JPH0372078B2

JPH0372078B2 -

Info

Publication number: JPH0372078B2
Application number: JP58190349A
Authority: JP
Inventors: Shoshichi Nojima; Masaaki Nomura; Susumu Tsushima
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-10-11
Filing date: 1983-10-11
Publication date: 1991-11-15
Also published as: ATE45745T1; EP0138559B1; EP0138559A3; DE3479501D1; JPS6081194A; CA1248534A; EP0138559A2; US4649203A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬として有用なケトアルキルリン脂
質に関する。さらに詳しくは本発明は式〔式中、R¹は炭素数10〜20の脂肪族炭化水素
残基を示し、R²は水素またはメトキシ基を、R³，
R⁴およびR⁵は水素もしくは低級アルキル基を示
すか、または

【式】として環状アンモニオ基を示す〕で表わされる化合物およびその塩に関
するものである。上記式（）に関し、R¹で示される炭素数10
〜20の脂肪族炭化水素残基としては直鎖状もしく
は分枝状の飽和または不飽和基、たとえばC_10-20
アルキル基〔例、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ
−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデ
シル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ
−オクタデシル、３，７，11−トリメチルドデシ
ル、３，７，11，15−テトラメチルヘキサデシ
ル〕、C_10-20アルケニル基〔例、７−ドデセニル、
８−トリデセニル、８−テトラデセニル、５−ペ
ンタデセニル、６−ヘキサデセニル、１−ヘプタ
デセニル、10−ヘプタデセニル、８，11−オクタ
デカジエニル、３，７，11−トリメチル−２，
６，10−ドデカトリエニル、３，７，11，15−テ
トラメチル−２，６，10，14−ヘキサデカテトラ
エニル〕、C_10-20アルキニル基〔例、４−トリデ
シニル、６−ペンタデシニル、７−ヘキサデシニ
ル、９−オクタデシニル、６，12−ペンタデカジ
イニル、７，13−ヘキサデカジイニル、９，15−
オクタデカジイニル〕などがあげられ、アルケニ
ル基にはＺならびにＥ配位の場合が含まれる。こ
れらの基は置換分として、たとえば水酸基、メル
カプト基、アミノ基、オキソ基、カルバモイル
基、カルボキシル基、ハロゲン、C_3-7シクロアル
キル基、フエニル基などを有していてもよい。 R³，R⁴およびR⁵は水素または低級アルキル基
を示し、低級アルキル基としては、たとえばC_1-5
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル）があげられる。

【式】で表わされる環状アンモニオ基としては、ピリジニオ基、オキサゾリオ基、チアゾリ
オ基、ピリダジニオ基、キノリニオ基、イソキノ
リニオ基などがあげられ、これらの基はさらに
C_1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル）、ヒドロキシ基、ヒドロキシエチル
基、アミノエチル基、アミノ（イミノ）基、カル
バモイル基、ウレイド基などの置換基を有してい
てもよい。上記環状アンモニオ基には、R³，R⁴，
R⁵のいずれか２つの基が４級窒素原子と環を形
成し、残る１つの基が、たとえばC_1-4アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）であ
る場合、具体的にはＮ−メチルモルホルニオ基、
Ｎ−メチルピペラジニオ基などの基を形成する場
合を含むものとする。化合物（）においてR²がメトキシ基の場合、
Ｒ−配位、Ｓ−配位の２種の立体異性体が存在す
るが、その各々あるいはその混合体およびラセミ
体のいづれも本発明に包含されるものである。な
お、化合物（）は、たとえば式〔式中、X^-は塩素、ブロムイオン、ヨウ素イ
オンなどのアニオンを示す〕および〔式中、M⁺はアルカリ金属（例、Na，Ｋ）イ
オンまたはアルカリ土類金属（例、Ca，Mg）イ
オンを示す〕で表わされるような塩の形で存在す
ることもあり、薬剤学的に許容されうる塩が好ま
しい。本発明化合物（）はたとえば次の方法により
製造しうる。Ａ法２−Ｏ−メチルグリセロール（）〔J.Chem.
Soc.，1934，1234またはAnn.，709，2421（1967）
に記載の方法で合成〕または１，３−プロパンジ
オール（′）を式〔式中、R²は前記と同意義、ｎは１または２
を示す〕で表わされる化合物に導いた後、式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物を調製し、不活性溶媒中、無水条件下で式〔式中、R¹は前記と同意義〕で表わされる化
合物を作用させて式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物となし、ついで酸化剤を作用させ、反応後
脱保護基反応を付すことにより、式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物を得ることができる。なお、化合物（）は式 R¹−CH＝CH₂ （′）〔式中、R¹は前記と同意義〕で表わされる化
合物を出発原料として、Swern〔JACS，68，
1504（1946）〕の方法により得ることができる。ま
た、化合物（）の酸化反応における酸化剤とし
てはクロム酸、クロム酸無水物、クロミルクロリ
ド、および、これら試薬の酢酸、アセトン、ピリ
ジン付加体等が好ましい。脱保護基は稀酸を作用
させることにより達成できる。上記で得られた化合物（）に式〔式中、Ｘ，Ｙはハロゲン（例、塩素、臭素、
ヨウ素）を意味する〕の化合物を反応させ、反応
後、水を作用させることによつて、式〔式中、R¹，Ｙは前記と同意義〕の化合物を
得る。これに式〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物を反
応させることにより化合物（）を得る。Ｂ法化合物（）に式を反応させた後、水処理を行なうことによつて、
式〔式中、R¹，R²は前記と同意義〕の化合物を
得る。これに式〔式中、R³，R⁴，R⁵は前記と同意義、Z^-はア
ニオン（例、

【式】 CH₃COO^-，HO^-，Br^-等）を示す〕の化合物の
縮合剤（例、トリクロロアセトニトリル、２，
４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリ
ド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスル
ホニルクロリド、２，４，６−トリメチルベンゼ
ンスルホニルイミダゾライド、２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロト
リアゾライド等）の存在下に反応させることによ
り化合物（）を得る。Ｃ法化合物（）に式〔式中、Ｘは前記に同じ、R⁶またはR⁷の一方
は前記R³を、他方は−COOCH₂−C₆H₅，−
COO・C₆H₅，−CHO，−COCF₃，−COCH₂C₆H₅，
−Si（CH₃）₃または−Ｃ（C₆H₅）を示すか、

【式】として

【式】または

【式】を示す〕を反応させた後、水処理、ついで公知の適当な方法にもとずく脱保護
反応を行なうことによつて化合物（）のうち、
式〔式中、R¹，R²，R³は前記と同意義〕で表わ
される化合物を得る。生体膜構成成分であるフオスフアチジルコリン
の誘導体として、式で表わされる化合物が知られている（たとえば、
特開昭52−134027号公報）。該化合物（）は
天然リン脂質と異なり抗腫瘍作用を示すものの、
血小板凝集作用があることが知られている〔D.J.
Hanahan et al.，Biochem.Biophys.Res.
Commun.，99，183（1981）〕。血小板に対するこ
のような作用は、脳血栓、狭心症など循環器障害
をおこす恐れがある。また、化合物（）は血圧低下作用を示すと
ともに、局所刺戟（ネクローシス）が観察され
る。これらはいずれも、毒性として現れ、従つて
医薬として好ましくない。本発明者らは天然リン脂質の脂肪酸エステル部
分の構造に着目しカルボニル基と酸素原子の間に
メチレン基１ケを介する本発明化合物（）が化
合物（）と同様の抗腫瘍活性を示し、上記副
作用を示さないことを見出した。さらに、本発明化合物の中には、血小板活性化
因子（Platelet Activating Facter，PAF）に対
し拮抗作用を有するものがある。これらの化合物
はPAFによつて惹起される疾病、たとえばアレ
ルギー症、各種の循環器障害疾患、各種の原因に
よるシヨツクに対して有効である。本発明化合物（）はマウスの肉腫、
Sarcoma180；Meth Ａザルコーマ；マウスの乳
がん、MM46などの担がんマウスに0.25〜２mg／
マウス／日の投与量で顕著な増殖抑制および延命
効果を示す。すなわち、本発明化合物（）またはその塩は
担がん温血動物に対し、低毒性の抗腫瘍剤として
使用されうる。化合物（）の抗腫瘍剤の剤型としては、たと
えば注射剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏など
の各種医薬組成物があげられ、これらは非経口的
または経口的に安全に投与できる。注射剤、点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生
理食塩水またはブドウ糖やその他の補助薬を含む
水溶液を用い、常法に従つて行われる。錠剤、カ
プセル剤等も常法に従つて調製しうる。これらの
剤型は投薬単位形態としてその投与目的に応じ
て、たとえば注射剤の場合、静脈内、皮下、患部
への直接投与など適当な投与経路により使用され
る。担がん温血動物に対する投与量は化合物
（）として通常約0.5〜150mg（体重）程度、好
ましくは２〜50mg／Kg（体重）程度の範囲で症
状、投与経路等に応じて適宜決定されうる。投与
回数としては当該薬剤を毎日または２〜７日間隔
で適用することができる。また、長時間組織にお
ける薬物濃度を必要水準に持続させるために１日
１〜３回投与または長時間かけて点滴静注するこ
とも可能である。一般式（）で示される化合物およびその塩は
抗真菌作用を示す。抗真菌作用としては、抗白癬
菌、抗黒かび、抗青かび、抗赤色酵母菌作用など
があげられ、これらの菌に起因する疾病の予防、
治療に有用である。これとは対照的に原核細胞に
対しては殆んど活性を示さない。抗真菌剤は常法に従つて製剤化され、その有効
成分量は、限定されるべきものではないが、たと
えば白癬症治療の目的で用いる場合、通常は製剤
全体に対して本発明化合物約0.01〜70重量％、よ
り好ましくは約0.1〜５重量％である。抗真菌剤
の投与は常法に従つて１日１〜数回患部に塗布、
噴霧などの手段で適用するのが好都合である。さらにまた化合物（）は植物病原菌、とくに
かび類に対して抗菌力を有しており、たとえばイ
ネいもち病、灰色かび病、カンキツ黒点病などの
植物病害に対する農業用殺菌剤としても有用であ
る。農業用殺菌剤は常法に従つて製剤化され、そ
の有効成分の含有割合は、通常、乳剤、水和剤な
どでは10〜90％程度が、また、油剤、粉剤などで
は0.1〜10％程度が、また、粒剤では５〜50％程
度が適当である。なお、乳剤、水和剤などは使用
に際し、さらに水などで適宜希釈（たとえば50〜
5000倍）して散布するのがよい。農業用殺菌剤は
自体公知の各種施用方法によつて適用され、一般
に有効成分が10アール当たり、10〜300ｇ程度と
なるように施用すればよく、また使用濃度として
は、有効成分が10〜1000ppm程度の範囲となるよ
うに施用するのが望ましい。以下に製剤例、実施例、試験例を示して本発明
をさらに詳しく説明するが、これにより本発明は
何ら限定されることはない。製剤例１３−（２−オキソオクタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−トリメチルアンモニオエチ
ルホスフエートの80ｇを蒸留水、1.0に溶解
し、無菌過後、無菌条件下に１mlづつ1000本の
バイアルに分注し、凍結乾燥を行ない、乾燥後密
栓する。一方、キシリツトまたはマンニツト100ｇを含
有する２の注射用蒸留水を無菌的に２mlづつ注
射用アンプルに分注後、溶閉し、1000本に調製す
る。用時、注射用キシリツト液（またはマンニツト
液）に前者１バイアル分の粉末を溶解して用い
る。製剤例２錠剤１錠あたりの使用量として (1) ３−（２−オキソオクタデシルオキシ−２−
メトキシプロピル２−トリメチルアンモニオ
エチルホスフエート 100mg (2) 乳糖 200mg (3) コーンスターチ 51mg (4) ヒドロキシプロピルセルロース９mg を常法により混合、顆粒化し、コーンスターチ
（８mg）、ステアリン酸マグネシウム（２mg）と混
和後、打錠して、１錠370mg、直径9.5mmの錠剤と
する。製剤例３上記２、の錠剤を１錠あたりの使用量として、
ヒドロキシプロピルメチルメチルセルロースフタ
レート（14mg）とヒマシ油（１mg）を濃度７％と
なるように溶解したアセトン−エタノール（４：
６）混液を用いて、コーテイングを施こすことに
より腸溶性の被覆錠とする。実施例１３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−トリメチルアンモニオエチ
ルホスフエート（１−１）１，２−エポキシヘプタデカン(1)〜１−ヘプタデセン26.2ｇ（0.11mole）をジクロ
ルメタン100mlに溶解し、ｍ−クロル過安息香酸
24.5ｇのジクロルメタン溶液250mlを滴下して、
室温で１夜かきまぜた。析出した結晶をろ去し、
ろ液を水、亜硫酸ナトリウム水溶液、重曹水、食
塩水で洗つたのち、乾燥、濃縮し、残液をシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製した。（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル30：１）無色油状の目的物
16ｇを得た。 IR（film，cm^-1）：3045，2925，2855，1465，
1420，1380，1260，915，835，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H），1.25
（26H），1.47（2H），2.43（1H），2.72（1H），
2.88（1H）（１−２）３−（２−ヒドロキシヘプタデシルオ
キシ）−２−メトキシプロピルテトラヒドロピ
ラニルエーテル(2)〜水素化ナトリウム（50％油性）1.74ｇ
（36.3mmole）をｎ−ヘキサンで洗い、窒素気流
下乾燥した。乾燥DMSO80mlを加えて浴温70℃
で30分間加熱し、均一溶液になつたところで、２
−メチルグリセリンテトラヒドロピラニルエー
テル6.9ｇ（36.3mmole）を滴下し、15分後１，
２−エポキシヘプタデカン4.62ｇ（18.2mmole）
を滴下した。70℃で１時間かきまぜた後、反応液
を砕氷100ml中に注ぎ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：１）混液300mlで抽出し、水洗、乾燥、
濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトで精製して
無色油状の目的物4.37ｇ（53.9％）を得た。 IR（film，cm^-1）：3450，2920，2850，1465，
1355，1200，1120，1030，970，900，870，820 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（28H，ｍ），1.59（6H，ｍ），2.71（1H，
OH），3.45（3H，ｓ，OCH₃），3.18−4.0（10H，
ｍ），4.62（1H）（１−３）３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）
−２−メトキシプロピルテトラヒドロピラニル
エーテル(3)〜クロルクロム酸ピリジニウム（PCC）11.5ｇ
（51.29mmole）、酢酸ナトリウム4.21ｇ
（51.29mmole）をジクロルメタン70ml中でかきま
ぜ、前記アルコール体(2)〜4.37ｇ（9.80mmole）の
ジクロルメタン溶液（35ml）加えた。室温で２時間かきまぜた後、フロリジール４
ｇ、エーテル100mlを加えて、上澄をデカンテー
シヨンし、残渣をエーテルで洗い、エーテル層を
あわせてフロリジールのカラムを通した。エーテ
ル−メタノール（10：１）混液で溶出し、濃縮
後、残留物をシリカゲルクロマトグラフイーに付
して精製をおこない、（溶出液ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル３：１）無色油状の目的物4.17ｇ（95
％）を得た。 IR（film，cm^-1）：2925，2850，1720，1462，
1350，1195，1120，1075，1030，970，900，870，
820，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（24H，ｍ），1.4−1.8（8H，ｍ，THP，

【式】），2.44（2H，ｔ，

【式】）， 3.47（3H，ｓ，OMe），3.35−4.0（7H，ｍ），
4.07（2H，ｓ，

【式】），4.60（1H， THP）（１−４）３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）
−２−メトキシプロパノール（４）前記テトラヒドロピラニルエーテル体(3)〜4.17ｇ
（9.4mmole）をエタノール80mlに溶かし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム248mg
（0.98mmole）を加えて55℃で３時間かきまぜた。
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーに付して（溶出液：ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル２：１）無色ワツクス状の目的物2.9ｇ
（86％）を得た。 IR（film，cm^-1）：3410，2925，2860， 1730，1470，1160，1120，1080， 720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（24H，ｍ），1.60（2H，ｍ），2.39（2H，ｔ，

【式】），2.70（1H，br.OH），3.44（3H，ｓ，OCH₃），3.5−3.85（5H，ｍ），4.10（2H，
ｓ，

【式】） m.p.34−36℃ （１−５）３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）
−２−メトキシプロピル２−ブロモエチルホ
スフエート前記アルコール体2.5ｇ（7.35mmole），２−ブ
ロモエチルホスホロジクロリデート3.02ｇ
（12.50mmole）をベンゼン20mlに溶かし、氷冷下
ピリジン0.99ｇを加えた。室温にて５時間かきま
ぜたのち、水20mlを加えて80℃で40分間激しく撹
拌した。冷後、溶媒を留去して残渣をエーテル溶
液とし、水洗、濃縮乾固して目的のブロム体(5)〜の
粗生成物3.90ｇを得た。（１−６）３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）
−２−メトキシプロピル２−トリメチルアンモ
ニオエチルホスフエート(6)〜前記ブロム体(5)〜1.5ｇをトリメチルアミン２ｇ
を含むトルエン10mlに溶解し、室温で４日間かき
まぜた。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーに付して精製をおこない（溶
出液メタノールクロロホルム−メタノール
−水 65：25：４）無色固体の目的物0.80ｇ（57
％）を得た。 IR（KBr，cm^-1）：3430，2930，2860，1730，
1470，1240，1090，1060，970，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（24H，ｍ），1.4−1.7（2H，ｍ），2.37（2H，
ｔ，

【式】），3.33（9H，ｓ，Ｎ（CH₃）₃）， 3.42（3H，ｓ，OCH₃），3.58（5H，ｍ），3.82
（4H，ｍ，CH₂OP，CH₂N）4.13（2H，ｓ，

【式】），4.28（2H，ｍ，POCH₂） TLC：Rf＝0.18（CHCl₃−CH₃OH−H₂O 65：
25：４）元素分析 C₂₆H₅₄NO₇P・H₂Oとして計算値：Ｃ，57.65；Ｈ，10.42；Ｎ，2.59；Ｐ，5.72 測定値：Ｃ，57.36；Ｈ，10.55；Ｎ，2.62；Ｐ，5.76 実施例２３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−ジメチルアミノエチルホス
フエート(7)〜（２−１）前記３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）−２
−メトキシプロピル２−ブロモエチルホスフ
エート(5)〜の粗生成物1.5ｇをジメチルアミン２ｇ
を含むトルエン10mlに溶解し、室温で１夜かきま
ぜた。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーにて精製し（溶出液メタノー
ルクロロホルム−メタノール−水65：25：
４）目的物0.83ｇ（63.2％）を得た。無色固体 IR（KBr，cm^-1）：3425，2925，2855，1730，
1465，1230，1090，995，950，820，760，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（24H，ｍ），1.60（2H，ｍ），2.38（2H，ｔ，

【式】），2.70（6H，ｓ，Ｎ（CH₃）₂），3.06 （2H，ｍ，CH₂N），3.43（3H，ｓ，OCH₃），
3.60（3H，ｍ），3.95（2H，ｍ，CH₂OP），4.12
（2H，ｓ，

【式】），4.20（2H，ｍ， POCH₂） TLC：Rf＝0.30（CHCl₃−CH₃OH−H₂O 65：
25：４）元素分析 C₂₅H₅₂NO₇P・0.5H₂Oとして計算値：Ｃ，57.89；Ｈ，10.30；Ｎ，2.70；Ｐ，5.97 測定値：Ｃ，57.78；Ｈ，10.33；Ｎ，2.62；Ｐ，5.95 実施例３３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−チアゾリオエチルホスフ
エート(8)〜（３−１）前記３−（２−オキソヘプタデシルオキシ）−２
−メトキシプロピル２−ブロモエチルホスフ
エート(5)〜0.9ｇをトルエン３mlに溶かし、チアゾ
ール１mlを加えて、60℃で４日間かきまぜた。反
応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイーにて精製し（溶出液メタノールク
ロロホルム−メタノール−水 65：25：４）目的
物0.20ｇを得た。 IR（KBr，cm^-1）：3425，2930，2855，1730，
1555，1468，1240，1095，1065，940，910，850，
720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（24H，ｍ），1.4−1.7（2H，ｍ），2.37（2H，
ｔ），3.39（3H，ｓ），3.57（3H，ｍ），3.85（2H，
ｍ），4.15（2H，ｓ），4.27（2H，ｍ），4.92（2H，
ｍ），8.33（1H），8.61（1H），10.55（1H）元素分析 C₂₆H₄₈NO₇PS・2H₂Oとして計算値：Ｃ，53.32；Ｈ，8.95；Ｎ，2.32；Ｐ，5.29 測定値：Ｃ，53.38；Ｈ，9.20；Ｎ，2.54；Ｐ，5.40 TLC：Rf＝0.21（CHCl₃−CH₃OH−H₂O 65：
25：４）実施例４３−（２−オキソヘキサデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−トリメチルアンモニオエチ
ルホスフエート（４−１）１，２−エポキシヘキサデカン(9)〜１−ヘキサデカン11.2ｇ（50mmole）を実施例
（１−１）に準じて反応させると目的のエポキシ
ド体(9)〜9.02ｇ（75％）が得られた。 IR（film，cm^-1）：3050，2930，2865，1470，
1415，1380，1260，920，835，725 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（24H，ｍ），1.47（2H，ｍ），2.43（1H），
2.72（1H），2.88（1H）（４−２）３−（２−ヒドロキシヘキサデシルオ
キシ）−２−メトキシプロピルテトラヒドロピ
ラニルエーテル(10)〜実施例（４−１）で得られるエポキシド体(9)〜
4.8ｇ（20mmole）を実施例（１−２）に準じて
２−メチルグリセリンモノテトラヒドロピラニル
エーテル7.6ｇ（40mmole）と反応させ、目的の
化合物(10)〜4.58ｇ（53.2％）を得た。 IR（fllm，cm^-1）：3460，2930，2860，1465，
1355，1260，1200，1120，1080，1035，975，
910，870，820，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（26H，ｍ），1.59（6H，ｍ），2.69（1H，br.
OH），3.10−4.0（10H，ｍ），4.58（1H）（４−３）３−（２−オキソヘキサデシルオキシ）
−２−メトキシプロピルテトラヒドロピラニル
エーテル(11)〜実施例（４−２）で得られるアルコール体
(10)〜4.58ｇ（10.7mmole）をクロルクロル酸ピ
リジニウム11.96ｇ（55.5mmole）を用いて実施
例（１−３）と同様の反応をおこない、目的のオ
キソ体(11)〜を約4.5ｇを得た。この化合物は精
製せず次の反応に用いた。（４−４）３−（２−オキソヘキサデシルオキシ）
−２−メトキシプロパノール(12)〜前記オキソ体(11)〜をエタノール80mlに溶かし
実施例（１−４）と同様にｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウムを用いて脱テトラヒドロピラニル
化をおこなつた。無色液状の目的物(12)〜3.0ｇ
を得た。（82％） IR（film，cm^-1）：3450，2930，2860，1730，
1465，1120，1080，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（22H，ｍ），1.4−1.75（2H，ｍ），2.39
（2H，ｔ，

【式】），2.78（1H，br.OH）， 3.44（3H，ｓ，OCH₃），3.5−3.8（5H，ｍ），
4.10（2H，ｓ，

【式】）（４−５）３−（２−オキソヘキサデシルオキシ）
−２−メトキシプロピル２−ブロモエチルホ
スフエート(13)〜前記３−（２−オキソヘキサデシルオキシ）−２
−メトキシプロパノール(12)〜2.22ｇ
（6.5mmole）と２−ブロモエチルホスホロジクロ
リデート2.80ｇ（11.6mmole）を実施例（１−
５）に準じて反応させ、目的のブロム体(13)〜の
粗生成物3.45ｇを得た。（４−６）３−（２−オキソヘキサデシルオキシ）
−２−メトキシプロピル２−トリメチルアンモ
ニオエチルホスフエート(14)〜前記ブロム体(14)〜1.75ｇをトリメチルアミン
２ｇを含むトルエン10mlにとかし４日間かきまぜ
た。以下、実施例（１−６）と同様の後処理をお
こない目的物(14)〜1.08ｇ（66％）を得た。無色
固体 IR（KBr，cm^-1）：3420，2925，2855，1730，
1470，1240，1090，970，930，850，820，770，
720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（22H，ｍ），1.4−1.7（2H，ｍ），2.37（2H，
ｔ，

【式】），3.33（9H，ｓ，N⁺（CH₃）₃）， 3.42（3H，ｓ，OCH₃），3.57（3H，ｍ），3.82
（4H，ｍ），4.13（2H，ｓ，

【式】）， 4.23（2H，ｍ，POCH₂）元素分析 C₂₅H₅₂NO₇P・1.25H₂Oとして計算値：Ｃ，56.42；Ｈ，10.32；Ｎ，2.63；Ｐ，5.82 測定値：Ｃ，56.48；Ｈ，10.58；Ｎ，2.64；Ｐ，5.89 実施例５（５−１）３−（２−オキソヘキサデシルオキシ）
−２−メトキシプロピル２−ジメチルアミノエ
チルホスフエート(15)〜実施例（４−５）で得られたブロム体(13)〜
1.7ｇを実施例（２−１）に準じて反応させ、目
的物0.934ｇ（58％）を得た。淡黄色固体 IR（KBr，cm^-1）：3430，2925，2855，1730，
1465，1230，1090，995，950，820，760，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（22H，ｍ），1.4−1.7（2H，ｍ），2.38（2H，
ｔ），2.77（6H，ｓ），3.13（2H，ｍ），3.43（3H，
ｓ），3.60（3H，ｍ），3.95（2H，ｍ），4.11（2H，
ｓ），4.20（2H，ｍ）元素分析 C₂₄H₅₀NO₇P・H₂Oとして計算値：Ｃ，56.12；Ｈ，10.20；Ｎ，2.73；Ｐ，6.03 測定値：Ｃ，55.97；Ｈ，10.16；Ｎ，2.65；Ｐ，6.12 TLC：Rf＝0.29（CHCl₃−CH₃OH−H₂O 65：
25：４）実施例６３−（２−オキソエイコシルオキシ）−２−メト
キシプロピル２−トリメチルアンモニオエチル
ホスフエート（６−１）１，２−エポキシエイコサン(17)〜実施例（１−１）に準じて１−エイコセン
21.98ｇ（78.5mmole）のエポキシ化をおこない
目的物(17)〜16.6ｇ（71％）を得た。 IR（KBr，cm^-1）：3050，2925，2855，1465，
1382，1260，915，850，730，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H），1.25
（32H），1.47（2H），2.43（1H），2.72（1H），
2.88（1H） mp 39−40℃ （６−２）３−（２−ヒドロキシエイコシルオキ
シ）−２−メトキシプロピルテトラヒドロピラ
ニルエーテル(18)〜前記エポキシド体(17)〜4.75ｇ（16mmole）と
２−メチルグリセリンモノテトラヒドロピラニル
エーテル6.1ｇ（32mmole）を実施例（１−２）
に準じて反応させ、目的物4.57ｇを得た。無色ワツクス状 IR（film，cm^-1）：3450，2925，2855，1470，
1355，1200，1120，1080，1030，970，905，870，
820，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（34H，ｍ），1.59（6H，ｍ），2.69（1H，
OH），3.44（3H，ｓ），3.11−4.0（10H，ｍ），
4.57（1H）（６−３）３−（２−オキソエイコシルオキシ）−
２−メトキシプロピルテトラヒドロピラニルエ
ーテル(19)〜前記アルコール体(18)〜4.56ｇ（9.74mmole）
を実施例（１−３）と同様の条件で酸化し、目的
物4.30ｇ（95％）を得た。無色ワツクス状 IR（film，cm^-1）：2925，2852，17201465，1355，
1200，1120，1078，1030，970，900，870，818，
720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（30H，ｍ），1.4−1.8（8H，ｍ），2.43（2H，
ｔ），3.47（3H，ｓ），3.35−4.0（7H，ｍ），4.07
（2H，ｓ），4.60（1H）（６−４）３−（２−オキソエイコシルオキシ）−
２−メトキシプロパノール（20）前記テトラヒドロピラニルエーテル体（19）
4.30ｇ（9.23mmole）を実施例（１−４）に準じ
て加水分解し、無色ワツクス状の目的物3.08ｇ
（87.5％）を得た。 IR（film，cm^-1）：3430，2925，2855，1730，
1465，1380，1125，1080，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（30H，ｍ），1.60（2H，ｍ），2.38（2H，
ｔ），2.55（1H，ｔ，OH），3.45（3H，ｓ），3.5
−3.85（5H，ｍ），4.10（2H，ｓ） mp 51−53℃ （６−５）３−（２−オキソエイコシルオキシ）−
２−メトキシプロピル２−ブロモエチルホス
フエート(21)〜前記アルコール体(20)〜2.3ｇ（6.02mmole）
および２−ブロモエチルホスホロジクロリデート
2.47ｇ（10.2mmole）を実施例（１−５）と同様
に反応させて、ブロム体(21)〜の粗生成物3.60ｇ
を得た。（６−６）３−（２−オキソエイコシルオキシ）−
２−メトキシプロピル２−トリメチルアンモニ
オエチルホスフエート(22)〜前記ブロム体(21)〜1.80ｇを実施例（１−６）
に準じて反応、精製をおこない目的物1.08ｇ（66
％）を得た。無色固体 IR（KBr，cm^-1）：3425，2925，2855，1730，
1470，1240，1090，1060，975，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（30H，ｍ），1.4−1.7（2H，ｍ），2.37（2H，
ｔ），3.33（9H，ｓ），3.42（3H，ｓ），3.58（3H，
ｍ），3.82（4H，ｍ），4.13（2H，ｓ），4.28（2H，
ｍ）元素分析 C₂₉H₆₀NO₇P・0.6H₂Oとして計算値：Ｃ，60.41；Ｈ，10.70；Ｎ，2.43；Ｐ，5.37 測定値：Ｃ，60.24；Ｈ，10.91；Ｎ，2.40；Ｐ，5.46 TLC：Rf＝0.20（CHCl₃−CH₃OH−H₂O 65：
25：４）実施例７３−（２−オキソオクタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−トリメチルアンモニオエチ
ルホスフエート（７−１）１，２−エポキシオクタデセン(23)〜１−オクタデセン15.12ｇ（60mmole）を水2.7
ｇ含むDMSO300ml中で激しくかきまぜながら、
Ｎ−ブロムコハク酸イミド21.36ｇ（120mmole）
を40分で加えた。室温で100分間かきまぜた後、
反応液を冷水にあけ、エーテル抽出して水洗、乾
燥、濃縮した。残渣を再結晶およびシリカゲルク
ロマトグラフイーによつて精製し、１−ブロモ−
２−ヒドロキシオクタデカン10.7ｇ（mp 53.5−
54.5℃），２−ブロモ−１−オクタデカノール3.0
ｇ（mp39−39.5℃）および両者の混合物3.78ｇを
得た。上記ブロモヒドリン体10.7ｇ（30.7mmole）を
メタノール120mlに溶かし、2N水酸化ナトリウム
16.1ml（32.2mmole）を加えて室温で１時間かき
まぜた。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンに溶
かし水洗、乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフイーで精製した。無色固体の目的物
(23)〜7.4ｇ（90％）を得た。 IR（film，cm^-1）：3050，2930，2855，1465，
1260，920，835 NMR（60MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H），1.27
（28H），1.47（2H），2.45（1H），2.73（1H），
2.90（1H） mp 32.5−33℃ （７−２）３−（２−ヒドロキシオクタデシルオ
キシ）−２−メトキシプロピルテトラヒドロピ
ラニルエーテル(24)〜前記１，２−エポキシオクタデカン(23)〜5.5
ｇ（20.5mmole）を実施例（１−２）に準じて２
−メチルグリセリンモノテトラヒドロピラニルエ
ーテル7.8ｇ（41mmole）と反応させ、目的の化
合物(24)〜5.1ｇ（55％）を得た。無色ワツクス状 IR（film，cm^-1）：3350，2925，2855，1470，
1355，1200，1120，1080，1035，975 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.27（30H，ｍ），1.60（6H，ｍ），2.68（1H，
OH），3.17−3.95（10H，ｍ），3.45（3H，ｓ），
4.61（1H）（７−３）３−（２−オキソオクタデシルオキシ）
−２−メトキシプロピルテトラヒドロピラニル
エーテル(25)〜前記アルコール体(24)〜5.1ｇ（11.1mmole）
を実施例（１−３）に準じてクロルクロム酸ピリ
ジニウムで酸化し、目的のオキソ体(25)〜4.95ｇ
（98％）を得た。無色ワツクス状 IR（film，cm^-1）：2925，2852，1720，1472，
1200，1120，1075，1030 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（26H，ｍ），1.4−1.8（8H，ｍ），2.44（2H，
ｔ），3.43（3H，ｓ），3.35−4.0（7H，ｍ），4.08
（2H，ｓ），4.60（1H）（７−４）３−（２−オキソオクタデシルオキシ）
−２−メトキシプロパノール(26)〜前記オキソ体(25)〜4.95ｇ（10.8mmole）を実
施例（１−４）に準じて脱テトラヒドロピラニル
化して目的のアルコール体(26)〜3.33ｇ（83％）
を得た。無色ワツクス状 IR（film，cm^-1）：3430，2920，2850，1728，
1465，1130，1080，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.24（26H，ｍ），1.67（2H，ｍ），2.39（2H，
ｔ），2.6（1H，OH），3.45（3H，ｓ），3.5〜3.9
（5H，ｍ），4.10（2H，ｓ）（７−５）３−（２−オキソオクタデシルオキシ）
−２−メトキシプロピル２−ブロモエチルホ
スフエート(27)〜前記アルコール体(26)〜3.33ｇ（8.95mmole）
を実施例（１−５）に準じて反応させ、目的のブ
ロム体(27)〜の粗生成物5.23ｇを得た。（７−６）３−（２−オキソオクタデシルオキシ）
−２−メトキシプロピル２−トリメチルアンモ
ニオエチルホスフエート(27)〜前記ブロム体（26）2.61ｇを実施例（１−６）
に準じて反応、精製し、目的物(27)〜1.65ｇ
（68.8％）を得た。無色固体 IR（KBr，cm^-1）：3420，2920，2852，1728，
1470，1235，1090，1060，970 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（26H，ｍ），1.4−1.7（2H，ｍ），2.37（2H，
ｔ），3.34（9H，ｓ），3.41（3H，ｓ），3.57（3H，
ｍ），3.82（4H，ｍ），4.13（2H，ｓ），4.1−4.4
（2H，ｍ）元素分析 C₂₇H₅₆NO₇P・0.75H₂Oとして計算値：Ｃ，58.83；Ｈ，10.51；Ｎ，2.54；Ｐ，5.61 測定値：Ｃ，58.81；Ｈ，10.71；Ｎ，2.48；Ｐ，5.89 実施例８３−（２−オキソオクタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−チアゾリオエチルホスフ
エート(28)〜実施例（７−６）で得られたブロム体(26)〜
2.61ｇを実施例（３−１）に準じて反応、精製
し、目的物(28)〜0.90ｇ（36％）を得た。無色固体 IR（film，cm^-1）：3380，2925，2860，1728，
1555，1470，1240，1090，1060，940，910，762 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.27（26H，ｍ），1.4−1.7（2H，ｍ），2.37（2H，
ｔ），3.39（3H，ｓ），3.57（3H，ｍ），3.85（2H，
ｍ），4.15（2H，ｓ），4.1−4.4（2H，ｍ），4.92
（2H，ｍ），8.35（1H），8.63（1H），10.62（1H）元素分析 C₂₇H₅₀NO₇PS・H₂Oとして計算値：Ｃ，55.75；Ｈ，9.01；Ｎ，2.41；Ｐ， 5.32；Ｓ，5.51 測定値：Ｃ，55.91；Ｈ，9.28；Ｎ，2.37；Ｐ， 5.63；Ｓ，5.48 実施例９３−（２−オキソエイコシルオキシ）−２−メト
キシプロピル２−ジメチルアミノエチルホス
フエート(29)〜前記ブロム体(21)〜0.90ｇを実施例（２−１）
に準じて反応させ、目的物(29)〜0.43ｇを得た。
無色固体 IR（KBr，cm^-1）：2920，2850，1730，1465，
1220，1085，995，945，815，760，720 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（30H，ｍ），1.55（2H，ｍ），2.39（2H，
ｔ），2.87（6H，ｓ），3.23（2H，ｍ），3.45（3H，
ｓ），3.62（3H，ｍ），3.97（2H，ｍ），4.10（2H，
ｓ），4.27（2H，ｍ） TLC：Rf＝0.30（CHCl₃−MeOH−H₂O 65：
25：４）元素分析 C₂₈H₅₈NO₇P・0.5H₂Oとして計算値：Ｃ，59.97；Ｈ，10.60；Ｎ，2.50；Ｐ，5.52 測定値：Ｃ，59.71；Ｈ，10.75；Ｎ，2.54；Ｐ，5.53 実施例 10 ３−（２−オキソエイコシルオキシ）−２−メト
キシプロピル２−ピリジニオエチルホスフエ
ート(30)〜前記ブロム体(21)〜0.90ｇをピリジン10mlにと
かし、40℃、40時間加熱した。反応液を濃縮乾固
し残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し
て（溶出液クロロホルム−メタノール−水65：
25：４）淡黄色固体(30)〜0.25ｇを得た。 IR（KBr，cm^-1）：2925，2855，1730，1635，
1470，1225，1070 NMR（90MHz，CDCl₃）δ：0.87（3H，ｔ），
1.25（30H，ｍ），1.55（2H，ｍ），2.39（2H，
ｔ），3.45（3H，ｓ），3.62（3H，ｍ），3.9（2H，
ｍ），4.10（2H，ｓ），4.25（2H，ｍ），5.1（2H，
br），8.1（2H），8.5（1H），9.33（2H）試験例１３−（２−オキソオクタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−トリメチルアンモニオエチ
ルホスフエート（実施例７）の抗腫瘍活性実施例７の化合物１mg／マウスを生理食塩水に
溶解後、ICRマウス（１群５匹）に腹腔内投与し
た。４日目にマウスあたり１×10⁵個のザルコー
マ180細胞を腹腔内移植した。薬物投与群の対照
群に対する生命延長率、Ｔ／Ｃは180であつた。
また、対照化合物（）を同じ条件で投与した
ところ、Ｔ／Ｃは170を示した。試験例２３−（２−オキソオクタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−トリメチルアンモニオエチ
ルホスフエート（実施例７）の抗腫瘍作用 ICRマウス（１群５匹）にマウスあたり１×
10⁵個のザルコーマ180細胞を腹腔内移植した。つ
いで、生理食塩水に溶解した実施例７の化合物
0.33mg／マウスを１時間後、１日後、２日後の計
３回、投与した。薬物を投与しない対照群に対す
る生命延長率は206であつた。試験例３３−（２−オキソオクタデシルオキシ）−２−メ
トキシプロピル２−チアゾリオエチルフオス
フエート（実施例８）の抗腫瘍活性試験例２において実施例７の化合物の代りに、
実施例８の化合物を用いたところ、生命延長率は
257であつた。試験例４実施例７の化合物の抗腫瘍活性 Balb／Ｃマウス（１群５匹）にマウスあたり
１×10⁵個のMeth Ａザルコーマ細胞を皮下移
植した。一方、生理食塩水に溶解した実施例７の
化合物0.5mg／マウスを腫瘍細胞移植後、１日目
より移植部位に１日１回、５日間連続投与した。
15日後腫瘍組織を摘出し、腫瘍重量を測定した。
対照群のそれと比較した結果、腫瘍増殖阻止率
（Inhibition ratio）は83％であつた。試験例５実施例７の化合物の抗腫瘍活性 CDF₁マウス（１群５匹）にマウスあたり１×
10⁵個のP388白血病細胞を腹腔内に移植した。一
方、生理食塩水に溶解した実施例７の化合物１
mg／マウスを腫瘍移植１日後より１日１回、腹腔
内に連続14日間投与した。対照群に対する生命延
長率は140であつた。試験例６実施例７の化合物の抗腫瘍作用実施例７の化合物0.25mg／マウスをC3H／He
マウス（１群５匹）に４日間連日腹腔内投与し
た。５日目にマウス一匹あたり１×10⁴個のMM46
細胞を腹腔内に移植し、移植後１日目から４日間
再び実施例７の化合物0.25mg／マウスを腹腔内投
与した。対照群が腫瘍移植後21日目までに全匹死亡した
のに対し、薬物投与群は、46日目で４匹生存し
た。試験例７実施例１，４，６の化合物について、試験例１
と同じ条件で試験を行つた。結果を表１に示す。
生存数は47日目に生存していたマウスの匹数を示
す。

【表】試験例８実施例１，４，６の化合物について、試験例２
と同じ条件で試験を行つた。結果を表２に示す。
生存数は47日目に生存していたマウスの匹数を示
す。

〔試験法および結果〕

雄性ウサギより、血液凝固防止剤として3.15％
クエン酸（血液９に対して１の割合）を含む注射
筒を用いて採血し、室温にて1000rpmで10分間遠
心分離することにより多血小板血漿（PRP：
Platelet Rich Plasma）を得た。PRPをさらに
1400rpmにて15分間遠心分離し、Platelet pellet
を得、これをCa⁺⁺free Tyrode（gelatin0.25％含
有）に懸濁し、Washed PRPを調整した。この
Washed PRP250μを37℃にて２分撹拌後、0.2
〜0.5mMのCa⁺⁺液、25μを加え、さらに30秒撹
拌した。ついで被検薬物を３×10^-5Mとなる量を
加えた。血小板凝集は、凝集計（理化電機製）で
測定した。対照化合物（）は46％〜63％の凝
集を示したのに対し、実施例７，８の化合物はい
ずれも全く凝集を起さなかつた。結果を表３に示
す。試験例 10 血圧降下作用７週令の雄性Sprague−Dawleyラツト（200〜
290ｇ）をペントバルビタールナトリウム塩、
60mg／Kgを腹腔内投与して麻酔し、左頚動脈（血
圧測定）および左大腿静脈（静脈投与用）にカニ
ユーレを挿入した。対照化合物（）300μ
ｇ／Kgを投与したとき、43〜75mmＨｇ血圧降下が
認められたのに対し、実施例７，８に示す化合物
には血圧降下作用は認められなかつた。結果を表
３に示す。試験例 11 毒性試験 ICRマウスを用い、化合物は生理食塩水に溶解
し、腹腔内投与し、LD₅₀値を測定した。結果を
表３に示す。試験例 12 局所刺戟作用 ICRマウスを用い、化合物を500μｇ／Kgとなる
ように皮下投与した。結果を表３に示す。

【表】試験例 13 細胞に対する作用表４の抗原虫作用については、テトラヒメナ・
ピリホルミス（Tetrahymena pyriformis）Ｗ株
を試験微生物とし、検定培地〔トリプトース・ペ
プトン（デイフコ社製）20ｇ、酵母エキス１ｇ、
グルコース２ｇ、蒸留水1000ml、１モル燐酸緩衝
液PH7.0，10ml〕を用い、28℃，44時間ないし48
時間培養して、液体稀釈検定法により化合物の該
微生物発育阻止能（MIC）を検した。表５の抗真菌（抗カビ）作用については、各種
の代表的な植物病害菌を試験菌とし、１％グルコ
ース・ブイヨン寒天培地を用いて、倍数稀釈法に
より最小阻止濃度（MIC）を求めた。

【表】 _＋
C_１８H_３７− −NMe_３ 1
O _＋
‖ −NMe_３ 0.4
C_１６H_３３−CCH_２−

【表】＼
R^５

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R¹は炭素数10〜20の脂肪族炭化水素
残基を示し、R²は水素またはメトキシ基を、R³，
R⁴およびR⁵は水素もしくは低級アルキル基を示
すか、または【式】として環状アンモニオ基を示す〕で表わされる化合物またはその塩。