JPS60146894A - リン脂質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規血小板活性化因子抑制剤に関する。

さらに詳しくは、本発明は式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は炭素数１０〜２４のアμキル基を、Ｒ２
は置換されていてもよい環状イミド基を、Ａ＋は環状ア
ンモニオ基を示す〕で表わされるリン脂質およびその塩
に関する。

血小板凝集は各種の循環器障害疾患の原因と考えられて
お一シ、血小板凝集抑制剤は医薬として重要な地位を占
めている。

従来、血小板凝集を起す物質としてアデノシンニリン酸
（ＡＤＰ）とアラキドン酸代謝物、特にトロンボキサン
Ａ２（ＴＸＡ２）が代表的化合物として知られてきた。

従って、従来の血小板凝集抑制剤はこれら化合物の作用
阻止を第１スクリーニング法として検索がなされて来た
。

しかるに、最近、ＡＤＰ、ＴＸＡ２　とは異った作用機
序でさらに強力な血小板凝集作用を起す物質として、面
小板活性化因子（ＰｌａｔｅｌｅｔＡｃｔｉｖａｔｉｎ
ｇ　Ｆａｃｔｏｒ　（Ｐ　Ａ　Ｆ　））が解明され、そ
の構造が１−０−アμキル−２−アセチルー５ｎ−グリ
セリル−３−フオスホリ！レコリンであることがわかっ
た〔ネイチャー、２８５巻、１９３（１９８０））。Ｐ
ＡＦ’はＡＤＰ、’Ｉ’ＸＡ２とは異なる作用機序と、
よシ低凋度で強い活性を有することが見出されている。

また、ＰＡＰはアレルギーの強力な化学伝達物質であシ
、たとえば気管支狭窄をメルクマーμとする測定では、
既知の化合物の中で最強の活性を有することが知られて
いる（　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　、　ｕ、１８５−１９２（１
９８０））。従って、ＰＡｒに対して阻止作用をもつ化
合物を見出すことができれば生物体の血小板凝集に対し
よシ効果的な抑制剤になシうるし、かつまた、その他の
ＰＡＦ’によって惹起される疾病、たとえ（ばアレルギ
ー症などに対する有効な抑制剤になシうる。

またＰＡＦは血小板凝集作用の他に強力な血圧降下作用
を有しており、ショック・インデューサーとして働くの
ではないかと考えられている〔１ｉｍｒｏｐｅａｎ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　８
６　。

４０３〜４１３（１９８３））。ショックは、外傷、出
血、心厚性９則耐性など檀々の原因によって発生する。

しかし、原因は異ってもショックの病態はほぼ同じで、
血圧下降、心拍出量低下等の循環異常および代翻性アシ
ドーシス、高カリウム血症、乳酸血症等の代鑵異常が観
察される。細菌性ショックの場合を例にとると、グラム
陰性桿菌（大腸菌、緑瀝菌、クレブシェラなど）による
感染で特に発生しやすく、これらの菌の細胞壁成分であ
るエンドトキシンがその原因と考えられている。実際に
動物にエンドトキシンを注射することによりショックを
起すことができる。抗生物質や’ｉｔｋ液療法などの進
歩にもかかわらず、ショックによる致死率の改善はみら
れていない。従ってショックが予想される時は抗生物質
と共にエンドトキシンショックを防ぐ薬物が併用される
。このだめハイドロコーチシン、デキサメサゾンなどの
副腎皮質ホルモンが繁用されているが、ショック時には
大ｆ用いられるため、副腎皮質ホルモンによる副作用の
発現が問題となる。°まだインドメサシンのような抗炎
症剤も使用されているが、漬陽形成などの副作用がある
ばかシでなく、その効果もはつきシしない。

本発明者らは種々の循環障害疾患やショックに関与する
ＰＡＦ’の作用を抑制する方法を鋭意検討した結果、式
（Ｉ）で示される化合物が強い抗ＰＡＦ作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

前記式（Ｉ）に関し、Ｒ１で示されるＣ工。−２４アμ
キル基は直鎖状もしくは分校状のいずれでもよく、たと
えばデシル、ドデシル、トリデシル。

テトヲデシル、ペンタデシル、ヘキサデＶＩＶ、ヘブタ
デＶＡ／、オクタデシル、ノナデシル、アイコサニ〃、
ドコサニ〃、ファ〃ネジ−〜、ジヒドロフイチｐなどが
あげられ、なかでもＣ□４−２０アルキ〃基が好ましい
。

Ｒ２として示される環状イミド基としては、たとえばフ
タルイミド基、サクシンイミド基、マレインイミド基な
どがあげられ、これらの基は、たとえばメチル、エチｐ
、プロピル、イソプロピρ、ブチμ、イソブチルなどの
低級アルギ／Ｌ／基、メトキシ、エトキシなどの低級ア
ルコキシ基、クロル、ブロムなどのハロゲノ基、ニトロ
ｈ１汎アセチμ基などで置換されていてもよい。

Ａ＋とじて示される環状アンモニオ基トシテハ、たとえ
ばピリジニオ基、オキサジノオ基、チアゾリオ基、イソ
チアゾリオ基、ビリダシニオ基、キノリニオ基、イソキ
ノリニオ基、Ｎ−メチｐモ〃ホリニオ基、Ｎ−メチルピ
ペリジニオ基、Ｎ−メチルピロリジニオ基などがめげら
れる。

また化合物（Ｉ）は、たとえば（Ｉａ）　、　（Ｉｂ）
で表わされるような薬理学的に許容されうる塩の形で存
在することもある。

Ｈ２ＯＲ１ ■ Ｈ２ＯＲ１ 〔式中、Ｘ−はＣ１、Ｂｒ　、Ｉ　、ＯＨ、ＣＯｉ　、
ｓｏニーなどのアニオンを、Ｍはアルカリ金属（例、Ｎ
ａ、Ｘ）またはアルカリ土類金属（例、（ａ　）を示し
、他の記号は前記と同意義〕。

化合物（１）においては、２位の炭素に関して、Ｒ−配
位、Ｓ−配位の２種の立体異性体が存在するが、その各
々あるいはその混合体およびラセミ体のいずれも本発明
の範囲に包含されるものである。

化合物（Ｉ）およびその塩は優れた血小板活性化因子（
ＰＡＦ）抑制作用を示し、さらに具体的にはＰＡＦに起
因する血小板凝集、ショック（血圧下降、致死など）お
よびアレルギーを強力に抑制する。従って、化合物（Ｉ
）およびその塩は哺乳動物における血小板活性化因子に
起因する循環障害疾患、たとえば血栓症、１扇卒中（例
、脳出血、脳血栓）、心筋梗抱、狭心症、血栓性静脈炎
。

糸球体腎炎、ショック（例、エンドトギシンショック、
エンドトキシンによシ生じる血管内血液凝固症候群、ア
ナフイラキンーショック）などの疾病やアレルギーに関
連する気管支喘息などの予防、治療に用いることができ
る。

化合物（Ｉ）およびその塩は、親水性、親油性ともに優
れた性状を有し、置注も低いので、そのまま粉末剤とし
て、または適当な剤形の医薬組成物として、経口的また
は非経口的に安全に投与することができる。投与量は投
与対象、症状、投与ルート等によっても異なるが、たと
えば成人の血栓症に対する予防・治療のために経口投与
する場合、化合物（Ｉ）を１回量として通常約０．１〜
２０Ｍ９／ｋｇ体重程度、１日１〜３四程度投与するの
が好都合である。さらに詳しくは、血栓症の予防を目的
とする場合、１同量約０．５〜４　ｅｑ　／　ｋｇ体東
程度、治療を目的とする場合、１同量約４〜１０岬／ｋ
ｇ体璽程度ミそれぞれ１日１〜３四程度投与するのが好
ましい。

また、たとえばショックに対する予防・治療のために使
用する場合には、たとえば成人の場合、静脈江射によシ
投与する時には化合物（Ｉ）を１回量として通常０１〜
２０−．７／にｑ体重程度、好ましくは１〜１０Ｑ／峠
体重程反、１日１〜３四程皮投与するのが好都合である
。また、化合物（１）を１回あだ＃）０．０７〜０．７
Ｍｆｌ／ｋ１体重／　ｍｉｎ程度を約１時間程度、１日
１〜３四程度点滴注射によシ投与することもできる。他
の非経口的投与および経口的投与の場合もこれに準する
量が投与される。ショック症状が特に重い場合にはその
症状に応じて増量して用いてもよい。

上記投与に用いられる医薬組成物は、活性成分である有
効量の化合物（Ｉ）またはその塩と薬理学的に許容され
得る担体もしくは賦形剤とを含むものである。かかる組
成物は経口または非経口投与に適する剤形として提供さ
れる。

すなわち、たとえば経口投与のための組成物としては、
固体または液体の剤形、具体的には錠剤（Ｍ衣錠、　フ
ィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、
乳剤、ζ頒ＩＣ剤などがあげられる。かかる組成物は自
体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常
用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。

たとえば、錠剤用の担体、賦形剤としては乳稠、でんぶ
ン、庶糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられる
。

非経口投与のだめの組成物としては、たとえば注射剤、
坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤
、皮内注射剤、筋肉注射剤１点滴注射剤などの剤型を包
含する。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち化合
物（Ｉ）またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の
水性もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することに
よって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水
、ブドウ堀やその他の補助薬を含む等張渡などがあげら
れ、適当な溶解補助剤、たとえばアルコール（例、エタ
ノ−１ｖ）、ポリアルコ−／Ｉ／（例、プロピレングリ
コ−ｙｖ、ポリエチレングリコー）ｖ）、非イオン性界
面活性剤〔例、ポリソルベート８０、　ＨＣＯ−５Ｑ　
（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　（５Ｑ　ｍｏｌ　
）ａｄｃｌｕｃｔ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　
ｃａｓｔｏｒ　ｏｉｌ　）　〕などと併用してもよい。

油性液としてはゴマ油、大豆油などがち番・アられ、溶
解補助剤として安息査深ベンジル、ベンジルアルコール
などを併用してもよい。調製された注射液は通常適当な
アンプルに充填される。直腸投与に用いられる坐剤は、
化合物（１）またはその塩を通常の生薬用基剤に混合す
ることによって＠製される。

上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活性成分の
投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されるこ
とが好都合である。かかる投薬単位の剤形としては、錠
剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプ／Ｉ／）、坐剤
などが例示され、それぞれの投藁単位剤形当シ通常５〜
５００ｑ、とりわけ注射剤では５〜１０（１、その他の
剤形では１０〜２５０Ｍ９の化合物（Ｉ）が含有されて
いることが好ましい。

なお前記した各組成物は、化合物（Ｉ）との配合によシ
好ましくない相互作用を生じない限り他の活性成分を含
有していてもよい。

化合物（Ｉ）は、たとえば以下に示す方法によって製造
しうる。

Ａ法 ＨＯＲ１ ２ Ｊｔｌ 〔式中、ＹはＣＩ、Ｂｒまたは工を示し、他の記号は前
記と同意義〕の化合物に、Ａ＋に対応する環状アミン化
合物Ａ　（１１［）を反応させることにょシ化合物（Ｉ
）を得る。

Ｂ法 式 ％式％ 〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物に置換されて
いてもよい環状イミドの活性誘導体を反応させることに
よシ化合物（１）を得る。

Ｃ法 式 ％式％ 〔式中、Ｘ′はＣ１またはＢｒを示し、他の記号は前記
と同意義〕の化合物に式 ％式％（） 〔式中、Ｘ−はアニオンを示し、他の記号は前記と同意
義〕の化合物を反応させることにより化合物（Ｉ）を得
る。

上記Ａ法の反応に用いられる化合物（Ｉ［）の例として
は、ピリジン、チアゾール、オキサゾ−〃、キノリン、
インキノリン、イソチアゾール、ピリダジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピロ
リジンなどがあげられる。反応は塩基（Ｉ［）を化合物
（ＩＦ）に対し１当瀘または大過剰（例、５０倍モル）
に用いて、室温または７ｙｉｌ熱下で溶媒の存在下もし
くは鮎溶謀下ニ行なう。ン容媒としては、メタノール、
トルエン、ベンゼン、エーテル、ジオギサン、テトラヒ
ドロ゛フランなどが挙げられる。

Ｂ法の反応に用いられる置換されていてもよい環状イミ
ドの活性誘導体としてはたとえば、Ｎ−エトキシカμボ
ニルフタμイミド、に−メトキシカμボニルフタμイミ
ド、Ｎ−エトキシ力ルポニルサクシンイミド、Ｎ−エト
キシカμボニ〜マレインイミドが挙げられる。化合物（
ＩＶ）とこれらの活性誘導体との反応は、アミノ化合物
とこれらの活性誘導体との反応で通常知られている度広
条件に準じておこなうことができる。また反応を促進ｆ
る７’ｃめトリエチルアミンやピリジンなどの塩基を加
えておこなってもよい。

Ｃ法の反応は、溶媒（例、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ピリジン、トルエン、ジオキサン）の存在下に、化
合物（Ｖ）に対して化合物（ＶＴ）の当モル−または１
．５倍モＡ／程度をｍ度０〜１００Ｃで作用させること
によって達成される。

以上述べた各製造方謄において、反応の進行を１４虐ク
ロマトグラフイーによって追跡することが出来、これに
より反応条件全速宜決定することが出来る。

上記方法によりｕ造される化合物の精製は通常の操作、
溶媒抽出、再結晶操作、クロマトグラフィー等によって
適宜性われる。

以下に本発明を実施例、実績例および製剤例によシさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定さ
れるものではない。

実施例１ ３−０−オクタデシル−２−０−）シ／ｌ／　−１−〇
−トリチルグリセロール ３−０−オクタデシｙ−１−〇−トリチルグリセロール
５．０　Ｑ　（８，５２ミリモｉｖ）をピリジン９ｍｌ
に溶かし塩化トシＡ／１．９５ｇ（１０，２２ミリ七ｐ
）を加え、−夜室温にてかきまぜた後減圧下に濃縮乾固
した。残渣を水５０ａ／、ジクロロメタン５０＋ｗ／に
溶かし、ふシまぜてから、ジクロロメタン層を分取する
。有機層は減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ム（５０す）、展開溶媒ｎ−ヘキサン、酢瞭エチ／ｌ／
（１９３ニア）にて精製し、無色針状結晶５．３ｇ（収
率８３．９％）を得た。

ｍｐ　５２°〜５３℃ 実施例２ ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−１−トリ
チルオキシプロパン 実施例１で得たトシル体５．３ｇ（１１５ミリモ／Ｌ／
）ヲジメチルスｐホキシト５３ｍ１に溶かし、フタルイ
ミドカリ１０．６９を加え浴温１１５ｔＥ。

３５時間かきまぜた。反応液を水５００＊ｔにあけ、エ
ーテ）ｖ５００１１Ｉｔにて抽出し、エーテ）Ｖ層は硫
酸ナトリウムにて乾かし減圧下に濃縮乾固した。残渣を
シリカゲルカラム（５０ｇ）、展開溶媒ｎ　−ヘキサン
、酢酸エチ／Ｌ’（１９３ニア）にて精製し、無色油状
物質３．（１（収率５８．６％）を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（５ｉｌｉｃａｑｅｌ、　ｎ−Ｈｅｘａｎｅ
、　ＥｔＯＡｃ　（９：１　）　〕Ｒｆ＝０．２５　ｓ
ｉｎｇｌｅ　５ｐｏｔ。

実施例３ １−ハイドロキシ−３−オクタデシルオキシ−２−フタ
ルイミドプロパン 実施例２で得たトリチル体３．０ｇ（４，１９ミ！Ｊモ
ル）を７０シる酢唆５０阿ｌに浴かし、１時間加熱還流
した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル
カラム（４（１）ｎ−ヘキサン、酢酸エチ／Ｉ／（４：
１）にて精製し、無色針状結晶１．１７ｇ（収率５１１
Ｌ９％）を得た。ｍｐ（ｉＱ’−５１ｔ：Ｔ　Ｌ　ＣＣ
ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、　ｎ−Ｈｅｘａｎｅ、　ＥｔＯＡ
ｃ　（４：１　））Ｒｆ＝０．１６ エＲ（ＫＢｒ）ａｍ　１：　３５００．３４５０．２９
１０．　２８５０゜１７６５、１７００．１４６５．　
１３９０．１１５０．１０６０゜７５ 実施例４ ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロピｌｖ
　２−ブロモエチル　ホスフェート実施例３で得たハイ
ドロキシ体１．８９４９（４ミリモＡ／）をベンゼン８
ｗｔに溶かし、２−ブロモエチル　ホスホロジクロリデ
ート１．４５ｇ（６ミリモル）、ピリジン０．４７５ｇ
（６ミリ七）ｖ＞を滴下し、４時間室温にてかきまぜ、
反応液を減圧下に濃縮乾固し残渣を水１００ｙ／にあけ
ｐＨ７，０に調整しながら３０分５０℃に加熱する。さ
らに３０分加熱遠流し、冷後エーテ１ｖ６ＣＬｔｔｌを
加えて抽出し、エーテルＭを減圧下に濃縮乾固し無色固
形物２．．６４ｇ（収率１００％）を得た。

実施例５ ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロピ／Ｌ
／２−ピリジニオエチル　ホスフェート実施例４で得た
ブロマイド１２７ｇ（３，５５ミリモ／Ｌ／）をピリジ
ン２０ｘｌに溶かし、浴温６０ｔＥ２日間加熱する。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム（
２０ｇ）メタノールにて精製し淡褐色固形物７４０ｗＩ
（収率３３．３％）を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、　ＣＨＣｌ３　、　
ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ（６５：　２５　：　４　）’〕Ｒｆ
＝０．２１　ａｉｎｇｌｅ　５ｐｏｔ。

工Ｒ（ｆｉｌｍ）ｃｕ＋　１：　３４００．２９３０．
２８５０．１７７５゜１？１０．１６３５．　１４９０
．　１４６５．　１３９５．１２５０゜１１００、１０
７５．１０５０．　７６０．　７２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（６０
ＭＯ、ＣＤＣｌ５）δ：０．８８（３Ｈ）、１．２７（
３２Ｈ）、３゜４０（２Ｈ）。

３．８０（２Ｈ）、４．２２（４Ｈ）、４．６０（ｘｒ
Ｉ）、４．７３（２Ｈ）、ｙ、７ｚ（４Ｈ）、ｓ、ｏ７
（２ａ）、ｓ、４２（ｘｎ）、９．ｏｓ（ｔｕ） 実施例６ ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロピ）ｖ
　２−チアゾリオエチル　ホスフェート実施例４で得だ
ブロマイド２．２７ｇをチアゾ−ＡＩ（５肩ｌ）とトル
エン（５ｗｔ）の混液に溶解し、６５Ｃて７時間加熱し
た。反応液を減圧下にＩＭ縮乾固し、残渣をシリカゲル
カラムクロマドグ”７フイーにて精製し、目的物５４０
吋を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ａｉｌｉｃａｇｅｌ、　ＣＨＣ１３１Ｍｅ
ＯＨ，Ｈ２Ｏ（６５：　２５：　４））Ｒｆ＝０．２２ 実施例と同様にして以下の化合物が合成できる。

３−オクタデシルオキシ−２−サクシンイミドプロビル
　２−ピリジニオエチル　ホスフェート３−オクタデシ
ルオキシ−２−サクシンイミドプロビル　２〜チアゾリ
オエチル　ポスフェート３−オクタデシルオギシー２−
マレインイミドプロピ／Ｉ／２−ピリジニオエチル　ホ
スフェート３−オクタデシルオキシ−２−マレインイミ
ドプロヒ／Ｌ／２−チアゾリオエチル　ホスフェート３
−ヘキサデシルオキシ−２−フタルイミドプロピｌＬ／
２−ピリジニオエチル　ホスフェート３−ヘキサデシル
オキシ−２−フタ！イミドブロヒ／Ｉ／２−チアゾリオ
エチル　ホスフェート３−オクタデシルオキシ−２〜フ
タルイミドプロヒ／Ｌ／２−イソキノリニオエチル　ホ
スフェート ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロピル　
２−キノリニオエチル　ホスフェート３−オクタデシル
オキシ−２−フタルイミドプロピｔｖ　２−（１ｉ−メ
チルピロリジニオ）　ｘ　チ）ｖホスフェート ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロピ／Ｌ
／　２−（Ｎ−メチルピペラジニオ）エチルホスフェー
ト 央常例」 ＰＡＦ抑制作用 血小板凝集に２けるＰＡＦ抑制作用 〔試験方法および結果〕 原性ウサギより、血液凝固防止剤として３．１５％クエ
ン酸（血液９に対してｌの割合）を含む注射筒を用いて
、直接採血した。次いで室温下、１．０００　ｒｐｍ　
で１０分間遠心分離することによシ多血小板血漿（Ｐ　
ＲＰ　：　ＰＬａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ　
）を得た。ＰＲＰをさらに１．４０　Ｏｒｐｍにて１５
分間遠心分離しＰｌａｔｅｌｅｔ　ｐｅｌｌｅｔ　を得
、これをＣａ　ｆｒｅｅ　Ｔ７ｒＯｄｅ　（ｇｅｌａｔ
ｉｎ　０．２５％含有）に’ＩＱ濁し、Ｗａｓｈｅｄ　
Ｐ　ＲＰを調製した。このＷａｓｈｅｃｌ　ＰＲＰ　２
５０１１１を３７℃にて２分攪拌後、０．２−０．５ｍ
ＭのＣａ＋−１−液、２５ｔｔｌを加え、さらに３０秒
攪拌した。ついで実施例５の化合物を３Ｘ１０　Ｍ　と
なる量を加えさらに２分間攪拌後ＰＡＦ　３Ｘ１０　’
Ｍを加えた。血ｌ）仮凝集は、凝集計（理化電機製）で
測定した。初検薬物の活性は、対照ＰＲＰにおけるＰＡ
Ｆによる最大の光透過度（最大凝集率）に対する抑制庫
からめたところ、抑制率は７０％であった。

製剤例 ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミドプロピル　
２−ピリジニオエチル　ホスフェート１（ｌを蒸留水、
１、Ｏｊに溶解し、無菌ｐ過後、無菌条件下に１ｗｔず
つ１０００本のバイアｐに分注し、凍結乾燥を行ない乾
燥後密栓する。

一方、キシリトールまたはマンニ）−／＆１００ｔを含
有する２！の注射用蒸留水を無菌的に２ｔｘｔずつ注射
用アンプｐに分注後、溶閉し、１０００本にシ、１ｊ整
する。

用時、注射用キシリトール液（まだはマンニトール液）
に前者１バイアル分の粉末を溶解して用いる。

手　続　補　正　書（自発） 昭和旨年１２月２２日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和　５９年特許願第４０８０　号 ２、発明の名称 リン脂質 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（２９
３）武田薬品工業株式会社代表者　倉　林　育　四　部 ４代理人 住　所　大阪市淀川区十三本町２丁目１７番８５号武田
薬品工業株式会社大阪工場内 氏　名　弁理士（６０２２）　天　井　作　次東京連絡
先（特許法規課）電話２７８−２２１８・２２１９６、
補正の内容 （１）明細書第１９頁第１１行と第１２行の間に以下の
記載を挿入する。

（玖丁余臼） ［実施例７ ３−オクタデシルオキシ−２−アミノ−１−トリチルオ
キシプロパン ３−オクタデシルオキシ−２−フタルイミド−１−トリ
チルオキシプロパン６．４ｇ４イソプロピルアルコール
５０ｘｔに溶解し、ヒドラジン永和物４ｍｌを加えて７
０℃、１時間加熱した。減圧上反応液を濃縮乾固し、残
渣に酢酸エチルを加え、不溶物はる去した。ろ液は濃縮
乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した
。（溶出液ｎ−ヘキサンー酢酸エチル３：１）。淡褐色
固体の目的物４．４１ｇ（８４％）を得た。

ＮＭＲ（９０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣ１ａ　）　１．　０．
８７　（８Ｈ。

１）　１．２５（８２Ｉ−１０ｍ）　８．０−８．．５
６（７Ｉ−１゜ｍ）　７．２−７．５（１５Ｈ，ｍ） 実施例８ ３−オクタデシルオキシ−２−（２−カルボキシエチル
カルボニルアミノ）−１−）リチルオキシプロパン 実施例７で得た２−アミン体２．８４９　（４ｍｍｏｌ
ｅ　）をクロロホルム１０ｍ／に溶解し、トリエチルア
ミン２ｍｌ、無水コハク酸０．４８９　（４，８ｍｍｏ
ｌｅ　）を加え、１夜加熱還流した。反応液を濃縮乾固
し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶出液ク
ロロホルム−メタノール−２０：　１　）談？１色固体
２．８８ｇ（８５％）を得た。

丁Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　）８２６５，８０６０，２９２５
゜２８５０．１７’８０，１６８０，１６４８，１５５
０゜１４９０．１４７０，１４５５，１４００，１２５
５゜１０８８．１０２０．７０５ ＮＭＲ（９０Ｍｌ−１ｚ、ＣＤＣｅＢ　）　Ｊ、０．８
７’　（８１（。

ｔｌ　ｉ、２５（８２Ｈ，ｓｌ　２．２５−２．７５（
４Ｈ０ｍｌ’　８．０−８．７５（６Ｈ，ｍ）　４．２
２（ＩＨｏｍ）５．９５（ＩＨｏ　ｄ）　７．１５−７
．５０（１５ト１．ｍ）実施例９ ３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミドプロパツ
ール 実施例８で得たカルボン酸体２．２１Ｑ、酢酸ナトリウ
ム０４５ｇを無水酢酸１０ｇ／中で１００℃、２時間加
熱した。反応液を減圧上濃縮し、ｎ−へキサンを加えて
不溶物をろ去した。ろ液を濃縮乾固して３−オクタデシ
ルオキシ−２−スクシンイミド−１−トリチルオキシプ
ロパツールの粗生成物を得た。

この粗トリチル体を７０％酢酸２０ｒｓｌ中１００℃、
２時間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残漬をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製しくクロロホルム−メタノ
ール２０二１）無色粉末の目的物１．３１６’７（９５
％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒｌｃｍ　）８５２５，２９７０，２９２５
゜２８５０．１７６８，１６９Ｒ，１４７０，Ｌ１９２
゜１１８０．１１２２，１０６０．７２５ＮＭＲ（９０
ＭＨｚ、ＣｎＣ１３）１．０．８７　（ａＨ。

ｔ）　ｘ、２　５　（ｓ　２　Ｈ，ｍ）２．７　１　（
４Ｈ，Ｓ）２．９　（ＩＨ，ｂｒ　）３．４０　（２Ｈ
，ｍ）１６５−４．０（４Ｉ（、ｍｌ　４．４８＜ＬＨ
，ｍ）ｍ、Ｉ）、７６〜７８℃ 実施例１０ ３−オククデシルオギシー２−スクシンイミドプロパツ
ール Ｊ、　Ｈａｊｄｕ　ラノ方法［Ｊ、　Ｏｒｇ、、Ｃｈｅ
ｍ、４．８゜１１９７−１２１１２．（１９８８）］で
合戊した３−オククデシルオキシ−２〜アミノプロパツ
ール３４３　ｇ（１０ｍｍｏｌｅ　）　、およびカルボ
エトキシスクシンイミド１．７８９　（１０ｍｍｏｌｅ
　）ヲ、ジクロルメタン５０耐中でかきまぜ、水冷下ト
リエチルアミン１．０１９をノＪｌｌえた。室温にて３
０時間かきまぜたのち、反応液を濃縮乾固し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。

目的の２−スクシンイミド体８９４Ｍ１を得た。

スペクトルデータは実施例９で得られたものと一致した
。

実施例１１ ３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミドグロビル
２−ブロモエチルホスフェート３−オクタデシルオキシ
−２−スクシンイミドプロパツール６８８”ｆ　（１，
５ｍｍｏｌｅ　）をトルエｙ　２０　ｍｔニ溶解し、冷
時、ブロモエチルホスホシクロリゾート７８６ｍｇ（８
，２５ｍｍｏｌｅ　）とトリエチルアミン１０１ダ（８
，２５ｍｍｏｌｅ　）を加え、室温にて４時間かきまぜ
た。水２０耐濃塩酸０５禦ｔを加えて８０″Ｃで１時間
かきまぜたのち、溶媒を留去した。残渣をエーテルに溶
解し、水洗、濃縮、乾燥して目的のブロム体９３９ダを
得た。

実施例１２ ３−オクタデシルオキシ−２−スクシンイミドプロピル
　２−チアゾリオエチルホスフェート実施例１１で得ら
れた粗ブロム体０３０ｇをチアゾール１　ｍｔＩ＝溶解
し、８０℃２６時間加熱した。

反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。（溶出液■メタノール■クロロホルム
〜メタ／　−ルー水６５：２５　：４　）、無色固体状
の目的物１２１ｊｖを得た。

ｒＲ（ＫＢｒ９ｃｍ　）８４１０．２８５０．１？７５
゜１５５０．１４７０，１４００，１２４０，１２００
゜１０６５．８８Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣβ８）δ、０．８７（８Ｈ
。

ｔ）　１゜２５（ｆ３２Ｈ，ｍ）’２．６９　（４Ｈ。

Ｓ）　３．２−１．５（２Ｈ，ｍ）８．５　４．０５４
Ｈ，ｍ）４．２（２Ｈ，ｂｒ）４．５（ＩＨ，ｍ）４．
８８（２Ｈ，ｍ）　８．２０（ＩＨ）　８．４９（ＩＨ
）　１０，４（ｔＨ） ＴＬＣＲｆ＝０．２４（ＣＨ（４３−ＭｅＯＨ＝Ｈ２０
６５：２６：４　） 実施例１８ ３−オクタデシルオキシ−２−マレイミドプロパツール マレイミド４９５〜（５ｍｍｏｌｅ　）およびトリエチ
ルアミンＯ，ＴＯｙｄ７にジクロルメタン５＊ｌに溶解
し、水冷下、クロルギ酸エチル５４２〜（５ｍｍｏｌｅ
　）のジクロルメタン溶液（５ｍｌ）を滴下した。室温
にて１時間かきまぜた後３−オクタデシルオキシー２−
丁ミノブロバノール１．３０（４ｍｍｏｌｅ　）、ジク
ロルメタン１０胃ｌおよびトリエチルアミ７０．５５　
ｍｌ　（４ｍｍｏｌｅ　）を７ＸＩ工、。

室温で４時間かきまぜた。反応液を濃縮乾固し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製をおこない
（溶出液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル８：１）、さらにｎ
−ヘキサンより再結晶をおこない、無色針状の目的物６
７５ダを得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ　’　）　８５４８．Ｊ９６０
．２９２５゜２８５２，１７６８．１７００，１４９８
，１４７０゜１４０８．１３９０，１１２０，１０５８
，８８０゜０Ｏ ＮＭＲ（９０Ｍｌ−１ｚ、ＣＤＣ４７Ｂ　）　Ｊ、０．
８７（８１４゜ｔ　）　１．２５（８２Ｈ，ｂｒ−ｓ）
２．５１（ＩＨ。

０１４　）、　８．８９　（２Ｈ，＋ｎ）　８．７８（
２Ｈ，ｄ）８．９２（２Ｈ，ｔ　）、　４．４１　（Ｉ
Ｈ，ｍ）６．６８（２Ｈ，Ｓ、ｍａｌｅｉｍｉｄｅ　） ＴＬＣＲｒ＝ｏ、１７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−３
：１） ｍ、Ｉ）、　５８−６０℃ 実施例１４ ３−オクタデシルオキシ−２−マレイミドフロビル　２
−チアゾリオエチルホスフェート実施例１ａで得た３−
オクタデシルオキシ−２−マレイミドプロパツール（６
８４＃）およヒ２−ブロモエチルホスホリルクロリド（
５４１１ｆ）を用い実施例１１および１２と同様に反応
をおこない、目的物７得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）　δ　：　０．８　７　（８１−
１，ｔ　）　１．２　５（８２Ｈ，ｍ）　８．２−４．
０　（６Ｈ，ｍ　）４．２（２Ｈ，ｍ）　４．４（ＩＨ
，ｍ’）４．８（２’Ｈ。

ｍ　）　６．７　（２１−１，ｓ　）、８．２．　８．
５．　１０．４８１−１．Ｔｈ１ａｚｏｌｉｏ　） ＩＲ（ＫＢｒｌｃｍ　’）２９２５，２８５０．Ｉ’１
７２゜１７０２．１５５０，１４７０，１，２４０．１
０６５」 （２）明細書第２１頁第１７行と第１８行の間に以下の
記載を挿入する。

「実験例２ 血小板凝集抑制作用 ［試験方法］ 雄性ウサギより血ｇＪ７．凝固防止剤として、３１５％
クエン酸（血液９に対してｌの割合）を含む注射筒を用
いて、直接採血した。次いで室温下、８００ｒｐｍで１
０分間遠心分離することにより多血小板血漿（ＰＲＰ　
：ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ　）を得
た。残りの血液をさらに８０００ｒｐｍで１０分間遠心
して上清液として乏血小板血漿（ＰＰＰ：　ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ　ｐｏｏｒ　ｐｌａｓｍａ　）を分離した。

ＰＰＩ）でＰＲＰを希釈して血小板数を約５０万個／ｌ
ｔ　ｌに調整した。このＰＲＰ２５０μ！を３７℃で２
分撹拌後、被験薬物を加えさらに２分間攪拌８ 後にＰＡＦ１×ｌＯＭを加えた。血小板凝集は凝集針（
埋ｆヒ電機製）で測定した。被験薬物の凝集抑制活性は
、対照ＰＲＰにおけるＰＡＰによる最大の光透過度（最
大凝集率）に対する抑制率がらめた。

［結果１ 第１表（二示す。

第１表　ＰＡＦによるウサギ血小板凝集抑制作用 」 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は炭素数１０〜２４のアルキル基を、Ｒ２
   は置換されていてもよい環状イミド基を、？は環状アン
   モニオ基を示す〕で表わされるリン脂質またはその塩。