JPS6016427B2 - ピラゾロン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規かつ有用なピラゾロン誘導体に関するも
のである。

本発明のピラゾロン誘導体は文献夫教の新規物質であっ
て、次の一般式（１）で示される。

ただし、式中ＲＩはメチル、エチル、プロピル、ブチル
等の低級アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子またはメ
チル、エチル、プロピル、プチル等の低級アルキル基を
表わし、ｎは２〜１０の整数を表わす。ピラゾロン誘導
体は解熱、鎮痛薬として周知であり、これまでに多くの
誘導体が提案されている。

本発明者等のピラゾロン誘導体がもつ線港活性に注目し
、ピラゾロン誘導体を高分子物質の表面に結合あるいは
吸着させることにより抗血栓性材料を開発すべ〈検討を
重ねているが、高分子物質に結合しうるような官能基を
有し、しかも綾溶活性を有するようなピラゾロン譲導体
はあまり知られていないのが現状である。

本発明者等は種々のピラゾロン誘導体の合成研究を重ね
た結果、後に説明するような数々のすぐれた特徴を有す
る一般式（１）で示される誘導体を合成した。

本発明の新規ピラゾロン誘導体としてはたとえば次のも
のを挙げることができる。

５一（２−力ルボキシエトキシ）−１，２−ジフエ．ニ
ルー４一ｎーブチル−３−ピラゾロン５一（２ーメトキ
シカルボニル）エトキシー１，２ージフエニル−４一ｎ
−ブチル−３−ピラゾロソ５−（１０−力ルボキシウン
ヂシルオキシ）−１，２ージフエニルー４一ｎ−プチル
−３−ピラゾロン５−（１０ーメトキシカルボニル）ウ
ンデシルオキシ−１，２−ジフエニル−４一ｎーブチル
ー３ーピラゾロン本発明のピラゾロン誘導体はいずれも
解熱鎮痛作用にすぐれているばかりでなく、特に非常に
すぐれた綾溶活性を有し優れた抗血栓性を示すという特
徴をもっている。

本発明のピラゾロン誘導体は種々の方法で合成すること
ができるが、特に次の方法が望ましい。すなわち、次の
一般式（０）〔式中ＲＩは一般式（１）の場合と同じ〕
で示される誘導体をたとえば金属ナトリウム、金属カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸力ＩＪウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムェトキ
シドのようなアルカリ怪物質の等モルと反応させ、得た
るアルカリ塩を次の一般式（ｍ）×（ＣＱ）ｎＣ０２Ｒ
２ （ｍ）〔式中Ｒ２およびｎは一般
式（１）の場合と同じであり、Ｘはフッ素、塩素、臭素
、ヨウ素のハロゲン元素を表わす〕で表わされるハロゲ
ン化脂肪酸と反応させて目的とする一般式（１）で示さ
れる誘導体を合成する。

また、本発明の一般式（１）で示される誘導体は前記一
般式（０）で示される化合物をアルコールなどの溶媒中
においてアルカリ化合物の存在下に前記一般式（ｍ）で
示されるハロゲン化脂肪酸と反応させることによっても
合成される。上記の反応は通常、溶媒中で行われる。

使用しうる溶媒としては、たとえば水、メタノール、エ
タノール、ｎープロ／ぐノール、イソプｏ／ぐノール、
ベンゼン、アセトン、ジオキサン、塩化エチレン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、ピリジンまたはその他反応に関
与しない一般有機溶媒が挙げられるが、必要ならばこれ
らの溶媒は混合して用いてもさしつかえない。本発明の
ピラゾロン議導体はナイロン、ポリエステル、ポリエチ
レン、ポリ塩化ビニル、ラテツクス、ポリプロピレン、
ポリスチレン、シリコンなどのあらゆる高分子化合物に
容易にコーティングすることができ、たとえば本発明の
ピラゾロン誘導体を高分子化合物を素材に使用した人工
血管、カテーテル、人工弁、人工心臓、人工肺、人工腎
臓等にコーティングすることにより非常にすぐれた抗血
栓性を付与することができる。

また、本発明のピラゾ。ン誘導体は適量ならばショ糖、
ブドウ糖、果糖、デンプン等の糖類にまぶして経口投与
してもよく、さらには塩の形として滅菌蒸留水に溶解し
静脈内没与することもできる。実施例 １（ＲＩ：ｎ−
ブチル、Ｒ２：メチル、ｎ：２）フェニルブタゾン２．
８夕と水酸化ナトリウム０．３６夕をエタノール４０泌
に溶解し、次いでこの溶液に８ーブロムプロピオン酸メ
チル１．５夕をゆっくり加えた後３時間環流した。

生成した臭化ナトリウムを炉別した後、エタノールを留
去して得られた銭査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、油状の５一（２ーメトキシカルボニ
ル）エトキシー１，２−ジフエニル−４−ｎーブチルー
３−プラゾロン０．３夕を得た。合成した化合物の同定
はＮＭＲおよびガスクロマトグラフィ−・質量分析計（
ＧＣ−ＭＳ）で行った。

重クロロホルム中でのＮＭＲスペクトルは６０．９，６
１．３〜１．６，８２．４（班）にブチル、６２．５（
ｔｒｉｐｌｅｔが）ェステルに隣接するメチレン（−０
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０２ＣＨ３），６３．６（ｓｉｎｇｌ
ｅｔ細）にェステルメチル、６４．４（ｔｒｉｐｌｅｔ
が）に０‐メチレン（一。一ＣＨ２ＣＨ２Ｃ○２ＣＨ３
），６７．３（ＳｉｎｇｌｅｔＩ■Ｈ）にフェニルのシ
グナルを示した。ＧＣ−ＭＳはｍ／ｅ３９４に親ピーク
、ｍ／ｅ３６４に脱メトキシ、ｍ／ｅ８７にプロピオン
酸メチル、ｍ／ｅ７７にフェニルのピークが有り、ｍ／
ｅ１８３ １１９，９３にピラゾリジン環の開裂による
一連のピークを示した。ＮＭＲおよびＧＣ−ＭＳの結果
より合成した化合物は５−（２ーメトキシカルボニル）
ェトキシー１，２−ジフエニル−４−ｎ−ブチルー３−
ピラゾロンであると同定した。実施例 ２ （ＲＩ：ｎーブチル、Ｒ２：水素、ｎ：２）フェニルブ
タゾン６．５夕と水酸化ナトリウム０．８４夕をィソプ
ロパノール６０の上に溶解し、次いでこの溶液に８ーフ
ロムプロピオン酸３．２夕を加えて３時間環流した。

生成した臭化ナトリウムを炉別した後、ィソプロパノー
ルを蟹去して得られた残査をクロロホルムに溶解し、ク
ロロホルム溶液を０．州塩酸で洗った。クロロホルム溶
液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、油状の５−（２ーカルボキシェトキシ）
一１，２ージフエニルー４一ｎ−ブチル−３ーピラゾロ
ン３．５夕を得た。合成した化合物の同定はＮＭＲおよ
びＧＣ−ＭＳで行った。

重クロロホルム中でのＮＭＲスペクトルは実施例１のェ
ステルメチルの６３．６（ｓｉｎｇｌｅｔ細）の代わり
に６１１．０（ｓｉｎｇｌｅｔＩＨ）に力ルボキシルプ
ロトンのシグナルを示した。また、この化合物をエーテ
ル中でジアゾメタンによりメチルェステル化したものは
実施例１の化合物のＮＭＲスペクトルとよく一致した。
ＧＣ−ＭＳはｍ／ｅ斑０に親ピーク、ｍ／ｅ３６３に脱
ＯＨ、ｍ／ｅ７７にフェニル、ｍ／ｅ１８３、１１９
９３にピラゾリジン環の開裂による一連のピークを示し
た。ＮＭＲおよびＣＣ−ＭＳの結果より合成した化合物
は５−（２−カルボキシェトキシ）−１，２−ジフエニ
ル−４−ｎーブチル−３−ビラゾロンであると同定した
。

実施例 ３ （ＲＩ：ｎ−ブチル、Ｒ２：メチル、ｎ：１０）フヱニ
ルプタゾン２．８夕と水酸化ナトリウム０．３６夕をイ
ンプロピルアルコール４０の‘に溶解し、次いでこの溶
液に１１−ブロムウンデカン酸メチル２．４夕を加えて
３時間環流した。

生成した臭化ナトリウムを炉別した後、ィソプロパノー
ルを蟹去して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、高粘度油状の５−（１０−メ
トキシカルボニル）ウンデシルオキシ−１，２−ジフエ
ニル−４−ｎ−ブチル−３−ピラゾロン１．１夕を得た
。合成した化合物は実施例１，２と同様にＮＭＲおよび
ＧＣ−ＭＳで確認した。参考例実施例１〜３で得られた
化合物の４ｗｔ％ジオキサン溶液をそれぞれ５０机【／
肋の流速にて内径３肋、外径５側のナイロン６チューブ
内に室温にて５時間循環した。

チューブをジオキサンで洗浄した後、減圧乾燥した。こ
のようにして得られたピラゾロン誘導体をコーティング
したナイロン６チューブの血栓形成時間はそれぞれ４８
台以上であった。これに対して同一内径の未処理ナイロ
ン６チューブあるいは医用シリコンチューブの血栓形成
時間はそれぞれ１び分および２０分であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素
   原子または低級アルキル基を表わし、ｎは２〜１０の整
   数を表わす。 ）で示されるピラゾロン誘導体。２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載のピ
   ラゾロン誘導体。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載のピ
   ラゾロン誘導体。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載のピ
   ラゾロン誘導体。