JPS60156679A - ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウムイオンの細胞内への流入を阻止する化合物は
種々の疾患特に人および他の温血動１ 物の心臓血管系の艷患を治療する。ための治療剤として
使用できることが知られている〔たとえばＲ，Ａ、　Ｊ
ａｎｉｇおよびり、　Ｊ、　ＴｒＬｇｇ１ｅ両氏著「Ｊ
、　Ｍｅｃｌ、　Ｏｈｅｍ、Ｊ第２６巻第７７５頁（１
９８３年）を参照されたい〕。

２−メチレン−２，５−ジヒドロ−３−オキソ−１，４
−ベンゾチアジン１．１−ジオキシド化合物は心臓血管
障害特に心臓性不整脈を制御する。

ために使用されることがドイツ特許出願公開公報第２，
９１２，４４５号に記載されている。

英国特許第１．３７４，２８３号明細書には精神安定作
用、抗抑欝作用および抗菌作用を有するミンゾチアジン
誘導体が記載されている。

英国特許第１，３８８，０５４号明細書にはベンゾチア
ジン構造を有する抗炎症剤が記載されており、同様の化
合物はまた「Ｊ、　Ｍ＠（１，０ｈａｍ、Ｊ第１２巻第
２９０〜２９４頁（１９６９年）にも見い出される。

英国特許第１．５７３，５５７号明細書には抗抑欝作用
を有するアミノアルキルベンジリデン−２Ｈ−ベンゾチ
アジン−５（４Ｈ）−オンおよび関連化合物が見い出さ
れる。

置換された２−フエラルー１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オンは１，４−ジピロリジノー２−ブｆ７ｆ
）阻害剤としてｒＪ、　Ｍｅ＋１．０ｈｅｍ、Ｊ第６巻
第２１４〜２１６頁（１９６３年）に記載されて〜する
。

最後に潜在的な抗高血圧作用を有する１、４−ベンゾチ
アジン誘導体はｒＪ、　Ｍａｄ、　Ｏｈｅｍ、Ｊ第１６
巻第７７６〜７７９頁（１９７３年）に記載されている
。

しかしながらカルシウム拮抗作用を有するベンゾチアジ
ン誘導体は現在まで開示され【いない。

（（ただし式中、Ｒ（１）、Ｒ（１）’およびＲ（１）
’は同一または異なりて、そして互いに独立して水素、
（Ｑｌ−０４）−アルキル、（ａＩＳ−ｏａ）−アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド
またはアミノな表わし％　Ｒ（２）は水素、直鎖状また
は分枝鎖状の（０１〜０１０）−アルキル、直鎖状また
は分枝鎖状の（０５−ＯｊＱ）−アルケニル、フェニル
〔それは場合により（自−０４）−アルキル、（０１〜
（１３）−アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１刈２）−アル
キレンジオキシまたはニトロからなる群中の１個、２個
または６個の置換基により置換されていてもよい〕、フ
ェニル−（自−０４）−アルキル〔それはフエニル環に
対して（０１〜０４）−アルキル、（自５−ａ３　）−
アルコキシ、ハロゲン、（０１〜ａ２）−アルキレンジ
オキシまたはニトロからなる群中０１個、２個または３
個の置換基により置換されていてもよい〕、（０４〜０
８）−シクロアルキル−（０１〜０４）−アルキルまた
は（Ｃ４−Ｃ６）−シクロてルヤルを表わし、Ｒ（３）
は水、素、直鎖状または分枝鎖状の（０１−０１ｏ）−
アルキル、直鎖状または分枝鎖状の（ｏ　ｓ−ｏ　１ｏ
　）−アルクニ乞、フェニル−＜０１〜０４）−アルキ
ル〔それはフェニル基に対して（０１Ｓ−０４）−アル
キル、Ｃ自〜０ｓ）−アルコキト、ハロゲン、（（ｈ〜
Ｃ２）−アルキレンジオキシまたはニトロからなる群中
０１個、２個または３個の置換基により置轡されて〜゛
てもよい〕、（０４−Ｏａ）−シクロアルキル、または
（０４″−０６）−シクロアルキル−（０１−０４）−
アルキルを表わし％　Ｒ（４）およびＲ（４）’は同一
または異なりて、そして互いに独立して水素、（ａｌ−
Ｃ４）　−アルキル、（０１Ｓ−０５）−アル−キシ、
ハロゲン、＝、トロ、ヒドロキシルこナセトアミドま廷
は乎建ノを表わし％　Ｒ（５）は水素または（０１〜ｏ
５）−アルキルを表わし、Ｒ（６％！つぎの基 （ただし式中、Ｒ曽およびＲ（８）は同一または異なり
て、そして互いに独立して、水素ｓ　ＣＯ４Ｃ０４−０
ｌアルキル、（ｏ４Ｓ−０６）−シクロアルキＡ／　、
（０４−ＣＪ＠）−シクロアルキル−（０１〜ｃ４）−
フルキル　フェ二／Ｉ／　−（Ｑ１〜ｏ６）−アルキル
〔それは７岑ニル基に対して（０１Ｓ−０４）−アルキ
ル、（０１〜０４）−アル：！ＩＩＩａＰシ、（０１〜
０２）−アルキレンジオキシ　ハロゲンまたはヒドロキ
シルからなる群中０１個、２個または３個の＾により置
換されていてもよい〕、またはピリジル−（ａ　１−（
）４　）−アルキルを表わし％　Ｒ（９）は水素、直鎖
状または分枝鎖状の（ａｌ−ｃｓｏ）−アルキル、フェ
ニル〔それは７エ二ル基に対して（自−０４）−アルキ
ル％　（０１”−０４）　−アルコキシ、（０１−（ｌ
Ｉ２）−アルキレンジオキシ、ハロゲンまたはヒドロキ
シルからなる群中の１個、２個または３個の基により置
換されていてもよい〕、フェニル−（０１〜ｃ４）−ア
ルキル〔それはフェニル基に対して（ａ　１−０４　）
−アルキル、（０１り４）−アルコキシ、（０１〜０２
）−アルキレンジオキシ、ハロゲンまたはヒドロキシル
かうする群中の１個、２個または３個の基により置換さ
れてい【もよい〕、ピリジル、ピリミジニル、（０１″
′−０８）　−７／Ｉ／カッイル、７　エ＝　／ｌ／　
−（０１〜０４ンーアルカノイル、またはベンゾイル〔
それはそれぞれの場合にフェニル基に対、して（ｏｌ−
ｏ４）　−アルキル、（ｃ１〜ｏ４）−アルコキシ、（
０１〜ｏ２）−アルキレンジオキシ、ハロゲンまたはヒ
ドロキシルからなる群中の１個、２個または３個の基に
より置換されていてもよい〕を表わし、Ｒ（和）は水素
％　（０１−０１０）−アルキル、フェニル〔ツレはフ
ェニル基に対して（ｏ　１−０４　）−アルキル、（ｏ
ｌ−ｏ４）−ア、＆ｊキシ、（ｏ　ｔ　−０２）−アル
キレンジオキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルからなる
群中０１個、２個または３個の基により置換されていて
もよい〕、またはフェニル−（０１−０４）−アルキル
〔それはフェニル基に対して（ｏｌ−ｃ＋４）−アルキ
ル、（０１〜０４）−アルコキシ、（０１り２）−フル
キレンジオキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルからなる
群中０１個、２個または３個の基により置換されていて
もよい〕を表わし、Ｒ（１１）は水素、ヒドロキシル、
（０１〜０４）−アルジキンまたはＲ（１２）と−緒に
なって結合を表わし、モしてＲ（１２）は水素、または
Ｒ（１１）と−緒になって結合を表わす）からなる部分
構造を表わし、さらにｍは１．２．３または４を表わし
、ｎは０または１を表わし、ｐは０．１．２．６または
４を表わし、モしてＸは酸素または２個の水素原子を表
わす））のベンゾチアジン誘導体ならびに式Ｉの化合物
の生理学的に耐容し５る酸との塩に関する。

式■の好ましい化合−はＲ（ｊ、）およびＲ（１）’が
同一または異なりて、そして互いに独立して水素、　１
メチル、エチル、イトヤシ、エトキシ、塩素、臭素、ニ
トロまたはアセトアミドを唇わし５Ｒ（１）’が水素を
表わし％　Ｒ（２）が水素１．直鎖状または分枝鎖状の
（ａ、１−ａ６）−アルキル、ベンジル、フェネチル、
アリル、フェニル、４−メトキシフエ二ｋ、５−メトキ
シフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，
４．５−　）ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、シクロヘキシルメチル、ンクｃＩ／−！：ン
テル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メトキシ
ベンジル、−３，４−ジメトキシベンジル、３，４．５
−　）リメトキシベンジル京たは３，４−メチレンジオ
キシベンジルな表わし％Ｒ（３）が水素、直鎖状または
分枝鎖状（１）　（０１”−０４）−アルキル、ベンジ
ル、フェニルエチル、アリル、シクロはブチルまたはシ
クロヘキシルを表わし、Ｒ（４）が水素、メチル、メト
キシ、エトキシ、塩素、ニトロ、ヒドロキシル、アセト
アミドまたはアミノを表わしｓ　”（’）’が水素を表
わし、Ｒ（５）は水素またはメチルを表わし、Ｒ（６）
かつぎの基 （ただし式中％　Ｒ（７）は水素、メチル、エチル、プ
ロピルまたはイソプロピルを表わし％　Ｒ（８）は水素
、メチル、エチ〃、プロピル、イソプロピル、シクロは
ブチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェニル−（Ｏ
ｒ″−０４）−アルキル〔ソレハフェニル基に対して（
ａｌ−ｏ４）−アルキル、（０１−０４）−アルコキシ
、（０１−１１ｊ２）−アルキレンジオキシ、ハロゲン
またはヒドロキシルからなる群中０１個、２個または３
個の基により置換されてい°〔もよい〕、またはビリジ
ルー（ｏ１〜ｃ＋４）−アルキルな表わしｓ　Ｒ（ｓ’
）は上記に示されたように定義され、　Ｒ（１［１）は
フェニル〔それは場合により（自〜０４）−アルキル、
（ｏｌ刈４）−アルコキシ、（ｏｌ−ｏ２）−アルキレ
ンジオキシ、ハロゲンマタはヒドロキシルからなる群中
０１個、２個または３個の基により置換されてい【もよ
い〕、または〕フェニルー０１〜０４）−アルキル〔そ
れは）ｚ　＝　ｙ基に対して（０１−０４）−アルキｋ
　、（０１−０４）−アルコキシｓ　（０１Ｓ−０２）
−アルキレンジオキシ、ハロゲンまたはとドＵキシルか
らなる群中の１　′個、２個または３個の基により置換
されていてもよい〕を表わし％Ｒ（１１）は水素および
ヒドロキシル、メトキシを表わすかまたはＲ（１２）と
−　緒になって結合を表わし、Ｒ（１２）は水素な表ゎ
すかまたはＲ（１１）と−緒になって結合を表わす）の
部分構造を表わし、さらにｍが１．２または３を表わし
、ｎが０または１を表わし、ｐが１．２または３を表わ
し、モしてＸが酸素または２個の水素原子を表わす場合
の化合物ならびにこれら式■の化合物の生理学的に耐容
しうる酸との塩である。

特に好ましい式Ｉの化合物はＲ（１）が水素、メチル、
メトキシ、弗素または塩素を表わし、Ｒ（１γおよびＲ
（１）’が水素を表わし、Ｒ（２）が水素、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル
、イソブチル、□ベンジル、フェネチル、４−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、３．４−ジメトキシ
フェニル、３，４．５−トリメトキシフェニル、シクロ
ヘキシルメチル、シクロペンチル　シクロへキシル　シ
クロヘプチル、４−メトキシベンジル、３．４−ジメト
キシベンジル、３，４．５−トリメトキシベンジル、ま
たは３．４−メチレンジオ□キシベンジルを表わしｓ　
Ｒ（Ｓが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、第２級ブチル、イソブチル、ベンジル、フ
ェニルエチル、アリル、シクロヘプチルまたはシクロヘ
キシルを表わし、Ｒ（４）が水素、メトキシ、メチル、
塩素、ニトロ　□またはヒドロキシルを表わし％　Ｒ（
４）’が水素を表わし、Ｒ（５）が水素を表わし、Ｒ（
６＞がつぎの基〔ただし式中、Ｒ（７）は水素またはメ
チルな表わ□し、Ｒ（８）はフェニル−（０１〜０４）
−アルキル（それはフェニル基に対してメチル、メトキ
シ、塩素、゛メチレンジオキシまたはヒドロキシルから
なる群中０１個、２個または３個の基により置゛換され
ていてもよい）を表わしｓ　Ｒ（９）は上記のように定
義され、Ｒ（１０）はフェニル（それはフェニル基に対
してメチル、メトキシ、塩素、メ　“チレンジオキシま
たはヒドロキシルからなる群中０１個、２個または５側
め基により置換されていてもよい）を表わし％　Ｒ（１
１）は水素、ヒドロキシル、メトキシを表わすかまたは
Ｒ（１２）と−緒になって結合を表わし、そしＣＲ（１
２）は水素を表わすか、またはＲ（１１）と−緒になっ
て結合を表わす〕の部分構造を表わし、さらにｍが１．
２または３を表わし、ｎが０を表わし、ｐが０．１また
は２を表わし、モしてＸが酸素を表わす場合の化合物な
らびにこれら式Ｉの化合物の生理学的に耐容しうる酸と
の塩である。

この種の追歯な酸は無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、硫酸、燐酸または硝酸、または有機酸たと
えば酒石酸、りんご酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸
、マロンＩ！、蓚Ｌ　／ルコン酸、カンファースルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プ胃ピオン酸またはｐ
−）Ａ／上記に定義されたよ５な式■を有する特に好ま
しい化合物はＲ（２）が水素、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルまたはフェニルであり、Ｒ（５）がメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２
級ブチル、イソブチル、シフ四ペンチルｔたはシクロヘ
キシルであす、Ｒ（４）が水素、メトキシ、メチルまた
は塩素であり、Ｒ（６）がつぎの基 〔ただし式中ｓ　Ｒ（ηはメチルでありｓ　”（ａ）は
上記に示されたように定義され％　Ｒ（９）はフェニル
−（０１〜０４）−フルキル（それは７エエルｆｔＫ対
して（Ｃ１〜ｃ２）−アルコキシ、（０１−０２）　−
７＃−？レンジオキシまたはヒドロキシルからなる群中
の１個、２個または３個の基により置換されてい【もよ
い）である〕の部分□構造であり、ｍが３であり、ｐが
０または１である場合の化合物およびそれらの生理学的
に耐容しうる塩である。

特に記載しない限りハロゲンｉま弗素または塩素を表わ
す。

式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有し、従って鏡像異性体
またはジアステレオマーとして存在することができる。

本発明は純粋な異性体およびそれらの混合物の□両方に
関する。ジアステレオマーの混合物は通常の方法により
たとえば適当な溶媒からの選択的結晶化またはシリカゲ
ルまたは酸化アルミニウムのクロマトグラフィーにより
それらの成分に分離することができる。

ラセミ化合物も同様に通常の方法によりたとえば光学活
性の□酸たとえばカン７アースルホン酸または□ジベン
ゾイル酒石酸と塩を゛形：成し、そし□て選択：的結晶
化を行うととＫよるか、または適当な光学活性の試薬を
用いて霞導体化し、そのジアステレオ實−誘導体を分離
し、そして再び解裂することによりそれぞれの鏡像異性
体に分割することができる。

本発明はまた式Ｉの化合物の製造法に関するものであり
、それはａ）式■ 〔ただし式中、Ｒ（１人Ｒ（１）：Ｒ（１）；　Ｒ（乃
、Ｒ（→、Ｒ（４）、Ｒ（４）：Ｒ（５）、Ｘ％ｍ％ｎ
およびｐは式Ｉにおけると同様の意味を有し、モしてＹ
は核置換をうけることができる脱離基特にハロゲン原子
、スルホン酸基好ましくはメタンスルホニル基、ベンゼ
ンスルホニル基、トルエンスルボニル基またはトリフル
オｊメタンスルホニル基を表わス〕の化合物を核置換の
条件下で好ましくは極性有機溶媒たとえばアルコール好
ましくはメタノール　エタノール　プロパツールまたは
インプロパツール、または低級ケトン好ましくはアセト
ンまたはメチルエチルケトン、またはジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン、または
炭化水素好ましくはトルエン中で、生成する酸を捕捉す
るための補助塩基の存在下でかまたは非存在下で、好ま
しくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、Ｎ−エチルモルホリンまたはピリジ／の存在下で且
つ０″〜１６０℃好ましくは２０〜１２０℃の温度で式
１１ａ、　ｌ［ｂ、　ｌｏまたはｌ［１ｃＬ（ｌｉｒａ
）　（ｌｌｌｂ）　（Ｉ［Ｉｃ）　（ＩＩ［ｄ）〔ただ
し式中、Ｒ（７）、Ｒ（８）、Ｒ（９）、Ｒ（１０）、
Ｒ（１１）およびＲ（１２）は式Ｉにおけると同一の意
味を有する〕の化合物の一つと反応させるか、またはｂ
）式■ 〔ただし式中、Ｒ（１）、Ｒ（１）：ｕ（１Ｋ　Ｒ（乃
％　Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（４）’およびＸは式■に
おけると同様の意味を有する〕の化合物を極性の非プロ
トン性溶媒たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ナト２ヒトμフラン、スルホ２ンまたはＮ
−メチルビ田すドン中強塩基たとえば水素化ナトリウム
、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイン
プ四ピルアミド、ブチルリチウムまたはリチウムヘキサ
メチルジン２シトの存在下で且つ−４０〜÷６０℃好ま
しくは−１０〜−５０℃の温度でか、またはプロトン性
または非プロトン性の極性有機溶媒たとえば低級アルコ
ールたとえばメタノール、エタノールまたはインプロパ
ツール、または低級ケトン好ましくはアセトンまたはメ
チルエチルケトン、またはジメチルホルムアミド中、弱
塩基ないし中程度の強塩基たとえばアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩またはアミン
たトエばトリエチルアミ７、Ｈ−エチルモルホリン　Ｎ
−メチルジイソプロピルアミンまたはピリジンの存在下
で０〜１６０℃好ましくは２０〜１２０℃の温度で式■
　□ 〔ただし式中、２は式■におけるＹと同一であると定義
され、そしてＲる入Ｒ（６）、Ｒ（７＼Ｒ（８）、Ｒ（
９）、Ｒ（１０）、Ｒ（１１）、Ｒ（１２）、ｍ、　ｎ
およびｐは式■におけると同一の意味を有する〕の化合
物と反応させることからなる。

同様に新規であり、そして本発明が関係している弐■の
化合物は式■ 〔ただし式中、Ｒ（１）、Ｒ（１）’およびＲ（１）’
は式１におけると同様の意味を有する〕の置換されたア
ミノチオフェノールから、、溶媒を用、いすにかまたは
　□極性有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド中で且
つ０〜６０℃で式■ 〔ただし式中Ｓ　Ｒ（４）およびＲ（４）’は式■に８
すると同様の意味を有し、　Ｒ（１５）は低級アルキル
基を表わし、セしてＲ（１４）は穏和な条件下で除去す
ることができる保護基たとえばメチル、ベンジルまたは
アセ゛チル基を表わす〕の化合物と反応させて式■ の化合物を得［ｒＢｅｒ、　Ｄｔ、　Ｏｈｅｍ、　Ｇａ
ｓ、Ｊ第３０巻第２５８９頁（１８９７年）と同様にし
て行う〕、そしてつぎに適当な条件下たとえばベンジル
基の場合には接触的に水素添加し、メチル基の場合には
三臭化硼素、トリメチルヨードシランまたはピリジン塩
酸塩と反応させ、またアセチル基の場合にはアルコール
溶液中で炭酸カリウムと反応させて保護基Ｒ（１４）を
除去すること、により得られる。

Ｒ（２）が水素である場合の式■の化合物を使用すると
、塩基たとえば炭酸カリウムの存在下でアルキル化する
かまたは銅触媒の存在下でハロゲン化された芳香族化合
物を用いてアリール化することにより、式■の化合物に
水素を表わさない基Ｒ（匁を導入することができる。

基Ｒ（３）は強塩基たとえば水素化ナトリウムまたはリ
チウムアミドの存在下でフルキルハライドを用いてアル
キル化することにより式■の化合物に導入することがで
きる。Ｒ（２）が水素である場合の式■の化合物から出
発すると、Ｒ（２）−Ｒ（６）である式■ａ の化合物が得られる。

Ｒ（２）が水素ではない場合の式■の化合物な使用する
と、　Ｒ（ｉＲ（３）である式■ａの化合物を得ること
もできる。

このようにして得られた式■（ただし式中−Ｘは酸素原
子を表わす）の化合物は水素化アルミニウム□またはジ
ボレンを用いて還元することにより弐□■（ただし式中
、Ｘは２個の水素原子を表わす）の化合物に変換す□る
ことができる。

この還元はまた式■の化合物の段゛階七行うこともでき
る。

弐■の化合物はつぎにｂ）法に対して記載された条件下
で式■ （ただし式中）　Ｒ（５）％　ｍ％ｎ゛およびｐは式Ｉ
におけると同様の意味を有し、Ｙｌは式１におけると同
様の□意味を有し、モして２□は！′：と同二であるか
ま゛たはＸとはＫなる脱１基□を表わし、そうでない場
合はＹと同じ意味を有する）の化合物と反応させて成田
の化合物を、得ることができる。

式Ｖの化合物は本来既知の方、法で式１［ａ％■１、ｌ
ｅａまたはＩＩ（１の化合物からａ）法に対し【記載さ
れた条件下で式■の化合物と反応させることにより得ら
れる。　□ 式■を有する数種の化合物は文献既知である〔たとえば
「、ｙ、　ＭｅＬ　ＯｈｅｍａＪ第１６巻第１０４３頁
（１９，７，３年）を参照〕か、または同様の方法で式
の対応する置換された。マンデル酸エステルから三臭化
燐と反応させることにより得られ、それは「ムｒｏｈ＊
’　ＰｈａＴｍ、　Ｊ第３′０８巻第３３８頁（１９７
５年）と同様にして対応する式Ｘ のベンズアルデヒドからシアノヒドリンを経【得られる
。

本発明による式Ｉの化合物は薬理学的および生化学的作
用特にカルシウム拮抗作用を示し、従って温血動物のカ
ルシウム平衡障害から誘発されるすべての病理学的状態
を治療するために使用することができる。

それらのカルシウム拮抗作用はトリチウムでラベルした
ニトレンジピンの置換に関する生化学的試験子デルによ
り示すことができる。これにはラベルされた物質を負荷
されている単離されたカルシウムチャンネルを含む膜標
本が含まれる。試験物質とともにインキュベートしたの
ちに上泄み液中の遊離された放射能を測定する。

このモデルにおいて本発明による式１の化合物はｌ０５
Ｑ値か１０　モルないし１０　モルである。

本発明の最高の化合物はジヒドロピリジン構造を有する
化合物に対してのみそれらの作用が劣っている。同様に
式■の化合物はカルシウム拮抗作用を証明することがで
きる他の試験そデルたとえば摘出されたモルモットの心
臓における冠状動脈の血流または摘出されたモルモット
の乳頭筋の活動電位に関する試験そデルにおいて極め【
有効である。

本発明による式■の化合物およびそれらの薬理学的に耐
容しうる塩はカルシウムイオンの細胞中への流入を低下
させ、従って適当な症状を訴える場合に、たとえば種々
の型の狭心症、頻脈、心臓性不整脈および高血圧症にお
いて心臓血管系を治療するのに適当である。それらは広
い投与量範囲で有効である。投与される投与量水準は所
望される治療の型、投与方法、治療される哺乳動物の健
康状態、種類および大きさによる。経口投与の場合体重
縁あたり式Ｉの化合物０．０１〜１００１１９好ましく
はα１〜２０■特にα５〜１５１ｑの投与量で満足すべ
き結果が得られる。

人の場合には１日あたりの投与量は１０〜８００キ好ま
しくは２０〜５００■の間で変えられるが、１回の投与
量５〜２００ＩＩＩＩｑ＃に５〜１００ｓｖで好ましく
は１日に１髪６回投与することができる。

静脈内および筋肉的投与の場合、投与量は１日あたり１
〜５００キ好ましくは５〜１５０１１ｖである。

・本発明の薬理学的に利用可能な化合物およびそれらの
塩は賦形剤とともに有効量の活性物質を含有し、そして
経腸投与および非経口投与に適当である薬学的生成物を
製造するために使用することができる。希釈剤たとえば
乳糖、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび／またはグリシン、および潤滑
剤たとえば珪藻土、タルク、ステアリン酸またはその塩
たとえばステアリン酸マグネシクムまたはカルシウム、
および／またはポリエチレングリコールとともに活性化
合物を含有する錠剤またはゼラチンカプセルが好ましく
使用される。錠剤はまた結合剤たとえば珪酸アルミ　。

エクムマグネシウム、殿粉、ゼラチン、トラガカ／ト、
メチルセルレース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよび／またはポリビニルビ四リドンを、そし【必
要な場合には着色剤、讐味剤および貢昧剤も含有する。

注射可能な溶　□液は好ましくは等張性の水性溶液また
は懸濁物であり、それは滅菌することができ、そして補
助剤たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳
化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩、および／
または緩衝性物質を含有することができる。本発明によ
る薬学的生成物は所望により他の薬理学的に有用な物質
を含有することができ、たとえば通常の混合、造粒およ
びコーティングの行程によシ製造され、そし【活性化合
物なα１％〜約７５チ好ましくは約１−〜約５（ｌ含有
する。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。

実施例　１ ２．６−シヒドロー２．４−ジメチル−２−（２−（４
−（Ｎ　−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフエニ／Ｌ／）
エチル）−Ｎ−メチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕
ベンゾチアジン−３−オフｆＪＫ［塩ａ）　メチル２−
メトキシマンプレートシアン化カリウム６５．１Ｆ（１
モル）および２−メトキシペンズアルデヒド１２．９．
３Ｆを無水ジエチルエーテ↑７７５−と混合する。充分
に冷却しながら、そして急激に攪拌しながら２Ｍ＃１Ｈ
５００−を滴加する。エーテル相を分離し、そし【メタ
ノール５５２．５ｄ　’に加える」その溶液を飽和させ
るまで塩酸ガスを通じる。生成する沈殿を吸引濾過し、
エーテルで洗浄し、そして水６００−に溶解する。生成
する油状物をエーテルで抽出し、エーテル相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして濃縮する。無色油状物１ｏρ７
Ｆが得られる。

ｂ）メチル２−プルモー２−（２−メトキシフェニル）
アセテート 三臭化燐１４＆６＋ｄ（１，５７モル）を充分に冷却し
ながらメチル２−メトキシマンプレート１０９．７Ｆ（
０５６２モル）に滴加する。室温で３時間攪拌したのち
その混合物を３Ｍ塩化ナトリウム溶液に注ぎ、そしてメ
チレンク宵リドで抽出する。有機相を水洗したのちそれ
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。上記の表
題化合物１４１７Ｖが帯黄色油状物として得られ、それ
はさらに精製することなく使用される。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ１３）：δ−７，５〜６．７
　（ｍ　、　４）ｉ入５．８（ｓ、ＩＨ）、＆７５（ａ
、３Ｈ）、３．６７（ｌｉ１１３Ｈ）９９％０）　２．
５−ジヒドロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾチ
アジン−３−オン メチル２−ブ胃モー２−（２−メトキシフェニル）アセ
テート５０ｆを無水ジメチルホルムアミド２００−に溶
解する。攪拌し且つ冷却しなからＯ−アミノチオフェノ
ール２４ｄ（０，１９２９モル）を滴加する。室温まで
昇温せしめたのちその混合物を２４時間撹拌する。溶媒
を真空下で除去し、残留物をイソプロピルエーテルで摩
砕し、そして吸引Ｆ遇する。上記力表題化合物６α８Ｆ
（６０％）がｍ、ｐ、１７１℃の無色結晶として得られ
る。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯｊｌｓ）：δ−７，３〜６．６（
ｍ、８Ｈ）、４．９２（ｓ、ＩＨ）、３．７２（ｓ　、
　３Ｈ）　Ｐｐ”　。

元素分析値（０１５１１！ｌＮ０２Ｂ　トＬ″ｃ）計算
値二ａ６６．４　Ｈ４，８Ｎ　５２実測値＝０６６．６
　Ｈ４，８Ｍ　５．０ｃｌ）　２．３−ジヒドロ−２，
４−ジメチル−２−（２−メトキクフェニ／Ｉ／）ベン
ゾチアジン−３−オン 水素化ナトリウム（油状物中５（１）４．８Ｆをヘキサ
ンで３回洗浄して油状物を除去し、そしてつぎに窒素気
流中で乾燥する。それを無水ジメチルホルムアミド・４
０−に懸濁したのち無水ＤＭＦ　Ｉ　Ｏｄ中の２．３−
ジヒドロ−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾチアジ
ン−６−オン１０ｆ（３＆９ミ９モル）を滴加する。３
０分間攪拌したのち沃化メチル６Ｂ−を冷却しながら加
え。

そしてその混合物を２．５時間攪拌する。つぎにそれを
氷に注ぎ、そしてメチレンクロリドで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そシテ濃縮する。酢酸エチ
ル／シフ四ヘキｆ７（１：　３）を使用して粗生成物を
シリカゲルのクロマトグラフィーに付す。上記の表題化
合物１０．１　ｆ　カｍ、１）、　７８℃の無色結晶と
し【得られるへ１Ｂ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）二δ＝１ｔ
ｆ−６−５（ｍ＋　８Ｈ）、３．７７（ｓ　、３Ｈ）、
Ａ１５（ｓ　＊　３ａ　）、１．８３（ｓｌｉ）ｐｐｍ
　Ｏ元素分析値（０ｉ７）１１７Ｎｏ２Ｓ　トＬ　Ｙ：
、　）計算値：０　６ａ２　Ｈ５，７１ｉ　４．６実測
値：ｃ　６ａｓ　Ｈｓ、７Ｍ４．６ｆｓ）　２．３−ジ
ヒドロ−２，４−ジメチル−２−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ペンツチアジン−３−オン 三臭化硼素溶液（ヘキサン中ＩＭ）５．２−を無水メチ
レンクロリド２ｏ−中の２．３−ジヒドロ−２，４−ジ
メチル−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾチアジン
−３−オン１．８５　Ｆ　（６，２ミリモル）に０℃で
加える。室温で２時間保持したのちその混合物を水に注
ぎそして沈殿した無色の固体分を酢酸エチルで抽出する
。硫酸マグネシウムで乾燥したのちその溶液を濃縮し、
そして残留物をイソプロピルエーテルで摩砕する。

ｍ−ｐ、　１６４〜１６７℃の無色結晶１．４５Ｆが得
られる。

１　ト１１ＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ−７，５〜６．５（
ｍ、９Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ入１．９゜（ｓ　＋　
５”　）　ｐｐｍ。

元素分析値（０１１ＳＨ１５ＮＯ２Ｅ１として）計算値
：０　６７．３　Ｈ５，３Ｎ　４．９実測値：Ｃ６６，
５Ｈ５，４Ｎ　４．９ｆ）　２．！Ｉ−ジヒドロー２，
４−ジメチル−２−（２−（４−クロロフトキシ）フェ
ニル〕ベンゾチアジンー３−オン ｅ）から祷られた化合物１．４Ｆ（５ミ！７モル）を１
−フロモー　４−クロロブタン０．５８＋ｄ（５ミリモ
ル）オよび炭酸カリウム（Ｌ９７Ｆ（７ミリモル）とと
もにメチルエチルケトン３０−に溶解し、そしてその溶
液を８時間加熱還流すゐ。ｐ過しモし【濃縮したのち上
記の表題化合物２．．０４　ｔが黄色油状物として得ら
れ、それはさらに精製する。ことなく使用できる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯμ３）二δ＝７．４〜６．４　（
ｍ　、　８Ｈ）、！Ｌ９（ｔ、３Ｈ入五６（ｔｒ３Ｈ）
、３．４（ｓ、３Ｈ）、２．２〜１．８（ｍ、４Ｈ）、
ｔ８５（８，３Ｈ）ｐｐｍ。

ｇ）２．・５−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−Ｃ２
−［４−（Ｎ−（−２＝、（３，・４−ジメトキシフエ
ニ／Ｉ／）エチル−Ｎ−メチル〕アミノ〕ブトキシ〕フ
ェニル〕ベンゾチアジン−６−□　オン塩酸塩 トルエン５〇−中のｆ）からの化合物２．０４Ｆおよび
Ｎ−メチルホモペラトリルアミン１．３７ｆを・炭酸カ
リウム１．３８ｆとともに４０時間加熱還流する。酢酸
エチルで希釈したのち有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し１．硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する
。粗、、生成物をメチレンクロリド／メタノール（１５
：１）を使用するシリカゲル２３０Ｆのクロマトグラフ
ィーに付す。

酢酸エチｌｖ／エーテルで摩砕したのちｍ、ｐ、、７２
〜７５℃の生成物１．２ｆが得られる。　−ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（ＯＤＯｆｉり：δ−７．６〜６．５（ｍ、、１１Ｈ
）、１９３（ｔ、３Ｈ）、３．８３（１，６Ｈ）、Ａ４
３（ａ、３Ｈ）、！ＬＦｓ−５，０（ｍ　、　６Ｈ）、
２ｆ３７（’ｉ＊３Ｈ入２５〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１
．７５　（ｓ　＊　５Ｈ）　９９％塩酸塩に変換するた
めには生成物をアセトンに溶解し、そして２．５Ｎエタ
ノール性塩酸を加える。濃縮し、そ、して酢酸エチルで
摩砕したのちｍ、ｐ、１４７〜１５０℃の結晶１．２ｆ
が得られる。

元素分析値（０！ＩＪ、９０１Ｎ２０４Ｓ−Ｈ２Ｏとし
て）計算値：０　６３．２　Ｈ７，ＯＮ　４．８実測値
二〇６３．４　Ｈ６，８Ｎ４．７実施例　２ ２．３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−（２−［３
−［Ｎ　−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル−Ｎ−メチル〕アミノ〕プロポキン〕フェニル〕ベン
ゾチアジン−６−オン ａ）　２１３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−〔２
−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕ベンゾチアジン
ー３−オン ２．３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−（２−ヒド
ロキシフェニル）ベンゾチアジン−３−オフ　３．５５
１　ヲ１−　フロモー３−クロロプロパン２．４Ｆ（１
５，２７ミリモル）および炭酸カリウム＆２５ｆととも
にメチルエチルケトン３０ｍに溶解し、そしてその溶液
を１５時間加熱還流する。沈殿を吸引濾過し、そしてｐ
液を濃縮する。粗生成物４．８ｆが得られ、これは、放
置すると結晶化するので、それをヘヤサンで摩砕し、そ
して吸引Ｆ遇する。ｍ、ｐ、９２℃。

’ｂ）　２．３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−〔
２−Ｃ３−（Ｎ　−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル−Ｈ−メチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニ
、ル〕ペンツチアジンー３−オン 実施例２ａ）からの化合物１．４５Ｆ（４ミリモ↑）を
Ｎ−メチルホモベラトリルアミン１．３７　Ｆおよび炭
酸カリウム１．３８ｆとともにトルエン３ｏ−に加え、
そしてその混合物を４０時間加熱還流する。酢酸エチル
で希釈したのちその混合−を水洗し、酢酸エチルでもう
一度抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮す、る。移動相
としてメチレ／クロリド／メタノ−＃（１３：１）を使
用してシリカゲルのクロマトグラフィ゛−を行ったのち
上記の表題化合物１．１６９（５６％）が油状物として
得られる。

１ａ−ＮＭＲ（ａＤｃＪ２５）：δ＝７．５〜６．５（
ｍ、１１Ｈ）、Ａ９７（ｔ、ｉ）、！ｈ、８３（８，６
Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍａ、６Ｈ）
、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．１〜１．８（ｍ、２Ｈ）、
１．８３（ａｔ３Ｈ）ｐｐｍ　Ｏ実施例　３ ２．３−ジヒドロ−４−メチル−２−（２−［４−［Ｎ
’　［２−（３，４−ジメトキシフェニＡＩ）エチル−
Ｎ−メチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチア
ジ／−３−オン塩酸塩＆）　２．３−ジヒドロ−４−メ
チル−２−（２−メトキシフェニル）ペジゾチアジンー
３−オン ２．３−ジヒド０−２−（２−メトキシフェニル）ペン
フチアジシー３−オン５．４２ｆ（２０ミリモル）をア
セトン１００−に・溶解し、沃化−チル＆′９−および
炭酸カリウム６．５ｆを加え、そし【その混合物を４５
時間加熱還流す・る。濾過したのちＦ液を濃縮す□る。

、イソプロピルエーテルで摩砕すると生□酸物は結晶化
する。

ｍｅ　ｐ８”１　’５０〜１５２℃・　・収量：５．９
５ｆ（１□００チ）。　・１Ｈ−′ＮＭＲ（ＯＤＯｊ！
り：δ’＝７．４〜６Ａ（−ｍ、’８Ｈ）、５．１（ｓ
、ＩＨ入６，８５（ｓ、３Ｈ入＆５３（’　＋　３Ｈ）
　ＰＰｍｏ　’１３）　２．３−ジヒドロ・−４−メチ
ル−２−（２−ヒドロキシフェニル）ペンゾチアジ／−
３−オン□　。

実施例３ａ）からの、・化合物５．８Ｆ（２α４ミリモ
ル）を無水メチン・ンクロリドに溶解し、セして０℃で
三臭化硼素溶液（ヘキサ・・ン中１Ｍ・）２１．６−を
滴加する。室温で２時間保持したのちそ５．の混合物を
氷水３００−に注ぎ、有機相を分離し、モして水相をメ
チレンクロリ、ドでさらに２回抽出する。合した有機相
を３チ炭酸水素ナトリウム溶液で、そして飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て濃縮する。

ジエチルエーテルで摩砕して得られた粗結晶をトルエン
から再結晶する。ｍ、ｐ、１６２〜１６４℃の上記の表
題化合物４．３ｆが得られる。

１ａ−ＮｕＲ（ｃＤａλ５）：δ−ａ０８（ｓ、ＩＨ）
、７．６〜６．６Ｑｍ＊８”）、４．９７（ｓ、ＩＨ）
、３．４９　（ｅ　、　３Ｈ）　ｐｐｍ　。

元素分析値（０１５Ｈ１３ＮＯ２Ｂとして）計算値二〇
　６６．４　Ｈ４，８Ｎ　５．２実測値：０　６６．４
　Ｈ４，６Ｎ　５．１Ｑ）　２．３−ジヒドロ−４−メ
チル−２−（２−（４−７’ロモブトキシ）フェニル〕
ベンゾチアジンー３−オン メチルエチルケトン８〇−中の実施例３ｂ）からの化合
物４．３ｆ（１５，９ミリモル）を１，４−ジブロモブ
タン１０．２８ｆ（４７，６ミリモル）および炭酸カリ
ウム２．７ｆ（２０ミリ−Ｅニル）とともに１５時間加
熱還流する。沈殿を吸引い遇したのちＦ液を濃縮する。

移動相として酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３）を
使用して残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付
す。上記の表題化合物４．８Ｆ（７４％）が得られ、こ
れは酢酸エチル／イノプロピルエーテルで摩砕すると結
晶化する。

ｍ、ｐ、９３℃。

１　ａ−ｎＭＲ（ｃＤｃｊＬ３　）　：δ−７，４〜６
．６（ｍ、８Ｈ入５刀５（ｓ、ＩＨ）、４．１〜５．９
（ｍ、２Ｈ）、！ｃ５０（ｓ、３Ｈ入ｉ６〜Ａ３（ｍ、
２Ｈ）、２．４〜１．８（ｍ。

４Ｈ）ｐｐｍ　。

元素分析値（ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ２８とし１：）計算
値：０　５６．２　Ｈ５，ＯＮ　Ａ５実測値：０　５６
．Ｉ　Ｈ４，９Ｎ　五４ｅＬ）　２．５−ジヒドロ−４
−メチル−２−（２−（４−［Ｎ−（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル−Ｎ−メチル〕アミノ〕ブト
キシ〕フエニ〃〕ベンゾチアジン−３−オン蓚酸塩 実施例３ｃ）からの化合物１．２Ｆ（２，９５ミリモ／
Ｉ／ンをＮ−メチルホモペラトリルアミンα９　ｆ　（
、５ミリモル）および炭酸カリウムａ８３ｆ（６ミリモ
ル）とともにイソプはパノール２〇−中で１５時間加熱
還流する。沈殿を戸別したの、ち、Ｆ液を濃縮し、そし
てメチレンクロリド／シフ−ヘキサン（１０：１）を使
用して粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付
す。上記の表題化合物１．４Ｆ（９１％）が遊離塩基と
して得られる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｊ１５）：δ−７，４〜６．６（
ｍ、　１１Ｈ）、５．０８（ｓ、ＩＨ入４．０２（ｔ、
３Ｈ）、５．８５＋Ａ３３（２ｓ、６Ｈ）、！ｃ５４（
ｇ、３Ｈ）、＆ト２．４（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、
３Ｈ入２Ｊ）＝−１，５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。

蓚酸塩に変換するためには生成物をアセトンに溶解し、
エタノール中の蓚酸１０−を加え。

その混合物を濃縮し、そし【アセトンとともに２回蒸発
させ、つぎに酢酸エチルを加えて放置する。、ｍ−、ｐ
＊９２〜９３℃の結晶１．２６Ｆが得られる。

実施例　４ ２．３−ジヒドロ−４−フェニル−２−１：２−［４”
−［Ｎ　−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル−Ｎ−メチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕べ／ジ
チアジン−３−オン塩酸塩＆）　２．３−ジヒドロ−４
−フェニル−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾチア
ジン−３−オン メシチレン８０ｔｄ中の２，３−ジヒドロ−２−（２−
メトキシ７エール）ベンゾチアジン−６＝オン２．７２
を酢酸カリウム１．２　Ｆ　、ヨードベンゼン６ｆおよ
び触媒としての酸化アルミニクム支持体上の銅とともに
、酸化バリウム２ｆおよびシリ、カゲ、／Ｉ１５　ｆを
充填した水分離器を付して１６０℃で６時間加熱する。

濾過したのち残留物を希アンモニアで洗浄し、Ｐ液を濃
縮し、そしてイソプロピルエーテルを使用してシリカゲ
ル１００Ｆのクロマトグラフィーに付す。粗生成物２．
６ｆが得られ、これをイソプロピルエーテル／少量のア
セトンから結晶化する、ｍｍｐｓ４３３℃。

１ａ−ａｌｔＲ（ｃｐｃＡ、５）：δ−７，６〜６．５
　（ｍ　＊　１５Ｆｉ入５．２７（ａｌＩＨ）、３．８
７　（’ｔ　３Ｈ）　ｐｐｍ。

元素分析値（０２１Ｈ１７ＮＯ２８）として）計算値：
０７２．６Ｈ４゜９Ｎ４．０ 実測値：Ｃ！　７２．８　Ｈ５，ＯＮ　４．４ｂ）　２
．３−ジヒドロ−４−フェニル−２−（２−ヒト關キシ
フェニル）ベンゾチアジン−３−オン 実施例４ａ）からの化合物２．９ｆ（ａ４ミＵモル）を
無水メチレンクシリド３０ｔｄに溶解し、モして０℃で
三臭化硼素溶液（ヘキサン中１Ｍ）Ｂ４−を滴加する。

室温で２時間保持したのちさらに三臭化硼素の溶液ａ４
−を加える。さらに３０分後暗赤色の溶液を氷水に注ぎ
、そし【その混合物を３０分間攪拌し、つぎにメチレン
クシリドで３回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した
のちその溶液を濃縮し、そして残留物をイソプロピルエ
ーテルで摩砕する。生成する黄色結晶をトルエンから再
結晶する。上記の表題化合物１．８５ｆがｍ−ｐ、　１
’６５〜１６８℃の淡黄色結晶として得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯＡ５）：δ−７，６〜６．５（ｍ
、　１４ＥＩ入５．０９　（’　ｔ　Ｉ　Ｈ）　ｐｐｍ
。

元素分析値（０２０Ｈ１５ＮＯ２日として）計算値：ｃ
　７２．Ｏａ　４．５　Ｎ　４．２実測値：０　７２．
４　Ｈ４，６Ｎ　４．００）　２．５−ジヒド１２−４
−フェニル−２−〔２−（４−クロロブトキシ、）フェ
ニル〕ベンゾチア・ジン−３−オン 実施例４ｃ）からの化合物１．７５ｆ（５，３ミリモル
）を１−プロモー４−りａｕブタン１．３７ｆ（８ミリ
モル）および炭酸カリウム１．６６Ｆとともにメチルエ
チルケトン６〇−中で１０時間加熱還流し、つぎに沈殿
を戸別し、そしてＦ液を濃縮する。

酢酸エチルを使用し゛て粗生成物をシリカゲル５０１に
通してＦ遇すると上記の表題化合物２．３ｆが油状物と
して得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯｎ５）二δｘ７．６〜６３　（ｍ
　、　１５＠入５−２２　（ｓ　Ｔ　ｉＨ）、４２〜３
．９（ｍ、２Ｈ）、３．８〜３．４（ｍ、２Ｈ入２．４
〜１．６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ０ｄ）　２．３−ジヒドロ
−４−フェニル−２−〔２−［４−［Ｎ　−［２−（５
，４−ジメトキシフェニル）エチル−Ｎ−メチル〕アミ
ノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチアジン−５−オン塩
酸塩 実施例４（１）からの化合物１．１５ｆ（２，７１ミリ
七りをＮ−メチルホモペラトリルアミンα７８Ｆ（４ミ
リモル）および炭酸カリウムαＢ５ＩＣ６ミリモル）と
ともにイソプ四パノール２〇−中で４０時間加熱還流す
る。沈殿を戸別したのちＰ液を濃縮し、モしてメ・テレ
フタロ・リド／メタノール（１５：１）を使用してシリ
カゲルのり四マドグラフィーに付す。退隠塩基０．７５
Ｆ（４７チ）が黄色油状物として得られる。これをアセ
トンに溶解し、そしてエタノニル中２．５１１塩１ｆｆ
（２ｍ）を加える。鎖線したのち残留物をアセトン／エ
ーテルで摩砕する。Ｉｎ−１）、　ｌ　１、．９２〜１
９５℃の無色結晶α５ｆが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤａＡｇ）　：ａ−７，６”−６，５
（ｍ、　１３Ｈ）、５−２０　（ａ　＊　Ｉ　Ｈ）、４
．１５〜Ａ９（ｍ、２Ｈ）、３．８３　（ｇ　＊　６Ｍ
　）、２．９〜２．５（Ｉｎ、　６Ｈ）、′２．４（ａ
、３Ｈ入２．ト１．６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ　（遊離塩基
）。

元素分析値（０ｓｓＨｓｑｃ１．＊２ｏ４ｓとして）計
算値：０　６７．９　Ｈ６，４Ｐｉ　４．５実測値：０
　６７．５　）１　６．４　Ｎ　５．８実施例　５ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−［２−（４
−Ｃ４−（２−（３，４，５−）リメトキシフェニル）
エチル〕ピペラジニル〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチ
アジン−３−オンビスマレイン酸塩 実施例１ｆ）からの化合物１．５Ｆ（４”ミ、リモル）
。

ヲ３，４．５−　）リメトキシフェニルエチルピ堅うジ
ン１．１２ｆ（４ミリモル）とともに１２０℃で４時間
加熱する。生成する油状物を酢酸エチル／ＩＮ水酸化す
）　ＩＪウムにとり、その混合物を酢酸エチルでさらに
２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
、そして移動相としてメチレンクロリド／メタノ−／ｌ
／（１２二１）を使用して粗生成物をシリカゲルのクロ
マドグシフイーに付す。得られる油状物（（１６Ｆ）は
酢酸エチル／エーテル中で放置すると結晶化する。

ｍ、ｐ、１７６〜１７９℃。

１ｇ−ＮｍＲ（ｏＤａｘｇ）：δ−７，６〜６．５（ｍ
、８Ｈ）、６．４４（ｓ、２Ｈ入４．１〜Ａ９（ｍ、２
Ｈ）％３．８３＋Ａ３０（２ｓ、９Ｈ）％Ａ４７（ｓ、
３Ｈ入ｉ４〜２．７（ｍ、１４Ｈ）、２．チー１．７（
ｍ、４Ｈ）、１．７７（８，３Ｈ）ｐｐｍ６上記の遊離
塩基をメチレンクロリドに溶解し、アセトン１〇−中の
マレイン酸１２０ｍｇを加え、その溶液を濃縮し、残留
物をアセトンにとり、そして固体外を吸引濾過する、ｍ
、ｐ、　１５８〜１６０（。

実施例　６ ２．３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−（２−（３
−Ｃ４−（２−（５，４，５−）リメトキシフェニル）
エチル〕ピペラジニル〕フロボキシ〕７ｘニル〕ヘンゾ
チアジン−６−オンビスマレイン酸塩 実施例２ａ）かうの化合物１．４５ｆ（４ミリモル）ヲ
３．４．５−）リメトキシフェニルエチルピぼラジン１
．１２　ｆ　（４ミ一リモル）とともに１２０℃で４時
間加熱する。実施例５と同様にして後処理したのち油状
物０．５ｆが得られる。

１ｎ−ｎＭｎ（ｃｐｃｌｘ月δｇ７．６〜＆５　（ｍ　
、　８Ｈ）、４４３（ｓ、２Ｈ）、４．１〜ｉ９　（ｍ
　ｒ　２に’）、３．８３＋ｕＯ（２ｓ、９Ｈ入１４７
（ｓ、３Ｈ入五ト２５（ｍ、１４Ｈ）、２．４〜２．０
（ｍ、　２Ｈ）、１．８０（ａ　、　ｌ）　Ｍｉｎ　Ｏ
メチレンクロリドに溶解したのちアセトン１〇−中のマ
レイン酸１９′３ｇＩｇを加え、その混合物をアセトン
とともに２回濃縮し、残留物をア七トン／ジｌチルエー
テルにとり、そし【最後に無色の結晶を吸引Ｆ遇する。

ｍ、ｐ、　１５７〜１５９℃。

実施例　７ ２−３−ジヒドｏ−４−フェニル−２−［２−（４−（
４、［２−（３，４５５−トリメトキシフェニル）エチ
ル〕ピペ２ジニル〕ブトキシ〕フェニル〕ペンツチアジ
ン−３−オンビスマレイン酸塩 実施例４ｃ）からの化合物１．１５　ｆを３．４．５−
）リメトキシフェニルエチルヒヘラジンα８４Ｆ　およ
び炭酸カリウム１１６９とともにイソプルパノール１５
−中で４８時間加熱還流する。沈殿をＦ別し、メチレン
クロリドで洗浄し、そしてＦ液を濃縮する。メチレンク
ロリド／メタノール（１０：１）を使用して粗生成物を
シリカゲルのクロマトグラフィーに付すと無色油状物α
８ｆが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯｆｉり：δ−７．５〜６．５　（
ｍ　、　１３Ｈ）、６．４３（ａ、２Ｈ入５．３０（ｓ
、ＩＨ）、４゜（１５（ｔ、２Ｈ入！Ｌ８５＋　Ａ８３
　（２ｇ　、　９Ｈ）、２．９〜：２２（ｍ、　１４１
）、２．ト１．６（ｍ、４Ｈ）ｐＰｍ　。

マレイン酸塩に変換するためには生成物をメチレンクロ
リドに溶解し、アセトン１〇−中のマレイン酸２８０ａ
ｖを加え、その混合物を濃縮し、そして残留物をアセト
ンで摩砕する。ｍ−ｐ、１４９〜１５０℃の無色結晶。

元素分析値（０４ｙＨｓｓＭｓＯ１ｓＢとして）計ｎ値
：ａ　６２．７　Ｈｓ、９Ｎ４．７実測値：０　６２．
６　Ｈ５，９Ｎ　４．９実施例　８ ２．５−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−（３−［４
−［Ｎ　−［３−（５，４−ジメトキシフェニル）−１
−メチルプロピル−Ｎ−メチル〕アミノ〕プロポキン〕
フェニル〕ヘンゾチアジン−３−オン 実施例２ａ）からの化合物１．６ｆをＮ、１−ジメチル
−３，４−ジメトキシフェニルプロピルアミン０．９９
　ｆおよびＮ−エチルモルホリン０．６−とともにジメ
チルホルムアミド２〇−中１００℃で１５時間加熱し、
その混合物を水およびメチレンクロリドで希釈し、そし
てメチレンクロリド。

で２回抽出する。合した有機相を水で５回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する、ゝメチレンクロ
リド／メタノール（１０：１）を使用してシリカゲルの
クロマトグラフィーに付すと上記の表題化合物ａ５７ｆ
が帯黄色の樹脂状物とし【得られる。

ＩＨ−］！ｉＭＲ（ＯＤＯ１３）　：δ−７，５〜６．
５（ｍ、　１１Ｈ）５五９９（ｔ、　３Ｈ）、Ｎ８３　
（ｓ　ｔ　６Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、Ａ１〜２．
０（ｍ、５Ｈ）、２．４　（１３、３Ｈ）、１．８０（
”＊５Ｅｉ）、１．１０÷１．０８（２４，ＡＨ）ｐｐ
ｍ。

実施例　９ ２．３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−［２−（４
−ＣＮ　−（２−（５，４−ジメトキシフェニル）−エ
チル−Ｎ−メチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベン
ゾチアジン−５−オン塩酸塩実施例１ｅ）からの化合物
１．４ｆ（５Ｎ９モル）を４−クロ党−ｍ−（２−（３
＊４−ジメトキシフェニル）エチル−Ｎ−メチルコブチ
ルアミン１．４２Ｆ（５ミリモル）および炭酸カリウム
α９７ｆ（７ミリモル）こともにイソゾロパノール２〇
−中で１８時間加熱還流する。通常の後処理を行ったの
ち、実施例１ｇ）と同様に処理を続行する。得られる生
成物の分析ブータラ未実施ｆ！１１ｇ）からの化合物の
それと一致する。

実施例　１０ ２．３−ジヒドロ−２，４−ジメチＮ−２−（２−（４
−Ｃ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル
〕ピペラジニル）７’Ｆキシ〕フエニル〕ベンゾチアジ
ン−３−オンビスマレイン酸塩実施例１６）からめ化合
物１．４ｆ（５ミリモル）をＮ１−（２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）エテｋ　’Ｊ　−Ｎ２−．４
−クロロ−１−プチルピズラジン１．８５ｆ（５ミリ□
モル）および炭酸カリウムａ９７Ｆ　（７ミリモル）と
ともに１４時間カロ熱還流する。４常の後処理ののち実
施ｆｕ　ｓ　Ｋ　ｇ記載されたようにクロマトグラフィ
ーな行うと上Ｂ己の表題化合物が得られ、そしてその物
理的データは実施例５のそれと一致する。

適当な出発物質および試薬を使用して実施例１〜１０に
記載された操作を適用することにより、以下の表に列挙
された化合物が得られる。

実施例ＮＩ　ＲＩ　Ｒ１’　ｉｊ２　静　Ｒ４Ｈ６０Ｃ
Ｈ３ ｍＸ　側鎖の位置　ＭＭＲ（δｔｐｐｍ）実施例Ｈａ　
ＲＩ　Ｒ１’　Ｒ２Ｒ’　Ｒ４Ｒ４届リレｒＬ５ Ｘ　側鎖の位、１ｊＬ　Ｍ＝Ｉｔ　（ｊ’＊ｐｐｍ）１
．７９（ｓ、３Ｈ）。

１．８２　（ａ　＊　５　Ｈ）。

（ｍ、４１人１．８１（ｓ、３Ｈ）。

実施例ＨＩＬＲＩ　Ｒ１’　Ｒ２Ｒ８Ｒ４Ｒ６□□、□
□□□□ ０Ｈ５ Ｘ　側鎖の位置　ＮＭＲ（δ＋ｐｐ”）１．７９（ｓ、
３Ｈ）。

１．８４（ＩＩ、３Ｈ）。

（ｓ、３Ｈ）。

１．７（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｇｊＨ）。

（ｚｔ＊６ａ）。

（ｍ、６Ｈ入１．５（ｔ、５Ｈ）。

実施例Ｎａ　ＲＩ　Ｒ１’　Ｒ２Ｒ５Ｒ４Ｒ６ｍＸ　側
鎖の位置　ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）２、！ｒ−１，７（ｍ
、４Ｈ）。

１．０６（ｄ、３Ｈ）。

１．８（ｍ、４Ｈ）。

ｃａ５ Ｘ　側鎖の位置　ＨＭＲ（δｅｐｐｍ）実施例Ｎａ　Ｒ
Ｉ　Ｒ１’　Ｒ２Ｒ５Ｒ４Ｒ６００Ｈ５ ｍＸ　側鎖の位置　ＮＭＲ（δｔｐｐ”）３Ｈ）。

（ｍｅ６Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。

実施ＨＩ＠　Ｒ１Ｒ１’　Ｒ２ＲＩＳ　Ｒ４Ｒ４ａａＢ ００Ｈ墨 ｍＸ　側鎖の位置　１１ＭＲ（δｅ　ｐｐｍ）３Ｈ）。

、′、・ ：′ 〜１．６（ｍ、４Ｈ入１．８２（”、３Ｈ）。

！　側鎖の位置　ＮＭＲ（’ｅｐｐｍ）１．７９（ｇ、
３Ｈ）。

〜１．６（ｍ、４Ｈ）。

７９３− （もＳＨ）。

〜１．７　（ｍ　ｅ　４ｆｔ　）。

ｏａ島 ０ＣＨ５ ０Ｈ３ Ｘ　側鎖の位置　ＮＭＲ（δ＊ｐｐｍ）　。

１　００Ｈ３ −７９４二 Ｘ　側鎖の位置　ＮＭＲ（’ｗｐｐｍ）□１−１１１７
１１１１１−１−−自一一―−−一一一一劇一一一一一
一一一一−１ユ、ニー−１−，１エーーーーーーー。

０　２’　７．！ｒ＝６．４（ｍ、１３Ｈ）、５．２〜
５．０（３ｓ、５Ｈ）、４．１〜＆９ ’　ＯＣＨ３ ｍＸ　側鎖の位置　ＮＭＲ（δ；′ｐｐｍ）’１ 実施例　１２８′　□ ０−ｉ、ｓ−’ジヒドロー２．４−　Ｎメチル−２−（
２−（４−（４−Ｃ２−（５，４，５−トリメトキシフ
ェニル）工≠ル□〕ピはう′ジニル〕プドキ′シ〕ラエ
ニル〕ベンゾチアジン・−３−オンジ塩酸塩　″　□ ’）　２１’□３−ジヒドＩ：Ｉ−２．４□−ジメチル
−２−（３□　−エトキシカルボニル）プ１ポキシフエ
ニ・ルペ／ゾチアジンー３−オシ゛゛ −・水素化ナトリシム４．４ｆ（９α５之リキル）を無
水ジメチルホルムアミド２０・ｏ−に懸濁する。実施例
１ｍ）からの化合物１７．２ｆ（：６α３ミ゛リモ〃）
を加えたのち、その混合物を３０分間攪拌し、つぎにエ
チル４−プ四モプチレ゛ムト１α３ｍ（６４４ミ−リキ
ル）を０℃で加える。氷温モア時間攪拌し起のちそめ混
合物を水に注ぎＪそ゛し文メチレンク１ｉ　リ’　ｌド
で抽出する。有機相を４回水洗し、硫゛酸す・トリニク
、ムで乾燥、Ｌ　１４．、　、そし【濃縮する。移動相
・として酢酸エチ〃／シク四ヘキサン（１：３）を使用
してシリカゲル１〜．のクローｒｌグツフィーを行うと
無色油状物１９４ｆが得られる。

１ｇ−ＨＭｉｔ（ｏｎｏ第３）二δ−１，１５（ｔ＊３
Ｈ）、１＝７５（ｅ＋３Ｈ）、１．９〜ＮＯ（ｍｌ　４
Ｈ）、　Ａ′＊ｌ５（ｓ　、　３Ｈ入１９　（ｑ　ｔ　
２”入４．１（ｔ、２Ｈ入ｕアｚ４（ｍ＋８Ｈ）ｐｐｍ
。

Ｉｔ）　２．６−ジヒドＥｌ−２，４−ジメチル−２−
（・３−カルボキシプロポキシ）フェニルベンフチアジ
２−３＝−オン ２Ｍ水酸化ナトリウム３６．３−を実施例１２８ａ）か
らの化合物・１９４Ｆ（４８ミ・リモル）に加え、そし
てその混合物を透明な溶液が得られるまで・エタノール
で希釈するーその溶液を室温で・２．５時間攪拌し、エ
タノ−〃を蒸発除去し、そし【残留物・＠２．Ｎ塩酸・
で酸性に・、する。酢酸−エチルで抽出し、硫酸す、ト
、リウムで乾燥、Ｌ、そして濃縮すると無色結晶１６．
２ｔが得られる。

Ｃ）　（ハ）−２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−
２−（３−カルボキシプｐボ中シ）−フェニルベンゾテ
アジン−３−オン 上記の２セミ形カルボン酸９ｆ（２４２ミリモル）およ
びブルシン１α４Ｆ（２４２ミリモル）をアセトン約５
０−に溶解する。その溶液がちょうど濁り始めるまで水
を加え、そしてその溶液を一夜放置し、つぎに吸引−過
する。生成する塩をその比旋光度が一１５８＠（（１！
α９９、メタノール）になるまでア七トン／水から再結
晶する。この塩４．１ｆを熱湯６０ｍｇＩＣ溶解し、そ
して１Ｍ水酸化カリウム７−を加える。３時間後沈殿し
たプルシンを吸引−過し、Ｐ液を５Ｍ塩酸で酸性にし、
メチレンクロリドで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮する。イソプロピルエーテルで摩
砕したのち無色の結晶２α５ｆが得られる。比旋光度〔
αルー−２４５°（Ｃ−１、メタノール）。

＋１）ｆ−３−２，３−ジヒド０−２．４−ジメテ〃−
２−（２−（４−ヒドロキシ）ブトキシ〕フェニルベン
ゾチアジン−３−オン 実施例１２８ａ　）からの化合物２．０５ｔ（５，５ミ
リモル）をトリエチルアミン（Ｌ７１Ｆ（７ミリモル）
とともにトルエン５−に溶解する。ニー？　ｋ　３０　
ｍｌ中メチルクａｃｉホルメート０．６６ＩＣ７ミリモ
ル）の溶液を滴加し、つぎにその溶液を４時間加熱還流
し、熱時Ｆ遇し、そしｃＩＩ縮する。残留物をテトラヒ
ドロフラン１０ｄｉＣ９解し、その溶液を無水テ）２ヒ
ト薗フラン１ｏ−中水素化硼素ナトリウムａ６°Ｖの懸
濁物に摘加する。室温で１２時間撹拌したのちその混合
物を１Ｎ塩酸で酸性にし、テトラヒト四フランを真空下
で除去し、残留物を酢酸エテル／水にとり、酢酸エチに
′で抽出し、その有機溶液を飽和塩化ナトリ・ラム溶液
で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。淡縮し
たのち酢酸エチル／シフｎヘキサン（１１）を使用して
残留物をシリカゲルのりＪａ′脅トゲラフイーに付す。

−、ｐ、ａａ〜９１℃の無色結晶α７ｆが得られる。〔
α］：’　−−３０２”（Ｃ−１、メタノール）。

拳）Ｈ−ｚｔａ−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−（
２−（４−メタンスルホニルオキシ）ブトキシ〕フェニ
ルベンゾチアジン−６−□オン　：′□　、 最初に実施“例１２８１）からの化合物（Ｌ７ｆ（ｔ９
６ζリモ羨）をトリエチルアミンα３Ｆ（α２７′５ミ
・り毫Ｊｖ′）とともにテトラヒドロフラン１０−に□
加える。０℃でメタンスル・ホニルクロリドα２２・ｆ
（１９・６ミリキル）を滴加する一室温で４時間保持し
たのち、その混合物をｔ・１塩酸に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃
縮する。無色油状物１．０５　Ｆが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＩ）０１１）：ａ＝１．２（ｔ、３１
）、１．７７（ｓ、３１１）、１．７〜２，２（ｍ、４
１人１９（ｓ、３Ｂ）、＆３Ｂ（ｓ、３Ｈ）、３Ｊ３−
４４（ｍ、４１１）、＆４〜ス３（ｍｅ８１）ｐｐｍ。

ｆ）　ｆ）−２，３−ジとビー−２，４−ジメチル−２
−（２−（４−（４−（２−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）エチル〕ピベ５ジエ、ル〕ブトキシ〕フェ
ニル〕ペンゾチアジゼ、　−条一オ、／ジ塩酸塩 実施例１２８ｓ　）からのメシレート１．０５ｆを２−
（Ｓ、４．Ｓ−トリメトキシフェニル）エチルピイラジ
ンａ６３ｆ、炭酸カリウム（ＬＳＩおよび沃化ナトリウ
ムα４ｔとともにイソプａ、Ａノール２ｏ　、ｄ中で９
時間加熱還流する。冷却したのちその混合物を吸引濾過
し、そしてｖ液を濃縮する。　□移動相としてメチレン
クルリド／メタノール（９：１）を使用し【シリカゲル
のり田マトグ２フィーに付すと無色油状物０．６８Ｆが
得られる。

０ 〔α）Ｄ−−１１４，５°（Ｃ糟α４９６、メタノール
）。

塩酸塩に変換するためには生成物をアセ・トンにとり、
その溶液を２．５Ｍエタノール性塩酸で酸性にし、濃縮
し、残留物をアセトンにとり、そして吸引Ｖ遇する。無
色の結晶α７ｆが得られる。ｍ、ｐ、２４１〜２４４℃
（分解）、〔α〕Ｄ＝ｌＩ−１３０°　（Ｏｍｏ、４、
メタノール）。

実施例　１２９・− （へ）−２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチＡ／−２−
（２−［４−（４−（２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）エチルコピば２ジニル〕フトキシ〕フエニル
〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩ａ）　２．３−ジ
ヒド０−２．４−ジメチル−２−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ヘンジチアシン−３−オン（１８）−ボルナン−
２−オン−１−カルボキシレート １１）−ボルナン−２−オン−１−カルボニルク四リド
ａ３Ｆ（２５，７ミリモル）をピリジン７０ｍに溶解し
た実施例１・）からの化合物５Ｆ（１７，５さリモル）
に加える。４−ジメチルアミノピリジン１ｔを加えたの
ち、その混合物を室温で４＆時間攪拌する。その溶液を
飽和の□蓚酸溶液１１１ｆ−注ぎ、そしてその混合物を
酢酸エチルで（３回）抽出する。合した有機相を飽和塩
化１ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして濃縮する。酢酸エチル／シクμヘキサン（１：
４）を使用して異性体をシリカゲル１〜上で分離する。

　・・ 異性体１：Ｒｆ曽α１８ ｍ、ｐｍ　１７８〜１８１℃、・　１ ０ 〔α）Ｄ　−＋　２　’１９＠（ＯＷα９８．０ｆＯｊ
１２）２．８Ｆ 異性体２：１←α１５ ｍ、ｐ、１５９℃ （α）Ｄ−−３０２，５４（（１−１，０２６、ｏｍ２
ｏｔｔ２　）２．２Ｆ ｂ）　（→−２，３−ジヒドロー２．４−ジメチ）ｖ−
２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアジン−３−
オン　□ 水素化ナトリウムα５ｆをメタノール４〇−に溶解し、
そし【実施例１２９ａ）からの□異性体、１２ｆ（４，
４５ミリモル）を加える。３時間還流したのちその混合
物を１Ｎ塩酸２００−に注ぎ、っぎに酢酸エチルで３回
抽出し、有機相を飽和塩化ナト・す・ラム溶液で洗浄し
、硫ＷＲ實グネシウムで乾燥し、そ・して濃縮する。酢
酸エチルから結晶化するとｍ、ｐ、　１８２＝１：８４
’Ｃの′無色結晶１．２５ｆが得られる。〔α）Ｄｍ＋
３５１＠・（Ｃ諺α６２、メチレンクロリド）。、、、
、、。

ａ＞ｆ＠−２＊ｓ−ジヒドａ　−２，４−’；メゾルー
２゜−（２−（４−ブロモブトキト）フェニル〕・ベン
ゾチアジン−３−オ、ン　。

実施例ｊ、２９ｍ））、　６Ｆらの、イヒ、合物１．２
５ｆを１．４−、ジブ四モブタン！８５Ｆおよ：び、炭
酸力、リウム１．４ｆとともに２−ブタノン５０−中で
３時間加熱還流する。濾過したやち炉液を一縮し、そし
’Ｃ１ｉ剰のジブロモブ、−イを高度真字下で除去する
。。

ａ）（４−）−２，３−ジヒド０−２．４−ジメチル−
２−（２−（４−（４−（２−（３，４，５−）リメト
キ、シツエニ〃）エチル〕ピＡ５ジニル〕プ、ト、、キ
シ〕フェニ〃〕ベンゾチアピン−・、３−オンジ塩酸塩 実施、例１２９ｏ）、からの・化合物１．８５ｆを実施
例１２８ｆ）・に示された方法により２−　（３，４，
５，−トリメ）キ、シフエエ〃）エチｐ、ピペラジン２
．０ｆと反応させる。無色の゛結晶である上記表題の化
合物１．５５　Ｆが得られる。ｍ、ｐ＝　２３７〜２４
０℃、Ｃａ昼０−−Ｎ　１９．５°（ａ−（Ｌ４１、メ
タ／−ル）。

実施例　１６０゛ ２．３−ジとドロー２−エチ）ｖ−：４−メチル−２−
［２−（４−（４−［２−（５，４，５−）リメトキシ
フェニル）エチル〕ヒペ２ジ□ニル〕フトキシ〕７エエ
ル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 ａ）　２．３”−ジヒドｏ−２−エチルー４−メチル−
２−（２−メトキシフェニル）ぺ゛ンソチアジンー３−
オン 水素化ナトリウム（油状物中５０１　）　０．３５Ｆを
ヘキサンで２回洗浄し、そしてジメチルネルムアミド１
０−に懸濁する。実施例３ａ）からの化合物１．５５　
Ｆを加え、そしてその混合物を２０分間攪拌する。つぎ
にエチル田−ジド１．２７　ｆを室温で流加する。３時
間後その溶液を水に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで５
回抽出し、合した有機相を５回水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして濃縮する。イソプロピルエーテルで
摩砕するとｍ、ｐ、９８ｃの結晶１．３５　ｆが得られ
る。

ｂ）　２．５′″−、ジヒドｏ−２−エチルー４−メチ
ル−２−（２−ヒトハキジフェニル）ベンゾ・　チアジ
ン−３−オン 実施例１ｓｏａ）からめ化合物１．３５ｆ（４，５ミリ
モル）を実施例１ｅ）に記載された方法により王臭化硼
。

素と反応させる。ｍ、９．１６５〜１６８・℃の″無色
結晶１．“１Ｆが得られる。

０）　２．３−ジヒドは−２−エチル−４−メチル−２
−（２−（４−［４−（２−（３，４，５・−トリ□メ
トキシフェニル）エチル〕ヒベラジニｋ”Ｊ７’トキシ
〕フェニル〕ペンツチアジン−３−オンジ塩酸塩 実施例１３０ｂ）からの化合物１．１１を実施例３Ｃ）
に記載された方法により１．４−ジプロ毛ブタ・ン２．
３８Ｆと反応させる。□そのジブ−ミド１．６６　ｆが
得られ、そし【これをさらに精製するととなく反応させ
る。実施例１２９ｆ）に記載された方法によりそのα８
３ｆ（１，９１ミリモル丁を２−（５，４，５−トリメ
トキＶ７エエル）エチルピペラジンα１ｓｔおよθ炭ｉ
カリ☆ムα７ｆと反応させる。

ｉ、門す２２６二２２３℃の無色結晶０．７５ｆが得ら
れる。

実施例　１３１′ ２．３−ジヒドロ−２−エチル−４′・−メチル−２−
（’２−（４−（４−（’ｌ−（・３，５−ジメトギシ
７エエル）エチルコピはラジニ゛□ル〕ブトキシ〕ツエ
□エル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩□　実□施
例′１ＳＯｂ）からの化合物α６ｇｙを実施例’＜ｋａ
ａ＞に示された操作と同゛様にし【最初に１．４−ジプ
ロモブタンと、そしてつぎに２−　（３，５−シメトキ
クフェニル）エチルピベツジン１７２Ｆ（２，８７ミリ
モル）と反応させる。ｍａｐｓ　２１６〜２１８℃の・
無色結晶０．４６ｆが得られる。

実施例　１３２ ２．５−・ジしドロー２−イソプロピルー４−メチル−
２−（２−（４−［４−［２−（３，４，５−トリメト
キシフエニｌｖ）エチル〕ピペラジニル〕、ブトキシ］
フェニル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩　′□　
・ ＳＬ）　、２．３−ジヒドａ−２−インゾロピル−・４
−メチル−２−（２′−メトキシフェニル）ぺ、・ンゾ
チアジンー６−オン 、　水素化ナトリウム（油状物中５　ｏ％　）　ｏ、３
５ｆ（７，６６９モル）をヘキサンで２回洗浄し、ジメ
チ・ルホルムア電ド（，１５＋ｄ）に慇濁し、そして２
，５・−ジヒドａ−４−メチル−２−’（２−メトキシ
フェニル）ベンゾ−アジン−３−オン１．５５Ｆヲ加え
る。室□温で３０分間保持したのち２−ヨードプロノン
１．２９Ｆ（７，６ミリモル）を加え、モしてその混合
物をさらに５時間攪拌する。それを酢酸エチルおよび水
に分配し、有機相を水で５回そして飽和□塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、そしテ硫□５！ククネシ６Ｊ−□で乾
燥する。イソブービルエーテルで摩砕する□と上記の表
題化合物”が結晶化する、ｍ、Ｉ）、１２１℃。

ｂ）　２．３−ジヒド□ロー″２−イソプロピルー４二
メチニル−２−（２−ヒドロ“□キシ”）王’　＝７１
／＞□−ベノゾチアジンー３−′オシ　″ 実施例１３２ａ）からの”化合物１．ｓ５ｔ’ｔｔンチ
レンクロリド２０−に溶解し、□そしてヘキサン中三臭
イビ硼索溶液（１′Ｍ）５−を滴加する。３′時゛間攪
拌したのちその混合物を水１５０−に座ぎ、これをメチ
レンクロリドで抽出し、そし文硫酸マグネシウムで乾燥
する。濃縮したのち残留物を酢酸エチルから再結晶する
。ｍ−ｐ、１８９〜１９２℃の無色結晶α７５Ｆが得ら
れる。

ａ）　２．３−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−□メ
チルー２−〔２□−（４−ブロモブト１キシ）フェニル
〕ベンゾチアジンー３−オン 実施例１ｉ２ｂ）からの（１，合物α８３ｆをｒ、ｔ−
’ａブ四硲ブタ゛ン１．７２Ｆ’および炭酸カリウム１
１□１ともにメチルエチルケ□トン２〇−中で４時”間
□加熱還流する。濾過したの％Ｆ液を漬縮尤、□そし□
”Ｃ（ソプロピ″ルエ：−テルから再結晶する一ｍ、ｐ
。

８４〜８７℃の無色結晶１．１９ｆがｉられる。　１１
）　２．５−ジビドロー゛２−イソプロ□ゼルー□４−
メチ＃−２−（２−（４−（４−（２−Ｃ３，４，５−
）！Ｊメ）キシフェニル）工≠ル〕ピ謎うジニル〕ブト
命ジ〕□ブｉ□ニー’＃”　）　’Ｑ□ンゾチアジンー
３−オンジ塩酸−−′□ 上゛記の、表題イビ金物は実施例１３２．ａ）、か・ら
の化合＠１ｉ　１９　ｆ’および２−　（３，４，５−
）リメ、トキンフ・エニル）エチルピ、＝ニアシン１．
ｆから・実施例、１２８ｆ）に示された操作と同様にし
て製造される。、・ｍ、ｐ、２３５〜’２３８℃の無色
結晶α７５Ｆが得られる。　・ 実施例　１３３ ２．３−ジヒドロ−２，４−ジメ、チ／Ｉ／＝２−〔，
５−メトキシ−２−（４−（４−（２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル・）エチル〕ピペラジエ〃〕ブト
キシ〕フェニルゴ、（ベンゾ、ｆアジン〒５−オンジ塩
酸塩　・　、・ ａ）２−ベンジルオキシ−６−メ□トキシベ／ズアルデ
ヒド・、・　・　、・・□　、−冒・　′・３−メトキ
シサリチ、ルアルデヒド５０ｆ（（Ｌ３゜モル′）をベ
ンジルプロミド５１．３ｆ（α３モ／Ｉ／）オよび炭酸
カリウム４ａ４ｆとともにアセト／５００−中で３時間
加熱還流する。−過した９ちろ液を濃縮する。上７記の
表題化合物７１．８ｆが黄色油状−と魁て得られφ、−
・、、・、　パ　４　・。

ＩＨ−ＨＭＲ，（ＯＤＯＡＳ）：δ−、Ａ７８．（ｓ、
　３Ｈ，）１，５Ｊ］４．（ｓ　、２Ｈ）、Ｔｈ７．３
、　（、ｍ、、□、３１１人ニア、１７（ｓ　７・・５
蓼、入□、、、１１（ＬＯ（ｆｉ、、１Ｈ）ｐｐｆｆｌ
　６　。

ｂ、５　・、２、−、ベンジルオキシ−゛・、シーメト
キＶ−４イズア〃テ勢、トン７ノヒドリン　、・、ソー
□実、施例１３３ａ　）カーらや化合＄７１．８ｆを飽
和亜硫酸水素ナトリウム溶液１２５−および、、エタノ
、〒ル１５ｗ！ｌとともに蒸気浴上で加熱する。墨タノ
、・−ル２０．０−およびイソブービルエーテル・２（
ｒｏｄをその溶液に加え、そしてその混合物を５時間攪
拌する。沈殿した亜硫酸水素付加、体を吸引濾過し、そ
、して風乾する。・・それを水２０１０−に溶解したの
ち、ＯＣ・で攪拌しながら水、１２５−中のシアイ化創
、すぐつ、ム３２，５Ｆを滴加する。・２時間後に固体
盆を吸引−過し、水側１そして酢酸千チル／ヘキサンか
ら再結晶する６　Ｎａｐｍ　５９〜９１℃の無色結晶５
１ｆが得られる。

ａ）　エチル−２−ベンジルオキシ−３−メトキシ１ン
デレート 無水エタノール５ｍおよび飽和のエーテル性塩＊ｓｏ−
を実施例１３９）からの化合物５ｆＫ加え、そし【その
混合物を５℃で゛２４時間放置する。その黄色溶液に水
を加え、その混合物を１時間攪拌し、エーテル相を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。移動
相とし【酢酸エチル／シクロヘキサ７（１：４）を使用
し【シリカゲルのクロマトグラフィーを行うと上、記の
表題化合物＆７５ｆが油状物として得られる。

ｌａ−Ｎｎｉ（ａｐａｊｌｇ）：δ−１，０５（ｔ、３
Ｈ）、Ｋ７（＃、３Ｈ）、４０５（（１１３Ｈ）、４．
９５（Ｉｓ２Ｈ入５．３（ｓ、ＩＩＩ入６．６”Ｋ９（
ｍ、　３Ｈ入ｚドア、５（ｍ＊５Ｈ）ｐｐｍ　ｏ　。

ｄ）　工？Ａ／２−ベンジルオキシー５−メトキシ−〇
−メタンスルホニルマンプレート 実施例１３３０）からの化合物＆７５ｆをトリエチルア
ミン＆５−とともにメチレ／クロリド２〇−に溶解する
。メタンスルホニルクロリド１．１−を一１０℃で流加
する。室温まで昇温せしめたのち、その混合物をさらに
９０分間攪拌し。

２Ｍ塩１１に注、ぎ、相を分離し、そし【水相をメチレ
ンクロリドで再度抽出する。硫酸マグネシウム：で乾燥
したのち有機相を濃縮する。上記の表題化合物４７ｆが
油状物とし【得られる。

Ｉ　Ｈ−１１ＭＲ（ＯＤＯＪ！５　）　：δ−１，１（
ｔ、ｓａ入１９（ｓ、５Ｈ入１７５ｃｍｅ３Ｈ入４．１
　（ｑ　、　２１人団（−９２■）、Ｋ１７．（ｓ、１
１人錦８（８゜狙）、７．ｃ８７．４　（ｍ　＃　ＳＲ
）ＰＩ）ｍ　＠・）２Ｉ３−ジヒドロ−２−（２，−ベ
ンジルオキシ−６−メドΦシフエニ、ル）ベンゾチアジ
ン−３，−オ、ン　。

実施例１３３ａ）からのメシレー：ト４．７ｆおよびン
ーアミノチオフェノール１．５３Ｆおよびジメチルホル
ムアミド３０ｍを室温で［８時間、そして８０℃で、２
時間攪拌し、・、つぎＫ１１ｉ塩酸２０ローに注ぎ、そ
の混・合物を酢酸′エチルで抽出・し、有機相を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し：、そし【濃縮する。上記
の表題化合物を酢酸エチル／エーテルから結晶化する、
′、１．゛・９Ｆ、麗５ｐｅ１５１〜１５５℃。　：・
　１パ　□　″。

ｆ）　２．３−ジヒドロ−２，４−ジメチル＝２−・：
（２−ぺ／ジルオキシー３−メトキシフエコ、Ｊｉ−ル
）□ベンゾチアジンー３．−オン実施例１５３＠□）か
らの化合物１．９　Ｆをヘキサンで洗浄した水素化ナト
リウムａ８ｆＫ加え、モして゛ジメチルホルムアばド１
５・−Ｋｍｌ渇する。・ｔｏ分間攪拌したのち目−ドメ
・り５ノ１．２５ｍｇを加え、゛その混合物を２時間攪
拌し、そし【つぎに１Ｍ塩酸に注ぐ。酢；酸、エチルで
抽出し、有機相を水洗し、そし【硫酸マグネシウムで乾
燥すると上記の表題化合物１．９５Ｆが黄色油状物とし
て　。

得られる。　□　・ ｇ）　Ｌ３−ジヒドＥｌ　−２，４ｋジメチル−２−（
２−とド四キシー３−メトキシフェニル）ベンゾチアジ
ン−３−オン エタノツル２〇−中の実施例１５３ｆ）からの化合物ｔ
９５Ｆおよび２．５Ｍエタノール性塩酸５−　トをＪラ
ジウム／炭素を用いて１バールの水素８Ｅ　□。

−ＦＹ：＊＊ｆｍ７Ｊ１ｔ　ｌｘ。’１１１ｒｌｂｌｌ
Ａ　ｈ　Ｌ−？６ｉ１”？ｙ／　’□シクロヘキサン（
１：２）を使用してシリカゲル　□のり四青トグツフイ
ーに付すとｍ、９．１５３℃・の　□よう。ｌ！ＩＩ（
？、ｅ＊。３．１７１、うわ、。　１ｈ）’　ｚｔ、Ｓ
−ジヒド四−＋２．４−ジメチル−２−〔３−メトキシ
−２−（４−（４−（２−（３，４，５−トリメトキＶ
７二二ル）エチル〕ビベツジニル〕ブトキシ〕フェニル
〕ペン／？アジン−３−オンジ塩酸塩 実施例１３３ｇ）の化合物α３５Ｆを実施例１３０ａ）
に示された方法と同様にして最初に１．４−ジブ四モプ
タ／α４ＢＦと、つぎに２−（３，４，５−トリメトキ
□ジフェニル）エチルビはラシ／ａ８４ｆと反応させる
。上記の表題化合物０．６ｆがｍ、ｐ。

１８３〜１８５℃の藤色結晶として得られる。

実施例　１５４ ２．３−ジヒド四−２，４−ジメチル−２−（４−メ、
トキシー２−〔４−・（４−（２−（３，４，５−トリ
メトキシフェ□ニル）・エチル〕・ビイッジニル〕ブト
キシ〕７エエ・・ル〕ベンゾチアジンー３−オンジ塩酸
塩　・　・ 上記の表題化合物は実施例１３３　ａ）〜ｈ）に示され
た操作と同様にし’Ｃ４−メトキシサリチルアルデヒド
から製造される。

Ｃｍ＊ｊ４Ｈｍｅ（＃＊ＡＨ入１７　（ｓ　ｅ　！ｉＨ
入閏（ｓｔ６Ｈ入３９（ｔ。

悶）、６．４（ｌｉｌ、２Ｈ）、６５〜７．４　（ｍ　
、　９Ｈ）ｐｐｍ　０実施例　１３５ ２．３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−（５−メト
キシ−２−（４−（４−２−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）エチル〕ピペッジニル〕ブトキシ〕フェニ
ル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 上記の表題化□合物は実施例１３３　ａ）〜ｈ）　ｋ示
された操作により５−メトキシサリチルアルデヒドから
製造さ・れる。ｍ、ｐ、２１６℃。′□１１Ｅ−ＩＭＲ
（遊離塩基、ｏｎｏＪｌｇ）：δ＝１ｉ！ｒ”２．０（
ｍｅ　７Ｈ入２Ｊｒ−４９’　（”＊１４Ｈ）％　３５
８（ｓ＊３Ｈ）、３６７（ｓ、３１１人Ａ８（ｓ、６Ｈ
入永９（ｔ　、　３１１人６．４　（＠ｔ　２１１　）
、６．！ｒ−７４Ｃ町９Ｈ）ＰＰ”＠実施例　１３６ ２．６−ジヒドＥ１□−２，４−ジメチル−２−し５二
り四ロー２−　（４−（４−（２−（３，４，５−）リ
メトキシフェニル）エチル〕□ピイラシニル〕ブトキシ
〕フェニル□〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 ａ）′５−クロ四サリチルア□ルデ′ビドｐ−クロロフ
ェノール□６４．２５ｆ（α５モル）およびトツオ）チ
ルア□ミン５５ｆ（α２モル）をトルニジ１００−に溶
解するシル塩化錫１３ｆを窒素下０℃で情趣する。食−
：で′２□□□０分間保持し・たの□ち乾燥したパラホ
ルムアルデヒド３・３ｆを加え、そし【その混合物を１
００℃で５時間加熱する。

冷却したのちビ゛の混合物を水２．″５１ＫｖＥ′ぎ−
そ°の゛混合物を２Ｍ塩酸で１２まで酸性にし、そし□
てジエチルエ”−テ゛ルで抽出′する。工□−テ゛□ル
和を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、−硫□酸す）９
つ・ムで乾燥Ｌ％□そして貴翰する゛−酢′酸エチル／
シ゛クロヘキサジ（１；６つを使用し？′ニジ・す・カ
ゲルのり１マ・トゲ２フイー・ｋ′付すとｍ−ｐｅ　９
９℃の上・記、の表、層化合物２・４・・ｆが得ら゛れ
る。・　□　□１）５・・−り□口・口・−２□・＝メ
トキシペンメチ・ルデヒド５−・り′０肖ｐ、す謁・す
°チ□ルブ□ルデヒード４．・３ｆをメチルヨージドス
８ｆおよび炭酸カリウム＆７ｔ゛とともにア・セ・トン
１００−中で（１時間）加□熱Ｒ流す・る−濾過した□
のちＰ液を１縮する。上記の表題イし金物□４６Ｆが油
状物□とし文得られる。

Ｃ）／？ル′５−クロ四・−２−メトキ゛シマンデレー
ト　・−” 上記の表題化舎−は集施’＊１ａ）Ｋ示された操作によ
り５−り１ｃ（゛＝２−メトキシペシ女ナルデ・ｋニド
□４，６１がら製造され、無色油状物２．８１が得られ
るｉ・：″パ　□　・ １１１−］ＩＭＩｔ（０１）Ｏｎり　：”−ｍｓＡ’４
（−、ｓＨ入３７４（＊、３１１人＆２２（＊、ｌｌｌ
入６．１ｒ−７，２（ｙｍ、　Ｓ幻ｐｐｍ。　□゛改）
；　メチ７＋１５−り′賞ロー′２−メトキシ−〇−メ
タンスルホニル妥ンデレート 上記の表題化合物は実施例１５５＆）に示された操作に
より実施例１３６０）から得られた化合物２．８１から
メタンスルホニルクロリド１．３７Ｆと反応させること
により製造される。上記の表題化合物′５．４ｔが油状
物として得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯｊ１５）：δ−＆０＆（ｓ　、　
３Ｈ）、１７　（ｓ　ｔ　５　Ｈ）、１７８ｃ１３Ｈ）
、６．１（ｓｖｌＨ）、６．６〜Ｚ３（ｍ、３Ｈ）Ｉ’
ｐｍ。

ｅ）　２ｔ３−ジヒドロ−２−（５−クロｏ−２−メト
キシ、フェニル）ベンゾチアジン−６−オン 上記の表題化合物は実施例１３３ｅ）に記載された方法
により実施例、　１３６ｔｌ）からの化合物＆４ｆおよ
び２−アミノチオフェノール１．５６Ｆから製造される
。上記の表題化合物２．５Ｆが淡黄色結晶として得られ
る。

ｆ）　２．５−ジヒドロ−２，４・−ジメチル−２−（
５−クロＩ：ｌ−２−メトキシフェニル）ベンゾチアジ
ン−３−オン 上記の表題化合物は実施例１ａ）に示された操作により
実施、例１５６ｅ）から得られた化合物２．５２から目
−ドメタン１．５−でアルキル化することにより製造さ
れる。ｍ５ＩＰ＊９６℃の無色結晶２．３３ｆが得られ
る。

ｇ）　２＋３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−（５
−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアジン−
３−オン 上記の表題化合物は実施例１３６ｆ）から得られた化合
物２．３３ｆから実施例１ｅ）に示された操作により製
造される。。上記の表題化合物２．１ｆがｍ、１１．２
１１℃の無色結晶として得られ、る。

ｈ）　２．３−ジヒドロ−２，４−ジメ、チ・ルー２−
〔２−（４−ブロモブトキシ）−５−／ロロフエエル〕
ベンゾチアジンー３−オン 上記の表題化合物は実施例１！５６ｇ）からの化合物２
．１１および１．４−ジ、ブ、四七、ブタン、Ａ８−か
ら実施例３ａ）に示された操作により製造される。

・上記や・表題化合物２．９ｆが帯黄・色油状物とし【
得られる。　、　・・ １）、い、２，３−ジヒドロ−２，，４−ジメチＡ／−
２−（５、−クロロ−２，、、、＝−ｃ　、４−Ｌ４−
７　［−，２７（ｉ６４ｓ−トリメトキシフ：千、二／
Ｉ／）壬チル〕ハぺ・２、、ジニル〕プトキ、ン〕フェ
ニル〕ベンゾｔアジ／−３−オンジ塩酸塩 、、５上記の轡暉化合物は実施例１．坏６ｈ）　ｉ？−
ら、の化合物１．．１．５ｆ！および２−　（３，４，
５−）リメトキシ、フエモルンエチルビベ２ジン５・１
．０１２から実施例゛１２９（１）　Ｋ記載された方法
により製造される。

ｍ＊ｐ、＊♀、４４．　Ｄの無色結晶１Ｊ　、７ノｂ％
得ら、れる。・実施例　１３７．、臼、−；： ：２，５−ジヒドロー２９．４−ジメチル７２−（５，
−り町＝　−２−（４−［４−（２−（３，５−ジフト
。キシフェニル）エチ〃〕ピペ２ジニル〕プ、トキシ〕
フ、エニ・ル〕ベンゾチアジンー３−オンジ塩酸塩 上記の表題化合物は実施例１３Ｓｈ）からの化合物１．
４２およびネー、（３，５−ジメ、トキシフエニＡ１．
）千チルピペラジン０．９２から実施例、　１２９１）
に、示された操作５により製造さ、れる。ｍ、ｐ、、２
０８℃の無色稍晶α９ｔが得られる。　。

実、施、例、、、１３８　・リ　・　□２．３、−ジヒ
ドＥ”　−２，４−ジメチ／Ｉ／−，２−（５、−メｆ
ｋ　−、、，２，、−、ｃ　４．、、、．７シＡ　、　
［２、−（，３，４，５−：、）’リメトキ〜シフ、エ
ニ、ｙ）、エチナ、〕ピペラジニル〕ブ、ト１キシ〕フ
エ巳ル〕、ベンゾチアジン−３−オ・ン、ジ塩酸。塩　
、　、。

上記の表題化合物は実５施例１３６　ａ）〜１）に示、
・された操作と同様に、してｐ−クレゾールおよび適当
な試薬から製造される。上記の表題化合物はｍ．ｐ．２
３８℃（分解）の無色結晶として得られる。

実施例　１３９ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−〔５−メチ
ル−２−〔４−〔４−〔２−（３，５−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕ピペラジニル〕ブトキシ〕フェニル〕ペ
ンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 上記の表題化合物は実施例１３６ａ〜ｎ）および１３７
に記載された操作と同様にしてｐ−クレゾールおよび適
当な試薬から製造される。上記の表題化合物はｍ．ｐ．
２２８℃の無色結晶として得られる。

実施例１４０ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−〔５−フル
オロ−２−〔４−〔４−〔２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）エチル〕ピペラジニル〕ブトキシ〕フェ
ニル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 上記の表題化合物は実施例１３６ａ）〜ｉ）に示された
操作と同様にして４−フルオロフェノールから製造され
る。

実施例１４１ ２，３−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−〔２−〔４
−〔４−〔２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル
〕ピペラジニル〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチアジン
−３−オンジ塩酸塩上記の表題化合物は２，３−ジヒド
ロ−２，４−ジメチル−２−〔２−（４−ブロモブトキ
シ）フェニル〕ベンゾチアジン−３−オン１．５ｇ（３
．７ミリモル）および２−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）エチルピペラジン１．１ｇから実施例１２９ｄ）に
記載された操作により製造される。ｍ．ｐ．２３４℃の
無色結晶０．９ｇが得られる。

実施例　１４２ （＋）２，３−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル−２
−〔２−〔４−〔４−〔２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）エチル〕ピペラジニル〕ブトキシ〕フェニ
ル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 ａ）２，３−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル−２−
（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアジン−３−オン
（１Ｓ）−ポルナン−２−オン−１−カルボキシレート 上記の表題化合物は実施例１２９ａ）に示された操作に
より実施例１３０ｂ）からの化合物１５．２ｇおよび（
１８）−ボルナン−２−オン−１−カルボキシルクロリ
ド１４ｇから製造される移動相として酢酸エチル／シク
ロヘキサン（１：６）を使用してシリカゲルのクロマト
グラフィーを行ったのちつぎの化合物が得られる。

異性体１：無色結晶、ｍ．ｐ．１９７℃。

■＝＋２８０°（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）７．１ｇ 異性体２：無色結晶、ｍ．ｐ．１４４℃、■＝−２６４
°（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）６．９ｇ ｂ）（＋）−２，３−ジヒドロ−２−エチル−４−メチ
ル−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアジン−
３−オン 上記の表題化合物は実施例１２９ｂ）に示された操作に
より実施例１４２ａ）の異性体１から製造される。ｍ．
ｐ．１８７℃の無色結晶３．８ｇが得られる。■＝＋２
７０．６°（ｃ＝１、メチレンクロリド）。

α）（＋）−２，３−ジヒドロ−２−エチル−４−メチ
ル−２−〔２−〔４−〔４−〔２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）エチル〕ピペ２ジニル〕ブトキシ〕
フエニル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 上記の表題化合物は実施例１４２ｋｌ）からの化合物＆
８ｆおよび２−　（３，４，５−）リメトキシ７工二ル
）エチルピはツジン７．２ｆから実施例１２９ｏ　）に
示された操作により製造される。ｍ＊ｐ−２３４℃の無
色結晶２．８２が得られる。〔α〕ｏ−４１３１＠（０
−１、メチレンクロリド）。

実施例　１４３ （−）−２，３−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル−
２−（２−（４−（４−（２−（３，４，５−）リメト
キシフェニル）エチル〕ピペラジニル〕ブトキシ〕フェ
ニル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 上記の表題化合物は実施例１４２ｂ）およびＣ）の操作
により実施例１・４２ａ）の異性体２から製造される。

ｍ−Ｐ、２５９℃の無色・、結、晶２．４２が、得ら・
れる。〔α）Ｄ−−１４２，３＠（ｏ−１、メチレンク
ロリド）実施例　１４４゜ ←）−２，３−ジヒドｃ１−２−イソプμピル−４−メ
チル−２−、（２−（４−（４−（２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）エチル〕ピペラジニル〕フトキ
シ〕フェニル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 ＆）　２．３−ジヒド四−２−イソプロピルー４−メチ
ル−２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾチアジン−
３−オン（１ｓ）−ボルナン−２−オン−１−カルボキ
シレート上記の表題化合物は実施例１２９ａ　）に示さ
れた操作により実施例１３２１））からの化合物１４．
７Ｆおよび（１ｓ）−ボルナン−２−オン−１−カルボ
ニルクロリド１３ｆから製造される。移動相として酢酸
エチル／シフ四ヘキサン（１：　６）を使用してシリカ
ゲルのクロマトグラフィーを行つたのちつぎの化合物が
得られる。

異性体１：無色結晶、ｆｆｌ＊ｐｍ　１９６℃、・〔α
〕Ｄ糟＋２４１＠（６■１、メチレンクロリド）７．９
ｆ 異性体２：無色結晶、ｍｅｐ＋＋　１６０℃、〔α北’
−−２１３°・（：（３”、、ｐ　１、メチレンクロリ
ド）５．５ｆ ｂ）（へ）−２，３−ジヒド田−２−イソプロピルー４
−メチル−２−（２□、−ヒドロキシフェニル）ベンゾ
チアジン−３−オン 上記の表題化合物は実施例１２９ｋｌ’）に示された操
作により実：施例１４４ａ）の異性体１から製造−され
る。ｍ、・ｐ、１４６℃の無色結晶Ａ６Ｆが得られる。

〔α兄’＝＋１２８”（・６　ｓ＝　ｊ、メチレンクロ
リド）。

Ｃ＞　（→−２．３−ジヒドロー２−イソプ四ビル＝４
−メチル−２−・（２−（４−（４−（５１４，５’−
）リメトキシフェニル）エチルコピはラジエル〕、ブト
キシ〕フェニル〕ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 上記の表題化合物は実施例１４４ｂ）からの化金物＆、
１．２および２−　（５，４，５−）リメトキシフェニ
ル）エチルピイラジンａＯｆから実施１１２９ｅ）に示
されな操作により製造される。ｍ、ｐ。

２４０℃の無色結晶４２ｆが得られる。〔α〕９−＋１
１５．３＠（Ｏ諺１、メチレンクロリド）。

実施例−１４ラ　。

０−２．３ニジヒト四−２−イソプルピル−４−メチル
−２−（２−［４−（４−（２−（３＃４．５−トリメ
トヤとフェニル）エチル〕ピイラジニル〕、フト、キシ
〕フェニル２ベンゾチアジン−３−オンジ塩酸塩 、上記表題の化、金物は実施例１４４１））およびＣ）
の操作−より実施例１４４ａ）の異性体２から製造され
る。ｍ６ｐａ　２４２℃の無色結晶、１．９　Ｆが得ら
れ特許出願人　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト第
１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ （（ただし式中、Ｒ（１人Ｒ（１）’およびＲ（１）’
   は同一または異なりて、そして互いに独立して水素、（
   引り４）−アルキル、（０１Ｎ口）−アルコキシ、ハロ
   ゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミドまたはアミ
   ノを表わし、Ｒ＠は水素、直鎖状または分枝鎖状の（０
   １−０１ｏ）−アルキル、直鎖状または分枝鎖状の（０
   ！ｌ８１１＋１０）−アルケニル、フェニル〔それは場
   合により（ｏ１〜Ｃ４）−アルキル％　（０１−Ｏｇ）
   −アルコキシ、ハロゲン、（０１−０２）−フルキレン
   ジオキシまたはニトロからなる群中の１個、２個または
   ５個の置換基により置換されていで・もよい〕、〕フェ
   ニルー（０１−０４）−アルキル〔それはフェニル環に
   対して（ｏ　１−ｏ　４　）−アルキル、（０１間５）
   −アルコキシ、ハロゲンｓ　（ｏｌ−Ｓ−ｏｌ）−アル
   キレンジオキシまたはニトロからなる群中の１個、２個
   または３個の□置換基により置換され曵いてもよい〕％
   　（０４間８）−シクロアルキル−（ｏｌ−ｏ４）−ア
   ルキルまたは（０４〜０８）−シクロアルキルを表わし
   ％　Ｒ（３）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（０１−
   ＜１９）−アルキル、直鎖状または分枝鎖状の（Ｏｇｎ
   ｌｏ）−アルケニル、フエニ反−（ｏｌ−ｏｎ）・−ア
   ルキル〔それはフェニルｆｉＫ対して（ｏ　１−＜　４
   　）−７・ルキ“ル、（０１％（ロ）漬アル；キシ、ハ
   ロ、ゲン、（０１〜０２）−アルキレン２オキシまたは
   ニトロからなる群中の１個、２個まｋは３個の置換基に
   より一置換されていてもよいｌ、（０４刈＠）−’／り
   四アルキル、または（ｃ４〜ｄａ）−７クロア〃キＡ／
   　−（０１−０４）　−７／ｌ／キルな表わしｓ　”（
   ４）およびＲ（４γは同一または異なりて、そし【互い
   に独立し【水＆（Ｏｒ−Ｏｎ）−アルキル、（ｃｌ−ｏ
   ５）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、
   アセトアミドまたはアミノな表わし、Ｒ（５）は水素ま
   たは（０１−Ｏｔ）−アルキルを表わし、Ｒ（６）はつ
   ぎ？基 （ただし式中、　Ｒ（７）およびＲ（８）は同一または
   異なりて、そし【互いに独立して、水素、（ｃｌ−ｏｌ
   ｏ）−アルキル、（０４−〇８）−シクロアルキル、（
   ０４〜０８）−シクロアルキル−（０１〜０４）−アル
   キル、フェニル−（０１〜０６）−アルヤル工それはフ
   ェニル基に対して（ｏｌ−ｏ４）−アルキル、（ｏＩ刈
   ４）−アルコキシ、（ｏｌ−ｃ２）−アルキレンジオキ
   シ、ハロゲンまたはヒドロキシルからなる群中０１個、
   ２個または３個の基に±９置換されていてもよい〕、ま
   たはピリジル−（０１〜０４）−アルキルを表わし％Ｒ
   （９）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（０１−０１６
   ）　−アルキル、フェニル〔それはそれぞれの場合ＶＣ
   ７ｘ　ｓ−’ｙｔｉ　Ｋ　＃ｊ　１”　（’０ｌ−０４
   ）　’−’７　ｙ’＝Ｍ”ｖ　。 （０１％０４）−アルコキシ、（ａｌ−ｏ２）ニアルキ
   レンジオキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルからなる群
   中０１個、２個または５個の基により置換されていても
   よい〕、ピ□リジル％レリミシニル１．（’１〜０５）
   −アルカノイル、フェニル−（０１〜０４）−フルカッ
   イル、マたはベンゾ□ イル〔それはそれぞれの場合にフェニル基に対し　ｃ（
   ０１〜０４）−アルキ”ｓ　（０１〜ｏ４）−アルコキ
   シ、（ａ１〜Ｃ２）−アルキレンジオキシ、ハロゲンま
   たはヒドロキシルからなる群中０１個、２個または３個
   の基により置換されてい【−もよい〕を表わし、Ｒ（１
   ０）は水素、（０１−０１ｏ）−アルキル、フェニル、
   フェニル−（０１−０４）−アルキル〔それはそれぞれ
   の場合にフエニ、ル基に対して（０１〜０４）−アルキ
   ル％　（０１８）４）−アルコキシ、（０１−０２）−
   アルキレンジオキシ、ハロゲンまたはとド算キシルから
   なる群中０１個、２個または５個の基により置換されて
   いてもよい〕を表わし、　Ｒ（１１）は水素、ヒドロキ
   シル、（０１−０４）−アルコキシまたはＲ（１２）と
   −緒になって結合を表わし、　Ｒ（１２）は水素、また
   はＲ（１りと一緒になつ【結合を表わす）からなる部分
   構造を表わし、さらにｍは１．２．３または４を表わし
   、ｎは０または１を表わし、ｐは０．１．２．３または
   、４を表わし、そしてＸゆ酸素または２個の水素原子を
   表わす））のべてジチアジン誘導体および式■の化合物
   の生理学的に耐容し、、うる酸との塩。。 ２、特許請求の範囲第１項記載の式１　（（ただし式中
   ％　Ｒ（１）およびＲ（ｉ）’は同一または異なりＣ１
   そして互いに独立して水素、メチル、エチル、　□メト
   キシ４、エトキシ、塩素、臭素、＝）ａまたはアセトア
   ミドを表わし％　Ｒ（１）’は水素を表わし％Ｒ（２）
   は水素、直鎖状または分枝鎖状の（０１〜０６）−アル
   キル、ベンジル、フェネチル、アリル、フル３−／Ｌ／
   、４−メトキシフェニル、６−メトキシフェニル、３．
   ４−メチレンジオキシイエニル、３，４．５−トリメト
   キシ７千ニル、３，４？シメトキシフ、工二ル、シクロ
   アキルイチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
   ロヘプチル、４−メトキシベンジル、５，４−ジメトキ
   シベンジル、３，４．５−　）ジメトキシベンジルまた
   は３．４−メチレンジオキシベンジルを表わし、Ｒ（３
   ）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（０１−０４）−ア
   ルキル、ベンジ乞フエニ六チル、アリル、シクロペンチ
   ルまたはシクロヘキシルを表わし、Ｒ（４）は水素、メ
   チル、メトキシ、エトキシ、塩素、ニトロ、ヒドロキシ
   ル、アセトアミドまたはアミノを表わし％　Ｒ（４）’
   は水素を表わし、Ｒ（５）は水素またはメチルを表わし
   ％　Ｒ（６）はつぎの基（ただし式中、Ｒ（７）は水素
   、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表わ
   し、Ｒ（８）は水素、メチル、呈チル、プロピ乞イソプ
   □　ロビル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエ
   チル、フェニル−（ｏ　Ｉ　５−０４　）−アルキル〔
   それはフェニル基に対して（ａ　１−（ｌＩ４　）−ア
   ルキ〃、（０１−０４）−アルコキシ、Ｃ０１〜ｃｚ）
   −アルキレンジオ壽シ、ハロゲンまたはヒドロキシルか
   らなる群中０１個、２個または３個の基により置換され
   曵いてもよい〕、またはピリジル−（自〜０４）−アル
   キルを表わし、３ｉｏ）はフェニル□〔それは場合に上
   り（自〜０４）−アルキル、（０１−０４）−アルコキ
   シ、（Ｃｊｔ刈２）―アルキレンジオキシ、ハロゲンま
   たはヒドロキシルからなる群中の１個、２個または３個
   の基により□置換されていてもよい〕、またはフェニル
   −（自（４）−アルキル〔それはフェニル基に対して（
   自−０４）−アルキル、（０１〜０４）−アルコキシ、
   （ｏ１〜０２）−アルキレンジ蒼キシ、ハロゲンまたは
   ヒドロ鼻シルからなる群中の１個、′２個または５個の
   基により置換□されていてもよい〕を表わし、Ｒ（１１
   ）は水素およびヒドロキシル、メトキシを表わすかまた
   はＲ（１２）と−緒になって結合を表わし、　Ｒ（１２
   ）は水素を表わすかまたはＲ（１１）と−緒になって結
   合を表わす）の部分構造を表わし、さらにｍは１．２ま
   たは３を表わし、ｎは口また、は１を表わし、ｐは１．
   ２または６を表わし、そしてＸは酸素または２個の水素
   原子を表わす））の化合物およびこの式１の化合物の生
   理学的に耐容し５る酸との塩。 ３）特許請求の範囲第２項記載の式！（ただし式中、Ｒ
   （１）は水素、メチル、メトキシ、弗素または塩素を表
   わし％　Ｒ（１）’および、Ｒ（１γは水素・を表わし
   ％Ｒ（２）は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
   ロピル、ブチル、第２級ブチル、イソブチル、ベンジル
   、フ千ネチル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフ
   ェニル、３．４−ジメトキシフェニル、３，４．５−　
   ）ジメトキシフェニル、シクロヘキシルエチル、シクロ
   ペンチＮ、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メト
   、キシベンジ／Ｉ／、　！、４−ジメトキシベンジ、ル
   、３，４．５−　）ジメトキシベンジル、または、Ｓ、
   ４−メチレンジオキシベンジルを表わし、Ｒ（６）・、
   は水素、メチル、エチル、プロピル、イソゾロビル、ブ
   チル、＃Ｉ２級ブチｐｙ、４ソフｆル、ベンジル、フェ
   ニルエチル、アリル、シクロにブチルまたはシクロヘキ
   シルを表わし％　Ｒ（４）は水素、メトキシ、メチル、
   塩素、ニトロまたはとドνキシルを表わし１、　Ｒ（４
   ）’は水素を表わし１．Ｒ（５）は水素を表わし、Ｒ（
   尋は９ぎの基。 〔ただし式中％　Ｒ（７）は水素またはメチルな表わし
   、Ｒ（８）はフェニル−（ａ　１−＠：Ｊ４　）−アル
   キル（それはフェニル基に対してメチル、メトキシ、塩
   素、メチレンジオキシまたはヒドロキシルからなる群中
   の１個、２個または３個の基により置換されていてもよ
   い）を表わし、Ｒ（１０）はフェニル（それはフェニル
   基に対し【メチル、メトキシ、塩素、メチレンジオキシ
   またはヒドロキシルからなる群中の１個、２個または３
   個の基により置換されてい【もよい）を表わし、　Ｒ（
   １１）は卒素、ヒドロキシル、メトキシを表わすかまた
   はＲ（１２）と−緒になって結合を表わし、セしてＲ（
   １２）は水素を表わすか、またはＲ（１１）と−緒にな
   っ【結合を表わす〕の部分構造を表わし、さらにｍは１
   ．２または３を表セし、ｎは０を表わし、ｐは０．１ま
   たは２を表わし、モしてＸは酸素を表わす）の化合物お
   よりこの式■の化合物の生理学的に耐容し５る酸との塩
   。 ４）特許請求の範囲第３項記載の式■（ただし、式中、
   Ｒ（２）は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
   ピルまたはフェニルテアリ、Ｒ（３）はメチル、エチル
   、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、イ
   ソブーピル、シクロヘンチルまたはシフ党ヘキシルであ
   す、１（４）は水素、メトキシ、メチルまたは塩素であ
   り、Ｒ（６）はつぎの基 〔ただし式中ｋ　Ｒ（７）はメチルであり％　Ｒ（９）
   はフェニル−（ｏ　ｌ５−ｏａ　）−アルキル（それは
   ７エ二ル基に対して（０１−０２）−アルコキシ、（ａ
   ｌ−０２）−フルキレンジオキシまたはヒドロキシルか
   らなる群中０１個、２個または３個の基により置換され
   【い【もよい）である〕の部部構造であり、ｍは３であ
   り、ｐは０または１である）の化合物事よびこの化合物
   の生理学的に耐容しさる酸との塩。 ５）特許請求の範囲第４項記載の式Ｉ □（ただし式中、　Ｒ（１）は水素を表わし％　ＲＧ２
   ）はメチルを表わしＳ　Ｒ（３）はメチル、エチル、イ
   ソブーピル、イソブチル、第２級ブチルまたはシクロペ
   ンチルを表わし＆　’（６）は〔ただし式中、Ｒ（９）
   はフェニル−（ｏｌ−ａ５）　−アルキル（それはフェ
   ニル基に対し′Ｃ１個、２個または３個のメトキシ基に
   より置換されていてもよい）を表わす〕を表わす）の化
   合物およびその生理学的に耐容しさる塩。 ６）　’２．３−ジヒド０−２．４−ジメチル−２−〔
   ２−（４−（４−（２−（５，４，５−）リメトキシフ
   ェニル）エチル〕ピペラジニル〕プトキ・・Ｖ”Ｊｙｘ
   　＝　／Ｉ／　）　／（ンゾチアジンー３−オンおよび
   その生理学的に耐容しうる塩。 ７）　２．Ｓ−ジヒドロ−２−エチル−４−メチル　・
   −２−、（２−（４−（４−（２−（３，４，５−トリ
   メトキシフェニル）エチル〕ピペ５ジェル〕ブトキシ〕
   フェニル〕ベンゾチアジン−・３−オンおよびその生理
   学的に耐容し５る塩。 ａ）　２ｅ３−ジヒドロ−２−イソゾはビル−４−メチ
   ル−２−（２−Ｃ４−（４−（２−（３，４，５−トリ
   メトキシフェニル）エチル〕ピペッジニル〕フトキシ〕
   ７エ五ル〕ベンゾチアジン−５−オンおよびその生理学
   的に耐容し５る塩。 ９）（→−２，３−ジヒド四−２−イソプロピル−４−
   メチル−２−（２−（４−（４−［２−（３，４，５−
   ）　９ハキシフ゛エニル）エチル〕ピペ２ジェル〕ブト
   キシ〕フェニル〕ベンゾチアジン−３−オンおよびその
   生理学的に耐容しうる塩。 １０）特許請求の範囲第１項記載の式ｌの化合物を製造
   するにあたり、ａ）式■ （ただし式中、Ｒ（１）、Ｒ（ＩＸ　ｕ（１）′、Ｒ（
   ２）、Ｒ（３）、Ｒ（４χＲ（４）’、Ｒ（５）、Ｘ１
   ｍ、　ｎおよびｐは特許請求の範囲第１項におけると同
   一の意味を有し、モして！は核置換をうけることができ
   る脱嶋基特にハロ歩ン原子、スルホン酸基好ましくはメ
   タンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンス
   ルホニル基／基またはトリフルオロメタンスルホニル基
   を表わす）の化合物を式１式％ （ただし式中、Ｒ（７）、Ｒ（Ｅｌ入Ｒ（９）、Ｒ（１
   ０）、Ｒ（１１）およびＲ（１２、特許請求の範囲第１
   項におけると同一の意味を有する）の化合物の一つと核
   置換の条件下で好ましくは極ｉ有機溶媒中で、生成する
   酸を捕捉するための補助塩基の存在下でかまたは非存在
   下で且つ０〜１６０℃の温度で反応させるか、またはｂ
   ）式■（ただし式中、Ｒ（１χＲ（１）’、Ｒ（１ど、
   −１Ｒ（３χＲ（４χＲ（４）’％およびＸは特許請求
   の範囲第１項におけると同一の意味を有す仝）の化合物
   奪極性の非プロトン性溶媒中強塩基の存在下−４０〜＋
   ６０℃の温度でか、またはプロトン性または非プロトン
   性の極性有機溶媒中弱塩基ないし中程度の強塩基の存在
   下０〜１６０℃の温度で式Ｖ （ただし式中、２はａ）におけるＹと同一であると定義
   され、□モしてＲ（５）Ｓ　Ｒ（６χＲ（乃、Ｒ（８χ
   Ｒ（９）、Ｒ（１００χＲ１１）、Ｒ（１２人ｍ、ｎお
   よびｐは特許請求の範囲第１項におけると同一の意味な
   せることからなる、 特許請求の範囲第１項記載の銚１の化合物の製造法。 （ただし式中、Ｒ（ｌ入Ｒ（１）’　ｓ　Ｒ（１）”、
   Ｒ（２χＲ（３χＲ（４）％　Ｒ（４）’％　Ｒ（５入
   ねｍ％＝”＝よびｐは特許請求の範囲第１項におけると
   同一の意味を有し、そして！は核置換を５することかで
   きる脱□離基、−゛特ニハロタン原子、スルホン酸基、
   好ましくはメタンスルホニル基、べ／ゼンスルホニル基
   、トルエンスルホニル基またはトリフＮオｐメタノール
   ホニル基を表わす）の化合物。 １２）　特許請求の範囲第１′ｍ記載の式Ｉの化合物ま
   たはこの化合物の生理学的に耐容し５る酸との塩を含有
   するかまたはそれからなる医薬品。