DK91989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-02 AU AU30977/89A patent/AU624361B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-06 KR KR1019890002745A patent/KR900003174A/ko not_active Withdrawn
- 1989-03-08 EP EP19890302306 patent/EP0357172A3/en not_active Withdrawn
- 1989-03-09 FI FI891120A patent/FI891120A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 NO NO891027A patent/NO168358C/no unknown
- 1989-03-09 US US07/321,248 patent/US5023261A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| JP2004075677A (ja) * | 2002-06-21 | 2004-03-11 | Toyama Chem Co Ltd | 骨欠損治療および骨損傷の治癒促進剤 |
| JP2019506410A (ja) * | 2016-02-04 | 2019-03-07 | パードゥ リサーチ ファウンデーション | 抗癌剤インドテカンおよびインジミテカンのプロドラッグ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DK91989A (da) | 1990-03-01 |
| FI891120A7 (fi) | 1990-03-01 |
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| NO168358C (no) | 1992-02-12 |
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| NO168358B (no) | 1991-11-04 |
| AU624361B2 (en) | 1992-06-11 |
| NO891027L (no) | 1990-03-01 |
| KR900003174A (ko) | 1990-03-23 |
| JPH0692410B2 (ja) | 1994-11-16 |
| NO891027D0 (no) | 1989-03-09 |
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