JPS6016991A - 置換ビニルセフアロスポリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は８−（（Ｚ）−１−プロ被ニル）および７−フ
エニルダリシルアミド基（後者の基は置換されていても
よい）を有するセファロスポリン化合物の選択ならびに
これらの化合物を用いる細菌感染症処置方法に関する。

本発明の３−置換ビニルセファロスポリンを製造する一
つの方法で中間体として使用される３−ホルミルセフ−
３−エム化合物は相当するセファロスポリンの酵素加水
分解によって得られる相当する３−ヒドロキシメチルセ
フ−８−エムの酸化によって製造することができる。こ
の方法は、ジャンパーリン（Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ）に
より米国特許第３、（５１，５９６号（１９６７年１１
月７日］Ｃ先行技術で開示され、就中化合物（ＩＩ）ｇ
よび（ＩＩＩ）を開示している。

Ｑ２ＣＨｓ ジャンパーリン（上記）はＢ−ＣＨＯ基においてカルボ
ニル試薬例えばセミカルバジドおよびヒドロキシアミン
による誘導体を開示しているが、８−ＣＨＯＶＣおける
炭素アルキル化については何も記載されていない。

相当するスルホキサイドは更に安定であり、より好収率
で製造することができる〔ウエバｔＷｅｂｂｅｒ）、英
国特許明細書第１，８４１，７１２号、１９７８年１２
月２３日公開〕。

８−アルケニル置換セファロスポリンの最初の記載はク
ラーク（Ｃ１ａｒｋ）等による英国特許明細書第１，８
４２，２４１号、１９７４年１月８日公開であった（対
応米国特許第８．７６９，２７７号および同第８，９９
４，８８４号、１９７８年１０月８０日および１９７６
年１１月８０日許可）。化２１− 合物（１■）および（Ｖ）は該英国明細書第２５頁およ
び第２９頁に開示されている。

これらの化合物は相当する３−トリノェニルホスホニウ
ムメチルセ７アロスポリンとホルムアルデヒドまたはア
セトアルデヒドとの反応によって製造された。弐Ｒ，Ｐ
＝ＣＲ”Ｒ４のホスホラニリジン誘導体と８−ＣＨＯセ
ファロスポリンとを反応させる逆の方法もまた明細書第
５頁に開示されている。化合物ＯＶ）は米国特許第４，
１０７，４８１号に経口投与すると吸収される旨開示さ
れている。

このタイプの化合物についての別の初期の開示はウエバ
等によるＪ、メト、ケム、（Ｊ、Ｍｔｔｄ、Ｃｈｅｒｎ
、）、第１８巻（１０）、第９８６−９９２頁、１９７
５年および米国特許第４，０６５，６２０号であり、こ
の特許の第８．４および５欄には本願化合物が属する属
群が開示されている。開示されている特定の化合物は式
（ＶＴ）で表わされている。

Ｖｌ　（ＣＮ） このタイプの他の変形は米国特許第４，０９４，９７８
号（１９７８年６月１８日許可）および同第４．１１２
，０８７号（１９７８年９月５日許可）に開示され、そ
こでは式（Ｖｌｌ）および（Ｖｌ［）の化合物が開示さ
れている。

Ｃ０２Ｈ■ Ｕ、Ｓ、　４，０９４．９７８　Ｃｏ１．４４その他の
置換３−アルケニルセファロスポリンは次の特許明細書
に開示されている。

米国特許第３，８００，７００号、オキャラハン（Ｏ’
　Ｃａ−１ｔａｇｈａｎ　）等（１９７４年４月２０日
）、３−（−４０スチリル）セファレキシン類似体米国
特許第３．９８３，１１３号、ビーバイ（Ｂｇｅｂｙ）
、（１９７６年９月２８日）、 米国特許第４０４９８０６号、ビーバイ（Ｂｅｅｂｙ）
、（１９７７年９月２０日）、および ２３− 米国特許第４，１３９，６１８号、ビーバイ（Ｂｅｏｂ
ｙ）、（１９７９年２月１３日）、 ３−（ヘテロシクロチオ）プロペニルセファロスポリン 米国特許第４．１４７，８６３宮寺他（１９７９年４月
３日Ｊ３−（１−メチル−５−テトラゾリル）ビニルセ
ファロスポリン 西独特許公開明細誓第３０１９４４５号（１９８０年１
２月ン ３−（スルボニルオキシ）ビニルセファロスポリンフラ
ンス特許第２４６０３０２号（１９８１年１月２３日） ３−（ジメチルアミノ）ビニルセファレキシン類似体 ヨーロッパ特許３０６３０　（１９８１年６月２４日）
７−（＋３〜メタンスルホンアミドフエニル）−α−ア
ミノアセトアミド〕−３−ビニルセフ−３−エム−４−
カルボン酸 米国特許第４，２５５．４２３号、ビアティ：Ｌ（Ｂｅ
ａｔｔｉｅ）等（１９’８１年３月１０日） 米国特許第４．３９０，６９３号、ビアティエ等（１９
８３年６月２８日） ７−（２−チェニル）アセトアミド−３−（３−アセト
キシ−］−プロペニル）および−３−ｔへテロ＝２５＝ ２４− シクロビニル）セフ−３−エム−４−カルボン酸および
７α−メトキシ類似体 本発明の化合物がその用途を企図している市販の重要な
経口活性セファロスポリンはセファレキシン、セファド
ロキシル、セフラジンおよびセファクロルである。これ
らの物質は次の式（ＬＸ）、（ＸＪ、（ＸＪ）および（
川を有している。

０Ｊ Ｒ＝Ｈｃｅｐｈｎｌｅｚｉｎ　ｆ）（ Ｒ＝ＯＨｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ　Ｘ ＣＯ，Ｈ Ｃｔｒｆａｃｌｏｒ　ＸＩ ２６一 Ｃ０，１１ Ｃ６ｐんｒａｄｉｎｇ　ＩＩＩ これらの物質は次の特許の対象である。

セファレキシン−米国特許第３，５０７．８６１号（１
９７（１年４月２１日） ２９．１６４号） セファクロル　−米国特許第３，９２５，３７２号（１
９７５年１２月９日） 米国特許第３．４８９．７５１号（１９７０年１月１３
日）および英国特許第１，４７２．１７４号（１９７７
年５月４日公告）には、関連した構造として３−クロロ
セフラドロキシルおよび３−ヒドロキシセファドロキシ
ルが開示されていた。

本発明によれば、次の式（Ｘ旧）および（Ｘ［’、’）
を有する化合物が提供される。

Ｆｏｒｍｒｂｌａ　ＸｌｌＩ Ｃ０２Ｐ” ＦｏｒｍｒＬＬａ　Ｘ［Ｖ これらの式において、 ｎは０または１の整数であり、 Ｒ１は水素、ＯＲ３、低級アルコキシ、またはハロゲン
（塩素、臭素、フッ累およびヨウ素を包含する）であり
、 Ｐ１１Ｐ２およびＲ３は水素原子またはそれぞれアミン
、カルボキシおよびヒドロキシ基でセファロスポリン化
学で使用されている通常の保護基でちゃ、Ｒ２は水素、
ＯＰＢまたは低級アルコキシであり、＃には１−４個の
炭素原子を有するアルキリデンまたはアルキレン基であ
り、そして Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。

ｎが１であり、そしてｐｌ、ｐｔおよびＰｓが通常の保
護基であるこれらの化合物は、外が０であり、そＩ−て
ｐ　ｌ　Ｘｐ　ｔおよびＲ３が水素である式（ＸＩＩＴ
Ｉで表わされる本発明の生物学的に活性な最終生成物を
製造する中間体である。これらの生成物は、ダラム陽性
菌に対して強い活性を有し、またグラム陰性菌、種々の
抗酸性菌ならびにセファレキシン、２９− セファドロキシル、セファクロールおよびセフラジンに
関連して嫌気性菌に対して改良された活性スペクトルを
有する経口で有効なセファロスポリン抗生物質として興
味がある。これらの生成物は経口投与についで血中に長
時間にわたる抗生物質濃度全提供し、そして１日基準で
１回または２回人体に投与するのに適している。これら
の生成物自体は患者の型および疾病の状態に基いて１０
０１ｑ乃至５，０００〜／日の範囲の用量で投与される
。これらの生成物は同じような適用量で非経口的に投与
することができる。

式（ＸＩＶ）の生成物は中間体として生に興味がある。

しかし、ｎが０であり、セしてＰｌ、Ｒ２およびｐｓが
水素である生成物は抗菌活性′ｆＩ：Ｍシ、そして抗生
物質としても有用である。

これらの特性に鑑み、ｎは０であり、そしてｐ’、ｐ２
ｈよびＰｓは水素である式（ＸＩＩＩＪおよび（Ｘ［Ｖ
）　＝に有する化合３０− 物は哺乳動物で感受性菌による細閉感染の処置に有用で
ある。この目的には、これらの化合物？、そワ泪体抗菌
的に有効な無毒性投与量であるいはその製薬上許容し得
る酸付加塩、製薬上許容し得る金属またはアミン塩ある
いは製薬上許容し得るエステルの一つの形態で経口筐た
は非経口で投与される。

製薬上許容し得る酸付加塩は、陰イオンが塩の毒性に著
しく寄与しないものであり、そしてこれらの塩は通常の
製薬ビヒクルと相客し得るものであり、経口または非経
口投与に適合している。これらの塩には、ｎ＝０であり
、そしてＰｌが水素である式（Ｘｆｆｌ）および（Ｘ［
Ｖ）の鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、および硫
酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸例えば酢酸、
くえん酸、マレイン酸、こはく酸、安息香酸、９１石酸
、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、りんご酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびペニ
シリンおよびセファロスポリン分野で既知で使用されて
いるその他の酸との塩が包含される。

これらの塩の製造は、ｎがＯであり、そしてＰｌが水素
である式（ＸＩＩＩＩ）または（ＸｒＶ）の物質の一つ
を酸と実質的に同等の量で反応させることを包含する通
常の技術で実施される。

製薬上許容し得る金属およびアミン塩は、ｎが０であり
、Ｐ２が水素であり、周囲の条件で安定な式（Ｘｌ［ｒ
）および（ＸＩＶ）の化合物の塩であり、この塩で陽イ
オンは塩の毒性または生物学的活性に著しく寄与しない
ものである。適当な金属塩にはナトリウム、カリウム、
バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩が包含される。ナ
トリウムまたはカリウム塩が好ましい。例えばベンジル
ペニシリンで使用される酸性カルボキシル基で安定な塩
を形成し得るアミンで製造されるアミン塩には、トリア
ルキルアミン例えばトリエチルアミン、プロ力イン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン
、ｌ−エフエナミン、Ｎ、Ｎ’−’）ベンジルエチレン
ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペ
リジン、ベンジルアミンおよびジシクロヘキシルアミン
が包含される。

製薬上許容し得るエステルには、それ自体活性であるか
、筐たけ体内で加水分解されて抗生物質それ自体を生成
するプロドラッグとして作用するエステルが包含される
。後者のタイプの適当なエステルはフェナシル、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシ
エチル、α−アセトキシベンジル、α−ピバロイルオキ
シエチル、３−フタリシル、５−インダニル、メトキシ
メチル、ベンゾイルオキシメチル、α−エチルブチリル
オキシメチル、プロピオニルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、イソブチリルオキシメチル、グリシルオキ
シメチルおよびベニシ３３− リンおよびセファロスポリン分野で既知のその他のエス
テル部分である。

上述のとおり定義されるｎが０であり、そしてＰＩ、Ｐ
２およびＰ３が水素である式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩ
Ｖ）の化合物ならびにそれらの塩は既知の製薬担体およ
び賦形剤を用いて常法で経口または非経口用途に処方す
ることができ、そしてこれらのものは単位投与量形態ま
たは多投与量芥器で提供される。組成物は錠剤、カプセ
ル剤、液剤、懸濁剤または乳剤の形態であってよい。こ
れらの化合物は萱た通常の坐剤基剤例えばカカオ脂また
はその他の脂肪材料を用いて坐剤として処方することが
できる。所望により、化合物はセファロスポリン、ペニ
シリンおよびアミノグリコシド全包含するその他の抗生
物質と組合せて投与してもよい。

表１には操作１−４３に開示した生成物の構造を要約す
る。これらの化合物の大部分は３−位に１−プロペン−
１３４− −イル基を有する７β−（Ｄ−フェニルグリシルアミト
リセファロスポリンである。これら化合物のいくつかの
プロペニル置換分の末端炭素原子には置換分例えはアル
キル基（メチル）、ハロゲン（塩素またはヨウ素）、ア
リール基（フェニル）、ヘテロシクロデオ基（１，２，
３−トリ７ゾールー５−イルチオ）またはアルコキシ基
（メトキシ）カ担有されている。フェニルグリシルアミ
ド基は置換分傘布していないかまたはヒドロキシ、アル
コギシモシクハハロゲンでモノもしくはジ置換されてい
てもよい。

表　１ ９　（ＢＭ、Ｓ’−２８１００）　ＩＩ　０Ｈ−ＣＨｓ
（Ｚｌ１３１ＢＢＳ−１０５Ｊ　Ｉｆ　ＯＨ−（′ＪＩ
ａ　（Ｚ１］　１　＜ＢＢＳ−１０６４）　１ｉ０ｆｆ
　−Ｈ−２４（ＢＢＳ−１０６５７１１Ｈ−ＣＨＢ　（
Ｚ）２６　（、ｌ、Ｓ’−１０６６）　１１’　ＩＩイ
んＣ１ｌ　（Ｚｌ８　（、ＤＢＳ−１０６７）　ＨＯＩ
Ｉ□ｓ　（Ｅン１！５１ＤＢＳ−ｘ０７６）　ＩＩ　０
１１□Ｃ，Ｈ，＋Ｚ）Ｃａｍｐｏｗｒｖｌ／Ｖ、Ｒ”　
Ｒ”　Ｒ”　（ｃｏｎｆｉ（ｐｂｒａｔｉｏｎ１１７　
（ＢＢＳ−１０９２１ＨＯｌｉ　−ＣＨｔＯＣＥｓ　（
Ｚ）３２　＜ＢＭＹ−２８０６０）　ＣＩ　ＯＲ−ＣＨ
３（Ｚ）３７（ＢＡｆｆ−２８０６８１１１００Ｈ−Ｃ
Ｈ３（Ｚ）４２　ＬＢＭＹ−２８０９７）　ＣＨｓｏ　
０ＨＣ１ｆｓ　（Ｚ）表２には、本文に開示された物質
の試験管内抗菌活性を要約する。Ｇｐｌ（ｈ　Ｇｐ−１
ｂおよびＧｎ−１ａと称する３群の微生物について寒天
希釈技術により最小限ＩＥ濃度を測定した。これらの微
生物群の各々は、表の脚注に定めた５種の各微生物株か
らなっている。Ｇｐ−１ａ微生物はペニシリンに感受性
を有するダラム＋ブドウ球菌である。Ｇｐ−Ｉｂ微生物
はペニシリンに感受性全方し、かつペニシリナーゼ全生
成するグラム＋ブドウ球菌である。Ｇｎ−１α微生物は
アンピシリンおよびセファロテンに感受性を有するグ３
７− ラム−細菌である。本発明の化合物は一般にアンピシリ
ンおよびセファロチン耐性グラム−細菌に対して低毒性
である。これらの化合物の試験管内抗菌活性に係る表２
から以下の結論が出される。

化合物はいずれもペニシリン感受性ブドウ球菌（Ｃ７）
−Ｉａ）に対して良好な活性を有する。これらの化合物
は一般にペニシリン耐性ブドウ球菌（Ｇｐ−１ｂ）に対
して３またはそれ以上の係数だけ活性が低い。しかし、
各側において、化合物はセファレキシンおよびセファド
ロキシルよりも数倍活性である。

３−位にシス（Ｚｌ−プロペニル基を有する化合物のみ
がグラム−細菌（Ｇｎ−１α）に対して良好な活性を有
する。

化合物４９．２４．３２＞よび４２を参照のこと。トラ
ンス（Ａ’ｌ−プロペニル化合物、化合物／１６８は相
当するシス−プロペニル化合物、化合物／１６９に関し
て８の係数だけグラ−３日− ムー細菌に対して活性がより低い。同様に、３−位のプ
ロペニル置換分の末端メチル基の置換は、グラム−活性
の減少をもたらすものと思われる。化合物／１６１３．
１５．２１および１７を参照のこと。これはビニル化合
物、／ｌ６１１についても正しい。それにも拘らず、こ
れらの化合物はセファレキシンおよびセファドロキシル
と実質的に同等な強力な抗菌剤である。環置換は抗菌活
性に対して決して有害ではない。化合物Ａ６９．２４．
３２および４２を比較のこと。

化合物４３７は前述の結論の各々に対する例外であると
思われるが、災際表３に示されるようにグラム＋および
グラム−細菌に対して非常に活性な物質である。

Ｌ　カラム１および２は別個の試験操作會示す。

２ ａ　各群５種微生物の平均： Ｇｐ−Ｉαグラム士ブドウ球菌；ペニシリン感受性；ヘ
ニシリナーゼ生産しない。

Ｓ、アウレウス（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）スミス（Ｓｍｉ
ｔｈｌＡ９５３７ Ｓ、アウレウス（Ｓ、ａｕｒｇｓｃｓ）　Ａ９４９７Ｓ
、アウレウス（Ｓ、　ｔｔｒｂｒｅｌＬｓ）テラジーｘ
ｙ　（’１６ｒａｊｉｍａ）Ｓ、アウレウス（Ｓ、　ｃ
ｃｒｂｒｅｗｓ）　Ａ　９５３７Ｓ・アウレウス（Ｓ、
　ａｖｒｅｕｓ）　Ａ　９６０１Ｇｐｌｂグラム士ブド
ウ球閘：ペニシリン感受性；ペニシリナーゼ生産。

Ｓ・アウレウスＩｓ、　ａｕｒｇｕｓ）　ｌ　９３Ｓ、
アウレウス（Ｓ、　ａｕｒｅｒｃｓ　）　ＢＸ　−１６
３３−２９６０６ Ｓ、アウレウスＩｓ、　ａｕｒｅｕｓ）　Ａ　］、　５
０９２Ｓ、アウ７ウス（Ｓ、　ａｕｒｅｑＬｓ）ラッセ
／ｌ／　（Ｒｕｓｓｅｌ　ｌ）Ｓ、アウレウ：ｘ、　（
Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）　Ａ　９６０２Ｇｎｌａグラム〜
細菌；アンピシリンおよびセファロテン感受性。

ｈ；、ｃｏｌｉ　Ｊｕｈｌ　Ａ　１５　］　１９Ｅ、ｃ
ｏｌｉ　Ａ　９６６０ に、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　Ｄ　１１ Ｐ、ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　Ａ　９５５４Ｐ、ｒｎ、１ｒ
ａｂｉｌｉｓ　Ａ　９９００先　操作１の部分ではなく
；別個に試験した。

表３には、２種の異った微生物学的培地を用いる表２と
同一の微生物に対する試験管内抗菌活性の比較データケ
示す。ミュージー・ヒントン培地は衣２に示した試験で
使用した標準培地である。衣３は初めミュージー・ヒン
トン培地次に栄養寒天で測定し７た３種の供試化合物の
最小阻止濃度の比較を含んでいる。フェニル環に４−ヒ
ドロキシＩｔ換分を含む化合物／１６９およびフェニル
環に３−メトキシ−４−ヒドロキシ置換弁を含む化合物
４６４２は中程度の培地効果のみを示す。これは、ＭＩ
ＣＯ差が３倍未満であることを意味する。化合初速３７
、すなわち３，４−ジヒドロキシフェニル置換化合物ば
６−１２倍の２種の培地間の活性の差をもたらし、栄養
寒天での最小阻止濃度はミュージー・ヒントン寒天で測
定された濃度よりもはるかに低い。従って、化合物Ａ３
７は、表２に開示されている３−位にシスープロペニル
基傘布するその他のセファロスポリンに抗菌効果で匹敵
し得るものと結論づけられる。抗生物質が他の培地より
も一つのタイプの栄養培地でより大きい活性を示すこの
ような現像はすでに報告、検討されている。Ｔ、Ａ。

プルシアノ＜Ｐｕｒｓｉαｎｏ）等、アンチミクロビア
ル・エイ＝４３− ジエノン・アンド・ヘモテラビイ＜Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂｉａｌＡｇｔｔｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍ、ｏｔｈｇ
ｒａｐｙ）、第３巻、第１号、第３３−３９頁、１９７
３年を参照のこと。

光　３ 最小阻止濃度（ｍＣ１／ｍ１） ９　（ＢＡ（ｉ’−２ｓ１００１　Ａ’　α２３　α９
２　α７０Ｂ　α１７　（１３５（１７０ ３７（ＢＭＹ−２８０６８）　Ａ　４８　仕３　ｆｌＬ
５Ｂ　α４０　α６１　α９２ ４２　＜ＢＭＹ−２８０９ｎ　Ａ　α３５　Ｌ２　α５
３Ｅ　（１２３０，４０（１４０ ＬＡ　ミュージー・ヒントン寒天 Ｂ　栄養寒天 ２、戎２と同じ微生物群についての平均値４４− 前述の試験管内検討から導かれる構造活性相関はマウス
での生体内検討の結果から支持される。表４は致死接種
量の細菌に感染させたマウスについての防御量を光示し
ている。検討には２梅の異った細菌を使用し、−万はダ
ラム＋微生物、他方はグラム−微生物であった。防御量
（ＰＤ、。）は感染マウスの群に投与したとき５日後に
５０％生存率を生じる用量である。通常未処理の感染マ
ウスは致死接種量の注射後３日以内に死亡する。

表　４ 致死接種量１で感染させたマウスの防御叶経口処理 ９（ＩＩＭＹ−２８１００７（１１４（（Ｌ３１）”　
Ｌ２（３４）”１３（ＢＢＳ−１０５８）　α３２（α
３１）　ａＯ（ａ４）１１（ＢＢＳ−１０６４１（１１
８（α３１１　＆８（＆４）２４＜ＢＢＳ−１０６５７
αｔ８　（［２７）　Ｌｓ　（＆２）Ｂ＜ＢＢＳ−１０
６’ｌ）　α２０（１１３１）　７５（＆２）３２ｔＢ
ＭＹ−２８０６０）（Ｌ］７ｔ（１２２１ａＯ４（＆４
）３７＜ＢＭＹ−２８０６８）　（１１３（α２７）　
α４４（＆２）４２（ＢＭＹ−２８０９ｎ　（１０９”
Ｌ　感染の当日供試化合物の種々の投与量で処置したマ
ウス５匹の群で５日間マウスの５０％の死亡を防止する
用＊ｍ９／に９　；用ｉｔ／反応曲線から補間法で測定
した。

４５− ２　括弧内の数値は同一操作でのセファレキシンについ
ての値である。

ａ　コノ操作テハ、ＢＭＹ−２８１００Ｋ−１）イＴ　
Ｏ，１６〜／ｋｌｉＪの値が得られた；対照値（セファ
レキシンまたはセファドロキシル〕は得られていない。

表４のデータは数種の異った実験から導かれたものであ
る。これらの実験において、セファレキシンを比較対照
処理として使用した。同一実験でセファレキシンについ
て測定したＰＤ５゜値は供試化合物のＰＤ、。の次の括
弧内に示す。

各々のセファロスポリンはダラム＋スタフィロコッカス
・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｒｂ
ｒｅｕｓ）感染に対し。

て良好な活性を有し、また３−位にシス−プロペニル基
金を相方する化合物はグラム−感染に対してより活性で
ある（化合物９．２４Ｄよび３７）ことが明白である。

衣５は表１に列挙した供試化合物で経口および筋肉肉処
理されたマウスについての比較血中濃度データを含んで
い４７− −４６＝ る。３−プロペニル基にヘテロシクロチオ基を有する化
合物屑２１を除いて、均一に良好な経口吸収が得られる
。化合物４３７は経口投与によりマウスで格別に高い血
中濃度を示す。この化合物はラットで化合物４４２に代
謝されることがわかっている。操作４３を参照のこと。

化合物置３７は３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル
化合物である。後者は試験管内分よび生体内活性で高い
活性を有することがわかっている。

４８− 表　５　マウス血中濃度 Ｒｕｎ　１ ９　（ＢＭＹ−２’ｄ１００）　５６　１．９　１０６
（ｌｏｔ　２） １３　（ＢＢＳ−，１０５８）　５１　１．９　１５０
１１（ＢＢ、Ｓ’−１０６４３４３１，２４９２４（Ｂ
ＢＳ−１０６５１４０１，１８４８ＣＢＢＳ−１０６７
１３０１，４６９１５（ＢＺ？５−１０７６１　４１　
２．７　８１２１ＣＢＢＳ−１０９１７４，４３，２１
９１７（ＢＢＳ−１０９２４７３１，７１９７Ｃｅｐｈ
ａｌｅｘｉｎ’　４７　１．４　５７Ｃｇｆａｄｒｏｘ
ｉｌ　５６　２．３　１０３ｕｎ　２ ９（ＢＡｆｆ−２８１（ｌｏｔ　６１　１．３　８６２
４＜ＥＥＥ−１０６５）　３３　１．１　４６３２（Ｂ
ＭＹ−２８０６０）　２５　１．７　３７３７（ＢＭＹ
−２８０６８）　１８０　２．５　６６６Ｃｅｆａｄｒ
ｏｘｉｌ　５１　１．５　６７畳　３回の操作の平均 ４９− １３　２．０　４１　２５　０．７４　２０１１　！、
４　１３　２３　０゜３７　１５７．８　１．３　１５
　３１　（＋、５０　２２１０　１．３　２２　３１　
０．６３　３１１２　２．７　３８　３１　（１，９９
５２１，７２，６６，６１６０，５４９，６１８１，６
２８２４０，６０１９ １１１，３１４２６（１，４（１１６ １２１，２１８２］　０．３３　１４ １５　１．７　１３　２１　０．４８　１３９．５　（
１，６９１３１６０，５８１３７，９１，７１３２１０
，４８１３ ５８５，１２７０８６１，２２３３ １８１，６２１３００，３７２１ 表６はセファレキシン、セファクロールおよびセファド
ロキシルと比較した４種の他の微生物に対する化合物／
Ｉ６９についての追加の生体内データを含んでいる。表
７および８は数多くのレンサ菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｉ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、ヘモフイ
リス（Ｈ（Ｌ　ｅｔｎｏ　ｐ屓Ｌｉ５）および種々の嫌
気性菌に関して化合物／１６９対セフアレキシン、セフ
ァドロキシルおよびセファクロールについての生体内比
較データを含んでいる。

ラット尿中回収率実験において、経口処置したラットの
尿からの化合物／１６９の２４時間回収率はセファレキ
シンおよびセファドロキシルにそれらと匹敵し、またセ
ファクロールよりも大である。ｐＨ６，５およびｐＨ７
，０のりん酸緩衝液、人血清（ｐＨ６，８）、馬血清（
ｐＨ７，６３および牛血清（ｐＨ８，２）ｋビヒクルと
して用いる溶液中でセファレキシンおよびセファクロー
ルと化合物／Ｉ６９との安定性の５０− 比較では、化合物／１６９がセファクロールよりも著し
く安定であり、またセファレキシンに匹敵することがわ
かった。

表　６ 致死接種量で感染させたマウスについての防御量ＰＤ、
。

経口処置 Ｓ、ａｕｒｔｔ１Ｌ８ＢＸ−１６３３２，２１７２，２
７２Ｓ、　ｑｏｇｇｎｅｓ　Ａ２０２０１　θ、１１　
α７４　（１１４（Ｌ２５１１、　ｉｎｆｌｗｎｚａ　
Ａ９７２９　１．８　１８　Ｌ６　２５Ｐ、ｍ１ｒａｂ
ｉｌｉｓ　Ａ９５５４　１．８　１Ｚ５　Ｌ８　１４５
１− −５２− ９（ＢＭＹ−１５（１？Ｓ− Ｏｒｇａ５−０ｒ　２８］００１　１０７６）（Ｊｏｔ
２） Ｎ、ｍｅｎｉｔｔｇｉｔｉｄｉｓ　Ａ　２００４８　０
．８　ン１００Ａ２００４９　−　− Ａ２１４８７　０．８　、＞１−００ Ａ２１４９６　０．８　）１．０Ｏ Ａ　２１４９７　０．８　）　１００ Ｇｅａｍｅｔｒｉｃ　Ｍｅａｎ　Ｏ，８０ン１００Ｈ，
ｉｔｌｆｌｗｎｚａｅ　Ａ　９７２９　０．８　、＞　
１０　ＯＡ　２０１７７　０．８　）　１００ Ａ　２０１９３　０．８　）　１００ ．４２１５２３　０．８　、＞１００ ．４．９８３３　０．８　）１００ Ａ２２４８３　０．８　）１００ Ａ２２４８２　０．８　ン１００ Ｇｅｙｎｓｔｒｉｃ　Ｍｅａｎ　Ｏ−８０）　１００Ｈ
，１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ　Ａ　２２１５７　１．６　２
５Ａ２２４Ｂ１　１．６　２５ Ａ２２４９１　１．６　２５ Ｓ−Ｐ１１ｏｇｅｎｅ８　Ａ２０２０１　０．１　０−
２Ｓ　、　７ｙｎｅｗｎｎｎｉａｔｔ　Ａ　２　（１７
５９０−２０，４５３− −７＞Ｒ− ＣｔｔｐｈａＬｅｔｉｎ　Ｃｅｆａｄｒｏｚｉｌ　ＣＪ
ａｃｌｏｒ６．３　６．３　０．８ −−　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　０．８ ６．３　６．３　（１，４ ６，３６，３０，４ ６，３６，３０，６６ ３，１６，３− ３，１６，３− ３，１６，３− ０，００，４− ３，１３，１− 本発明の化合物は、先に引用した英国特許第１，３４２
゜２４１号、米国特許第３．９９４．８８４号および同
第４．１０７，４３１号に記載された合成ルーｔｆ適切
に選択された出発物質に適用することによって製造され
る。要約するに、本発明のセファロスポリンの３−位で
の置換ビニル基の形成は、ハライド反応剤とトリアリー
ルホスフィンとの反応によるホスホニウム塩の形成およ
びこの塩全塩基で処理することによるホスボラニル中間
体の生成を包含する。

次に、この中間体をカルボニル反応剤で処理すると本発
明の化合物が生成される。ハライド反応剤またはカルボ
ニル反応剤はセファロスポリン核を含有している。これ
は次の反応式で示される。

５５− 前記反応式において、Ｒ３はＩｉ、ＣＩ−４アルキル、
ＣＩ−〇４アルコキシーＧ＋−４−アルキル、Ｃ１，、
アラルキルまたは基ＡｌｋＸ　（ここでＡｌｋおよびＸ
は先の定義のとおジである）である。記号Ｑは７−アミ
ノ−３−セフェム−３−イル−４−カルボン除核を示し
、この核においてアミノおよびカルボン酸基は保鏝基例
えばシリル基またはβ−ラクタム抗生物質化学で当業者
に周知のその他の基を相方している。あるいは、Ｑは７
−アシルアミノ−３−セフェム−３−イル−４−カルボ
ン除核であってもよく、この核で５６− ７−アシルアミノ基は、式（ＸＩＩＩＩおよび（ＩＸ）
に関して定義したとおりの本発明のα−アミノ−α−置
換フェニルアセトアミド基を包含するセファロスポリン
抗生物質でみられる通常の基であってよい。前記のスル
ホキサイドは利点全方している。特に、Ｑは次の式の一
つを有している。

ここで、Ｒ′は前の定義と同じであり、ｎは硫黄に結合
している酸素原子の数を示してＯ筐たは１の整数であり
、 Ａｃは７−アシルアミノセファロスポリンで通常みられ
る種類のアシル基例えばフェニルアセチル、フェノキシ
アセチルであや、そして Ｂはアルデヒドまたはケトンから誘導されるアルキリデ
ンまたはアラルキリデン保護基例えば次の工程で例えば
グリニヤール試薬Ｔを用いる加水分解によ＃）容易に除
去されるベンジリデン基である。

７）Ｉ　ＰｌおよびＰ８は水素原子またはセファロスポ
リン化学でアミノ基、ヒドロキシ基２よびカルボキシル
基で通常に使用される種類の保護基である。

適当なカルボニル保護基（Ｐｌ）はアラルキル基例えば
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル
およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル）；アルキル
基例えばｔ−ブチル；ハロアルキル基例えば２，２．２
−）リクロロエチルならびに文献例えば英国特許第１．
３９９，０８６号に記載のその他のカルボキシル保護基
を包含する。酸処理によυ容易に除去されるカルボキシ
ル保護基、特にベンズヒドリルまたはｔ−ブチルを用い
るのが好ましい。

アミノおよびヒドロキシ保護基（ＰｌおよびＰ”）は当
業者に周知であり、トリチルおよびアシル基例えばクロ
ロアセチル、ホルミル、トリクロロエトキシカルボニル
、ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキ
シ等を包含する。酸処理で容易に除去されるアミノ保護
基が同じく好適であり、特にｔａｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基が好ましい。

セファロスポリン核Ｑを１−オキサイド（ｓ＝１３の形
態で用いるときの反応式１および２において、オキサイ
ドは既知の操作例えば相当するセファロスポリン（ｚ＝
０３を常−クロロ過安息香酸または過酢酸で酸化するこ
とにより製造される。合成の若干後の工程で１−オキサ
イドを既５９− 知の操作例えば水性媒質中ヨウ素イオンで還元すること
により還元する。

反応式１に従って式ＱＣＨＪのハライド反応剤をホスホ
ラニル中間体に変換するのは、Ｘがアイオダイドである
ハライド反応剤を用いて実施するのが好ましい。クロラ
イドまたはブロマイドハライド反応剤を使用するときは
、この反応剤をまずジメチルホルムアミド筐たはアセト
ン溶液中ヨウ化ナトリウムで処理することによりアイオ
ダイドに変換することができる。アイオダイド反応剤は
反応粂件下反応剤に対して不活性な有機液体ビヒクル中
トリアリールホスフィン例えばトリフェニルホスフィン
と容易に反応スる。短期間（数時間以内）での室温が適
当な条件を構成する。トリフェニルホスフィンに刃口え
て、適当なトリアリールホスフィンには反応相容性アリ
ール基例えば置換フェニル、例えばトリル、ナフチル、
置換ナフチルおよびヘテロ６０− 芳香族または置換へテロ芳香族基を有する容易に入手（
−得る化合物全包含する。反応の第一工程は、通常溶液
から析出し、フィルターで採集されるトリアリールホス
ホニウム塩の形成を包含する。次に、トリアり−ルホス
ホニウム塩を、水不混和性であって反尼条件下で不活性
の過当なＭ機溶媒例えばクロロホルム、トリクロロエチ
レンまたはその他のポリ塩素化もしくは臭素化メタンま
たはメタンに溶解する。次に、溶′ｅ、全室温で水性ア
ルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物で処理する
ことによシ、ホスホラニル中間体を系中に生成きせる。

ホスホラニル中間体′ｋｇむ有機層を分離し、水洗いし
、通常の方式で乾燥する。次に、反応式に示したカルボ
ニル反応剤をホスホラニル中間体の乾燥溶液に加え、そ
して次に反応の最終工程を再び約２−２０時間の比較的
短い時間内に室温で実施する。式ＱＣＨ＝ＣＨＲ”で示
される所望の生成物を有機化学実験室手法で当業者に知
られている技術例えばシリカゲルカラムでのクロマトグ
ラフィーによシ採取する。

反応式ｌの弐〇　〇Ｈ２Ｘのハライド反応剤は本質的に
既知の方法によシ相当する７−アミノまたは７−アシル
アミノ−３−ヒドロキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸誘導体から生成される。

反応式２に従って弐Ｒ”ＣＨ２Ｘのハライド反応剤をホ
スホラニル中間体に変換するのはクロライド、ブロマイ
ドまたはアイオダイド（Ｘ＝Ｃ！ｊＸＢｒまたはＩ）で
実施することができる。所望によ択クロライドまたはブ
ロマイドを先に述べたとおシアイオダイドに変換するこ
とができるが、これは必須ではない。トリアリールホス
フィン例えばトリフェニルホスフィンとの反応は無溶媒
でまたは反応条件下で不活性であるＭ機液体ビヒクル中
で実施される。１−２４時間２０℃−５０℃で室温筐た
は上昇した温度を使用し得る。トリアリールホスホニウ
ム塩は通常析出し、フィルターに採集される。次にこの
塩を適当な液体有機溶媒例えばジメチルスルホキザイド
あるいは水不混和性溶媒例えばエーテルまたはテトラヒ
ドロフランに溶解し、そして塩基例えばブチルリチウム
、フェニルリチウム、ナトリウムメトキサイドまたは水
素化ナトリウムで一４０℃乃至＋５０℃の範囲の温度で
数分間乃至数時間処理する。次に、乾燥反応溶液にカル
ボニル反応剤を加え、反応を１−数時間−４０℃乃至十
５０℃で進行させる。式で示される所望の生成物を前述
の如く採取する。

反応式１はＲ３が低級アルキル、フェニルアルキル、ナ
フトアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキル
である〔シス−＜ｚｒ配位〕式ＱＣＨ＝ＣＩ−ＪＲ”の
物質の製造に６３− 好都合であることがわかった。方法Ａと称する反応式１
の一変法によると、７β−〔α（Ｎ−１−ブトキシ−カ
ルボニルアミノ）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル］ア
セトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルをハライド反応剤と
して使用する。これは本文での操作４．５および６に例
示されている。

好都合であることがわかった反応式１の他の変法は方法
Ａに類似し、ここでは７β−〔α−ＩＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ］−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル］
アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを出発物質として
使用する。

しかし方法Ｂではクロロアセトアルデヒドを使用して３
−位は３−クロロ−１−プロペン−１−イル基を有する
保護７−アミノセ７アロスポラン酸を生成させる。後者
の物質は抗菌活性を有しているが、著しい程度ではない
。方法−６４＝ Ｂでは、３−クロロ−１−プロペン−１−イル化合物を
中間体として使用１〜、そしてまず相当する３−ヨード
−ｌ−プロペン−１−イル化合物に変換し、次にこれを
へテロ芳香族チオールで変換して３−へテロアリールチ
オプロプ−１−エン−１−イル−セファロスポリン誘導
体を生成させる。

方法Ｃと称する反応式１０更に他の変法があり、この変
法では、前述の如く７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ペンズヒドリルエーテルヲ
製造ムそして７−アミノ基をベンズアルデヒドとの反応
で保護してベンジリデン保護基金生成させる。

次に、後者をトリフェニルホスフィンで処理してホスホ
ニウム塩とし、次にこれを塩基でホスホラニル中間体に
変換しそして後者全アルデヒドで処理して３−＠換ビニ
ルー７−アミツセフアロスボラン酸とし、次にこのもの
をアシル化して７−位に所望のアシル基を導入すること
もできる。

反応式２について２通りの変法が提案されている。第一
の方法りでは、カルボン酸をベンズヒドリルエステルト
シて保護している上記の如くして製造した３−ヒドロキ
シメチル−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−
４−カルボン酸を相当する３−ホルミル化合物に変換さ
れる。次に、後者を反応式２に示した如く弐Ｅ”ＣＨ，
Ｘのハライドから誘導されたホスホラニル中間体と反応
させ、そして所望の７−アシルアミノ基金アシル交換に
よシ導入する。

方法Ｅは反応式２の更に他の変法であり、ここでは保護
７−７１−ヒドロキシフェニルグリシルアミド−３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ヲカルポニル反
応剤トして使用する。

７−フェニルアセトアミドセファロスポラン酸はその人
手容易性に鑑み好都合な出発物質である。そのアセトキ
シ基は酵素源として小麦ふすまを使用する酵素的〃口承
分解を容易にうけて７−フェニルアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸となる。カ
ルボン酸基は酸をジフェニルジアゾメタンで処理するこ
とによりベンズヒドリルエステルに変換することにより
保護することができる。次に、このエステルを五塩化シ
んで既知の条件下に処理すると７−フェニルアセチル基
の開裂および３−ヒドロキシメチル基が３−クロロメチ
ル基に変換することが生じる。これらの方法による７−
アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステルの生成は操作１および２に
例示される。

あるいはまた、７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロ
キシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸を３−ハロ
メチル化合物に変換し、次いでホスホラニル中間体に変
換し、６７− それからアルデヒドと反応式１の変法の一つに従って反
応させて置換３−ビニルセファロスポリンを生成させる
ことができる。

反応式２でカルボニル反応剤として働く上記反応で式Ｑ
ＣＨ＝Ｏで表わされるセファロスポリン−３−カルボキ
シアルデヒドは、上で引用した米国特許第３，３５１，
５９６号に記載の如く７−アシルアミノ−３−ヒドロキ
シメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸エステルの
酸化にょシ製造される。反応式２は開示した２種の経路
のうちより好ましい方ではないものであシ、そして式（
ＸＩＩＩ）のプロペニル生成物については適当であると
は思えない。

式ＱＣＨ＝ＣＨＲ３を有する化合物はシス（Ｚ）−およ
びトランス（Ｅ）−配位で存在する。シス（もしくはＺ
）−配位’（ｆ−’ｆｌ−する化合物が好ましい。これ
らの化合物はトランス（もしくはＥ）−配位を有する対
応する物質よシも抗菌活６８− 性が大である。式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｒ″が核性残
基例えばメルカプト、アルキルメルカプトアリールメル
カプトあるいはへテロアリールメルカプト基例えば１．
２．３−トリアゾール−５−イルメルカプトおよび２−
メチル−６−ピリジニルメルカプトで置換されたメチレ
ン基である弐〇〇Ｈ＝ＣＨＲ”　ｆｆｉ！する他のセフ
ァロスポリンを製造する中間体として有用である。これ
は操作２０に例示される。

求核置換方法の中間体としてはヨードメチル化合物が好
凍しい。

反応式１は、開示したＲ”ＣＨＯ反応剤を適当な弐ＸＡ
ＩＩ　ｋ　ＣＨＯのカルボニル反応剤で置換することに
より式（ＸＩＶ）の生成物の製造に適合させられる。

製造操作 操作１ ベンズヒドリル　３−ヒドロキシメチル−７β−フェニ
ルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物１） りん酸緩衝液＜７）Ｈ７，１６Ｚ５ｒｎｔ）および小麦
ふすま（２０Ｆ、乾燥）の室温かくはん懸濁液に７−フ
ェニルアセｉ・アミドセファロスポラン酸ナトリウム塩
（５ｆ、１２．１ｍモル）全一度に加えた。反応の進行
を加水分解が完了する１で（５時間）１１１）ＬＣでモ
ニターした。懸濁液を濾過して小麦ふすまを除去し、Ｆ
Ｗ’に抽出エステル化のために５−１０℃に冷却した。

冷却溶液にメチレンクロライド（３２ｍ７り次いでメチ
レンクロライド＜　２４ｍ）中の０．５Ｍジフェニルジ
アゾメタン溶液を加えた。次に、ｐＨを２８％りん酸で
３．０に調節した。１時間後反応混合物を２０℃に昇温
させた。ヘプタン（５６１ｎｔ）をゆっくシと加え、得
られた結晶性標記生成物を戸数した。生成物の収量は３
．０ｆｔ５０％】であった。

操作２ ＣＯＯＣＩＩ　（ｐｈ）ｔ Ｃ＆Ｃ１ｔ　（］　０００　ｗｎｌ　）中のＰ　Ｃ１ｔ
ｌ（８−３ｔ　％　４０　ｔｎモル）のスラリーにピリ
ジン＜３−２１．４０ｍモル）を刃口え、そして混合物
ｔ　２０　℃で２０分間かくはんした。混合物に一４０
℃でかくはんしながらベンズヒドリル　３−ヒドロキシ
メチル−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４
−カルボキシレー１−（１１（５，１？、１　ｕｒｎモ
ル）ヲ一度に加えた。混合物を一１Ｏ℃で１５分間かく
はんし、そして７時間−１０℃乃至＝１５℃で放置した
。冷却浴’ｇｌＡ　１−２０℃）にプロパン−１，３−
ジオール（１０ｄ）を加え、７１− そして混合物を４６時間−２０℃で放置し次にかくはん
しながら２０分間室温で放置した。得られた溶液を氷水
（２Ｘ２０ｄ）で洗い、ＨａＣ１水溶液（１０ｎ／）で
飽和し、ＭｑＳＯ，で乾燥し、そして真空濃縮した。ゴ
ム状残渣（１２ｆ）をＣＨＣｌ５とｎ−ヘキサンとの混
合物（２：１）に溶解しそしてシリカゲルカラム（２０
（１１および同一溶媒を溶離液として使用するクロマト
グラフィーに付した。

標記化合物を含むフラクションを真空蒸発し、そして残
渣’ｒｎ−ヘキサンで磨砕すると（２）が得られる。融
点１１０℃（分解） ＩＲニジＩＵｌｒ　３４００．２８００，１７８５．１
７２５ｃｆｆｉ。

４．４３　＜２Ｈ，ｓ　３　５．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４．５１１ｚ　）、５．２４　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝
４．５Ｈｚ八６．８７７２− ｔ１７Ｌｓｌ、７．３　（１０１１，常）。

操作＆ 乾燥テトラヒドロフラン＜１’ＨＦ）５００ｍｌ中のベ
ンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートＴ２）２０．７　ｆ　ｔ　
０．０５モル）および１）−２−ｔｔ−ブｉ・キシカル
ボニルアミノ）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）酢酸
２０　ｒ　（０，０７５モル）の混合物に＃、＃’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１５．４５．
９　（０，０７’５モル）を加え、そして混合物全室温
で２時間かくはんし、次に蒸発乾個した。残渣を酢酸エ
チル（ＡｃＯＥｔ）１！ｌに溶解し、そして不溶性ジシ
クロヘキシル尿素を炉前した。涙液を重炭酸ナトリウム
水浴液、水、そして飽和ＮａＣｌ０！水浴液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾個した。油状残
渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−１００％　５００ｇ）
のカラムでクロロホルム４ｅおよび１％クロロホルム−
メタノール６１で溶離することによりクロマトグラフ処
理した。所望のフラクションを合し、そして蒸発乾個し
た。油状残渣をエーテル−インプロピルエーテルで磨砕
すると旦が８０．６ｇ（９２％）得られた。

ＩＲ：Ｊ”　ｃｍ−’　１７９０，１７１０．１６７０
、ｎ’ｕ’ｂＺ １５（Ｈｌ、１．ｓ６ｃ＋、１２８０，１１５０゜ＮＭ
Ｒ：δＣＤ”　７モルｍ　１．４５　（９，Ｉｉ　、　
ｓ　、　Ｃ−ＣＢ５）、３．４　（２１−１，ｂｒ−ｓ
、２−１１）、４．２８　（２Ｈ。

ｓ　、　ＣＨ２Ｃ８）、４．８６　（ＩＨ、ｄ　、　４
−５１１ｚ　。

６−Ｈ）、５．１２　（１１１，ｄ　、　６１１ｚ、Ｃ
Ｂ−Ｃｏ）。

５．６８　（ＩＨ，ｄ−ｄ　、　８＆４．５Ｈｚ　、７
−ＩＩ）、６．６８　（２１１、ｄ　、　９Ｈｚ　、　
ｐｈｅｎ’／１−Ｈ）、　６．９８Ｃ１１１，ｓ　、Ｃ
ＨＰｈｘ）、’７．０８Ｃ２１１，ｄ、９１１ｚ　、　
ｐｈｅｎ”／Ｌ−Ｈ’）、　７−０−７．５　（１０１
ｆ　、　ｍ　。

ｐｈｅｎ’／ｌ　Ｈ）。

油状残渣をクロマトグラフィー精製することなく操作４
に使用することができる。

操作４ レート（化合物４） ７５− ７セ）７４００ｍｌ中の旦ノ２６．６　ｇ（０，０４モ
＃）およびヨウ化ナトリウム１８　ｇ（０，１２モル）
の混合物を室温で２時間かくはんし、そして蒸発乾個さ
せた。残渣を酢酸エチル４００−で抽出し、抽出液’ｃ
Ｎα２５２０Ｓ水溶液、水および飽和ＮａＣＡ水溶液で
洗った。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテル−イソプ
ロピルエーテルで磨砕すると標記化合物２７ｉ８９％）
が得られた。酢酸エチル溶液を所望により化合物４を単
離することなく次の工程（化合物５）に直接使用するこ
とができる。

、ＫＢｒ　− ＩＲｏｖ　ａｎ　’　１７９０．１７１０％　１６７０
゜ａｗ １５００．１３６０．１２２０，１１５０゜Ｍ症δＣＩ
）Ｃ＆ｐｐｍ１．４７　（９１１、ｓ　、　ＣＣＨｓ　
）、３．３−８．６　（２Ｈ，ｍ、２−Ｈ）、４．２０
Ｃ２Ｅ。

ｓ　、　Ｃ１１２）、４．８９　（ＩＨ、ｄ　、　４．
５Ｈｚ　、　６−Ｈ）、５−１２　（ＩＩＩ　、　ｄ　
、　６Ｈｚ　、Ｃ１１−Ｃｏ）、７６− ５．６８　（ＩＩＩ　、　ｃｌ−ｄ　、　８＆４．５Ｈ
ｚ　、　７−ｆｌ　）。

６．６２（２＃、ｄ　、９　）ｆｚ　、ｐｈｅｎ’１１
−Ｉｆ）、　６．９２（１）Ｉ　、ｓ　、Ｃｌ１Ｐ　ｈ
ｖ　）、　７．０８（２Ｈ、ｄ、９Ｈｚ　、　ｐｈｔｔ
ｎｙｌ−ＩＩ）、’Ｉ−’１．５　（］、　０１１　、
　ｒｎ　。

ｐノｒ、ｅｎ’／ｌ　、Ｈ）　。

操作５ 酢酸エチル２００ｍＡ甲の迭の１５．１　ｇ（０，０２
モル）およびトリフェニルホスフィン１５．７　ｇ（０
，０６モル）の混合物を室温で１時間かくはんした。得
られた沈殿を炉集すると互が１７．４９　（８５，５％
）得られた。融点１７〇−１８０℃　炉液を１００ＩＩ
ＩＡに濃縮し、そして濃縮液をエーテル５００ばて希釈
すると兵の第二得量ｉ、Ｂが得られた。

総収量は１８，５　、！／　（９−１％）であった。波
から互への総収量は７４．５％であった。これは前に示
したとおりの精特および単離工程を省略すると８７．５
％に上昇させ名ことができる。

、ＫＢｒ− ＪＲ，ｖ　ｃｍ　’　１７８０．１６７０，１４９０、
ａｘ １４２０．１３５０．１２４０．１１５０゜１．０９０
゜ ＭＳＯ ＮＭＲ：δ　ｐｐｒｎ　］、、４２　（９Ｉｆ　、　ｓ
　、　Ｃ−ＣＨ５）、８．４５　（２１１、ｂｒ−ｓ　
、　２−Ｉｆ）、　５−５．４　（３Ｈ。

ｍ、８１ｆ＆６−Ｈ）、５．７　（１１−１、ｎＬ、　
７−Ｈ）、６．６８　（２１１、ｄ　、　９１１ｚ　、
　ｐｈ、ｅｎｙｌ−ＩＩ）、　７．１−７．４５　（１
２１１、ｍ　、　ｐｈｔｔｎｙｌ−ＩＩ）。

７．５−７．９　（１５１１、ｍ　、　ｐｈｅｎ’／ｌ
　−１−１）。

Ａ、ｎａｌ　、Ｃａｔ　ｃｄ　ｆ　ｏｒｃＨ，１１＋ｏ
ＮｓｏｒｓＰ　Ｉ　：Ｃ，６１，８６：ｆｌ、４．８５
：Ｎ、４．１８：Ｓ、８．１５Ｆｏｕｎｄ　：Ｃ，６１
，２６；Ｈ，４，８２；Ｎ、４．１１：Ｓ、８．９２操
作６ りＯＯホ＃ム１０（ｌｆｆ１ｇ中の兵の１．８　ｇ（１
，７７ｍモル）の溶液にＮ−水酸化ナトリウム２ｍｌ（
Ｑｍモル）を含む水７９７ ９−１（ｌｏを加え、そして混合物を５分間振とうした
。有機層を分離し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム溶液を沖過し、Ｐ液を減圧で
５０Ｍに濃縮した。濃縮液にアセトアルデヒド１ｇを加
え、そして混合物全室温で２時間かくはんし、蒸発乾個
した。油状残渣をシリカゲルカラム〔ワコーゲル（Ｗａ
ｋｏ−ｇｅｔ）Ｃ−２００゜５ｏｇ）ｆクロロホルムお
よびクロロホルム−メタノール（９９：　１　）で溶離
してクロマトグラフ処理をした。所望のフラクションを
集め、蒸発させると生成物旦が８１８ｍｇ（２８％）得
られた。融点１２０−１８０℃（分解）ＩＲ：ｖＫＢｒ
ａｍ−’　１７８０．１６７０．１７１０゜ｍａ’ｘ １４９０．１ｇ６０，１２１０，１１５０゜Ｄｃａｓ ＮＭＲ：δ　ｐｐｍ１．８−１．５　（１２Ｈ、ｍ　、
　Ｃ−ＣＨｌｌ）、８．２２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ、２Ｈ）
、４．９０　（ＩＨ，ｃ＋！。

４．５Ｈｚ　、　６−Ｈ）、５．１．５　（ＩＨ，ｂｒ
−ｄ、ＣＨ−Ｃｏ）、５．５−６．１　（８Ｈ，ｒｌＬ
、ＣＨ＝ＣＨ＆７−Ｈ）、６．６８　（２／ｆ、ｄ　、
９１１ｚ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｉｆ）、６．９　１　（Ｉ　
Ｉｆ　、ｓ　、ＣＨ−Ｐｈ　）、　７．０９（２Ｈ。

ｄ　、９Ｈｚ　、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）、７．２−７．５
　（１０Ｈ。

ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−１１）。

操作７ ＢＭＹ−２８１（１０ナトリウム塩） ＯＯＨ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２．５酩および旦の３１８
ｍｇ（０，４８１ｎ、モル）の混合物を室温で１時間か
くはんし、次にエーテル５０ｍ１Ｂよびインプロピルエ
ーテル５ｏｙで希釈した。分離した沈殿を沖果し、エー
テルで洗うとヱのトリフルオロアセテ−）１８８ｍｇ（
７７％）が得られ、そしてこれをメタノールＣＭｅＯＩ
Ｉ）２ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸エチル中のナト
リウム２−エチルヘキサノエートＣ３ＥＨ）の溶液２＋
１１／ｌ！　（２７７＋、モル）を加え、そして混合物
を酢酸エチル７３０ｍ１で希釈すると沈殿が析出し、こ
れを痙果し、エーテルで洗い、７’２０５で真空乾燥す
ると粗製のヱが１４４１１１！１７（６から７８％）得
られた。粗生成物（１８５η）を水ＩＱｍｌに溶解し、
溶液をプレプパック（Ｐｒｅｐ　Ｐａｋ）−５０１１／
（、’　１．８　Ｃウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）〕の
パッギング約２０酎を用いてカラム（２５ｍｍＸ　１０
０＋＋＋ｍ）でクロマトグラフ処理を行った。カラムを
水で溶離し、そして所望の生成物を含む溶離液を５ｍノ
に濃縮し、凍結乾燥するとヱが！３３ｍｇ（６９％）得
られた。融点２００℃（徐々に分解）。予想純度６０％
（ＨＩ）ＬＣ） 、ＫＢｒ　−＋ ＩＲ−１’　Ｃｍ　１７６０，１６６０．１５９０、ｎ
ａｘ １４００、　１８６０．　１２５０゜ （１１８００）、２８０（８２００）。

ＮＭＲ：δＤ”　ｐｐｒｒＬｌ、６５　（８Ｈ、ｄ　、
　６１１’Ｚ　、　−Ｃ−ＣＨｓ）、８．２１　Ｃ１１
１，ｄ　、１８Ｈｚ、２−Ｉｆ）％８．５２　（ＩＩＩ
、　ｄ　、　Ｉ　５１１ｇ、２−Ｈ）、５．１２　（Ｉ
Ｈ，ｄ　。

４．５　ＩＩ　ｚ　、　６−Ｉｆ　）、５．６８　（Ｉ
ＩＩ　、　ｄ　、　４．５Ｈｚ　。

７−ＩＩ　）、５．５−５．９　（Ｎｆ　、　ｒｎ　、
　ｖｉｎ’／ｌ　−Ｉｆ）、５．９５　（ＩＩＩ　、　
ｄ　、　１１．５Ｈｚ　、　ｖｉｎｙｌ−Ｈ）。

６．９４　（２１１、ｄ　、　８Ｈｚ　、ｐｈｅｎｙｌ
−Ｈ）、７，８６（２Ｈ、ｄ　、８Ｈｚ　、　ｐｈ、ｅ
ｎｙＬ−Ｈ）。

操作８ ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−８３＝ アセトアミド）　−８−（（Ｅ）　−１−プロ被ンー１
−イル〕１０６７） 操作７で得られた粗生成物、クロマトグラフ精製前の粗
製７の１１．９９を０．ＯＬＭりん酸緩衝液（ｐＨ’１
．２　）−メタノール（８５：１５　）の５０ｍ、ｌに
溶解し、そして溶液を６Ｎ−塩酸でｐｌＩ６に調節した
。この溶液を調製用高速液体クロマトグラフィーＣＨＰ
ＬＣ）（プレブバツク−５００／Ｃ１８、システム５０
０、ウォーターズ）に付し、１５チメタノールを含む０
．０１Ｍりん酸緩衝液で溶出した。溶離液を分析用ＨＰ
ＬＣでモニターし、そして最初の１１のフラクションが
シス−異性体ＣＢＡ４Ｙ−２８１００）を含有すること
がわかった。第二の】ｅフラクション（トランス異性体
を含有）を集め、５００ｒｎｌに濃縮した。濃縮液を希
塩酸でｐｈｉ　３に調節し、そして１ｉＰ−２０カラム
（１０〇８４− ―）でクロマトグラフィー処理をした。水および８０％
メタノール各１１″′Ｃ浴離した。後者の溶離液、約８
０ＱＩＩＩｔ容量、’ｔ１０１１１７に濃縮し、そして
凍結乾燥すると粗製トランス異性体２９０■（純度５５
％）が得られた。このものを６０チメタノール１００１
１１７に溶解し、そして活性炭で処理した。Ｆ液を２０
ｍノ量に濃縮し、そして５℃で一夜放置した。生成物は
無色プリズム晶として晶出し、沖果し真空乾燥すると１
２９■が得られた。融点２８０℃（分解）ＪＲ：ｖＫＢ
”ａｍ−”　１７６０．１６８０．１５９０゜ｎａｘ １５５０．１５２０％　１４５０，１８９０゜１８５０
．１２４０゜ ＵＶ、　λｐｈ、ｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ｐｉ
ｎ）　、、、（１）２２Ｂ（１８０００）、２９２（１
６９００）。

ＮＭＲ：δＤ２０＋ＮｃＬ””　ｐ７＋ｒｒＬ１．８９
　（８ｆｌ　、　ｄ　、　６Ｈｚ。

Ｃ＝Ｃ−Ｃｌ１ｐ＞、８．６０　（２Ｈ，ｓ　、　２−
Ｈ）、５、ＩＢ（１１−１，ｄ、４．５１１ｚ、６−／
／）、５．２０（ＩＨ，ｓ　、ＣＭ−ＣＯ）、５．６８
（ＩＨ，ｄ。

４．５１１ｚ　、　７−１１　）、５．９９　（１１１
、ｄ−ｇ　。

１．６４６１１’ｚ）、６．５４　（ＩＨ，ｄ　、１６
１１ｚ）、６．９８　（２Ｈ，ｄ　、９Ｈｚ、ｐｈｅｎ
ｙｌ−Ｈ）、７．４１（２Ｈ，ｄ　、９１１ｚ、ｐｈｅ
ｎｙｌ−Ｈ）。

操作９ ル　−８−セフェム−４−カルボン酸（化合物９、ＢＭ
Ｙ−，２８１００） シス異性体ＣＢＭＹ−２８１１１０）を含む操作８での
調製用Ｉｆ　Ｐ　Ｚ、　Ｃで得られた最初の４１フラク
シヨンを２１容量に濃縮し、そして濃縮液を希塩酸でｐ
Ｈ８に調節した。

溶液ヲ１ＩＰ−２０（１＃　）の入ったカラムに充てん
し、そしてカラムを流出液のｐＨがｐＨ７となるまで水
６１で洗滌１−た。カラムを３０％水性メタノール４．
ｅで溶離した。

溶離液をＨＰＬＣでモニターし、そして適当なフラクシ
ョンを合しく約２．１Ｍ）、減王で４０℃より低い温度
で５０ｄに濃縮した。結晶性沈殿が形成した。濃縮液を
２時間０℃で冷却し、結晶性沈殿を戸果し、８０％水性
アセトンで洗い、次に１００％アセトンで洗い、それか
らＰ、０．で真空乾燥すると純粋な結晶性の所望の生成
物４．０９ｇが得られた。融点２１８−２２０℃（分解
）、無色プリズム晶、ＨＰＬＣ分析で測定して純度９５
％。

ＩＲ：　ｖ”ｃｍ−’　１７５０．１６８０．１５６０
、ｍ、αＸ １５２０．１４６０．１８９０．１８５０．１２７０．
１２８５゜ Ｕ、、　λｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｃｐＨ’
ｌ）　ｒＬｒｎ、（、２２８ＧＺ ＜１２８００）、２７９（９８００）。

８７− ＮＭＲ：δＤｔＯ＋ＮａＨＣＯｓ　” ｐｐｍ、Ｌ’ｌ　１　（８１１，ｄ　、　６Ｈｚ、ＣＣ
１１ｓ）、８．２７　（ＩＨ，ｄ、　１８Ｈｚ。

２−Ｈ）、８．５９　（ＩＨ，ｄ　、　１８Ｈｚ、２−
Ｉｆ）、５．１８　（ＩＨ，ｄ　、　４．５Ｈｚ、６−
Ｈ）、５．２２　（ＩＨ，ｔｔ　、ＣｌＩＣ０）、５．
７８　（ＩＨ，ｄ、　、　４．５Ｈｚ。

７−Ｈ）、５．５−６．０　（ＩＨ，ｒｎ　、　ＣＨ＝
Ｃ）。

６．０２　（ＩＨ，ｄ　、１１Ｈｚ、ＣＨ＝Ｃ）、６．
９８Ｃ２Ｈ，ｄ　、９ｆｌｔ、ｐｈｅｎ’１ｌ−Ｈ）％
　’Ｚ４１（２Ｈ、ｄ　、　９１１ｚ　、　ｐｈｅｎｙ
ｌ−Ｈ）。

Ａｎａｌ、Ｃａｒｃｄ　ｆｏｒｃＪｌｌ。ＮＢｏ、Ｓ−
”ｄｌｌｔｏ：Ｃ，５４，２６；Ｈ，５，０６；Ｎ、１
（１５５；Ｓ、　８０５Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，５４，１
５，５４，１９；ＩＬ　５．１８．５．０８　：Ｎ、１
０．８０，１０．４２；Ｓ、８．８８，８．０４前記結
晶化からの母液を１Ｑｒｎｌ容量に濃縮し、そしてアセ
トン２０１１１７で処理した。溶液を冷蔵庫に一夜放置
して形成した結晶性沈殿を涙集しそしてＰ、０．で真空
乾燥すると６７０ｍｇが得られた（ｉｆＰＬＣで純度９
０％）。このもの一部、５６０ｍ９を５０％水性メタ／
−ル２００ｍ１Ｖｃ溶解し、溶液を活性炭０．５ｇで処
理しそして沖過した。Ｐ液を減圧および４０℃で２０１
容量に濃縮し、次に５時間５℃に保持した。生成物が結
晶化し、炉果し、アセトンで洗い。

Ｐ、Ｏ，で真空乾燥すると結晶性ＢＭＹ＝２８１００２
２７ηが得られたＣＩＩＰＬＣＶｒＣよる純度９８％）
。母液を凍結乾燥すると純度９５チＣＨＰＬＣ）のＢＭ
Ｙ−２８１（１０が１８１ヤ得られた。

操作１〇 一ト（化合物１．０　） クロロホルム５０−中のベンズヒドリル７−（２−（＃
−１−ブトキシカルボニルアミノ）−２−Ｃｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド）−８−（）リフェニルホ
スホニオ）メチル−８−セフェム−４−カルボキシレー
トアイオダイド（５）の８．！ｉ’（２，９５ｙｙｃモ
ル）の溶液をＩ　Ｎ　ＮａＯＩｉ８ｎｌｌＣ８ｍモル）
と水５（］ｍＪとの混合物と共に室温で１分間振古うし
た。有機層を、飽和ＮαＣｅ溶液（２０ｍｌ）添加後、
分離しそして水で洗った（８Ｘ８０ｍＡ）。有機溶液に
水冷下に激しくかくはんしながら３５％水性ホルムアル
デヒド２．５ｄを加えた。かくはんを２０分間続けた。

有機層を分１ｉ７１ＬＬ、無水Ｎα２Ｓ０４　で乾燥し
そして真空で濃縮した。濃縮物をシリカゲルのカラムに
入れ、Ｃｌ１Ｃ１１３Ｃ６００ｍｅ）およびＣＩｌ’Ｃ
１）、中の３％ＡＩｅＯＨ（８０Ｑｍ）で溶出すると標
記化合物が８５０■（４５％）得られた。ＴＬＣ：Ｒｆ
　Ｏ，４８〔シリカゲル、ＡｆｅＯＩｉ　ＣＨＣｌｌ５
　（１：　１０　））。

操作１１ ボン酸（化合物１１、ＢＥ−８ｔ　０６４　）９０％水
性トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）５ｍｌおよび１゜の８５
０ｍ９Ｃ１，８２ｍモル）の混合物を室温で１時間放置
し、真空で約１１に濃縮した。濃縮液をジイソプロピル
エーテル２０１ｄで磨砕すると黄色粉末６７９１ｖが得
られ、このものをメタノール８ｒ＋Ｉｌに溶解し次に水
８０ｗ１１で希釈した。

溶液をＨＰ−２０（５０＃！Ｉ）のカラムに通し、これ
を水２００−で洗い、８０％メタノール２５０１で溶出
した。

所望の化合物を含む溶離液を濃縮しそして凍結乾燥する
と標記化合物１９７〜（８１Ｌ）が得られた。予想純度
ＨＰＬＣで６０％、融点１９０℃（分解）。

操作１２ ９１− ジフェニルメチル　７β−（、Ｚ）−２−（ｔ−ブトキ
シカルＣ１１Ｃｅ、　５０　ｍｌ中の５の８１（２，９
５ｍモル）の溶液をＩ　Ｎ　Ｎａ　（ＨＩＢ、　２　ｍ
ｌ　（３，２ｍモル）と水５０ＩＩＬｌとの混合物と混
和し、そして混合物を室温で８分間振とうした。有機層
を分離し、水洗しく　８　ｘ　８０　ｍｌ　）そして飽
和Ｎａ　Ｃ１１溶液で洗い、そして無水Ｎα２ＳＯ，で
乾燥した。溶液にプロピオンアルデヒド１．７１ｇ（２
９，５ｙｙｒモル）を加えた。混合物を室温で一夜かく
はんし、そして減圧で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムに充てんし、これをＣＩＩＣ（１３中の２％メタノ
ールで溶出した。ＲｆＯＪＯでスポットを示すフラクシ
ョ７（ＴＬＣ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣ（ｌｓ＝１：　１０　
）を合し、そして蒸発すると標記化合物１．０８ｇ（５
５％）が９２− 得られた。

、ＫＢｒ− ＩＲ，ν　（Ｍｌ　１７８０．１６８０．１５００ｍ、
ａ’ｘ 操作１３ ＢＢ−、Ｓ’１０５８ナトリウム塩） 水１％を含むＴＦＡｌｌｍ、ｇ甲の１２の１．（１８ｇ
（１，６１ｍモル）の溶液を１時間室温で放置した。混
合物を真空で約２ｍｌに濃縮し、そして得られたシロッ
プをジイソプロピルエーテル約２０１ｄ″′Ｃ暦砕する
と黄色粉末７　ｇ　６ｍｇが得られた。この粉末をメタ
ノール８ｍ１ＶＣ溶解し、そして溶液を酢酸エチルＣＡ
ｃ　ＯＥ　ｔ　）中のｏ、　８　Ｍ　Ｓ　ＥＨの３ｍｇ
で処理すると沈殿が生じ、これを濾過し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗い、そして水５　ｍ、ｌに溶解した。溶
液をプレデパック−５００ｚ’Ｇｔｓカートリツジ（ウ
ォーターズ）のバッキング（８０＋＋＋ｊりを充てんし
たカムに通し、これを１０％メタノール、２０％メタノ
ールおよび３０％メタノールで順次浴出した。所望の７
ラクシヨン（ＨＰ　Ｌ　Ｃ−ｒ：モニターした）を合し
、濃縮しそして凍結乾燥すると標記化合物１１８ｍｇ（
９，４％）が得られた。予想純度５５％（、ＨＰ　Ｌ　
Ｃによる）、ガラス毛細管で加熱すると〉１８０℃で黒
化した。

ＩＲニジ”ａｍ−”　１７５５．１６６０．１５８０゜
ｍαＸ ＵＶ：λｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕ、ｆｆｅｑｏ”７）
ｎｒｎ（４）　２２８７Ｆ＋、ｆＺ　＄ （１０９００）、２７８（７２ｏｏ）。

ＮＭＲ：δへ０７）Ｍｔｌ、８１　（８１−１、ｔ　、
　’１，５１１Ｚ）、１．７−２−２　（２Ｈ，ｍ）、
８．２５　（２Ｈ、Ａ−Ｂｑ）、５，０１（１１１、ｄ
　、　５’ｉｉｚ　）、５．５０　（ＬＨ，ｄ−１。

７．５＆１２Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ，ｄ、５Ｈｚ）、
５．７８（ＩＨ，ｄ、１２Ｈ２）、６．８６　（２Ｈ，
ｄ。

８Ｈｚ　）、　７．２６．　（２１１、ｄ　、　８Ｂ’
ｚ　）。

操作１４ １４） ＣＨＣ６ｓ　５０　ｒｒ’Ｊ４中の５の８．！９（２，
９５ｒｎモル）の溶液をＩ　Ｎ　ＮａＯＨ８，２ｍｌ　
（８，２ｒｎモル）と水５Ｑｄとの混合物と共に１分間
振とうした。有機層を、飽和ＮａＣ召溶液Ｃ２０ｍ１）
添加後５分離し、水洗いしく８ｘｇｏｍＡ）そして飽和
Ｎａ（＃溶液で洗い、そして無水ＮｃＬｚＳＯ４で乾燥
した。溶液に５０％フェニルアセトアルデヒド７．２ｇ
（８０ｍモル）を加え、そして混合物を室温で一夜かく
はんした。

反応混合物を真空濃縮し、そして濃縮物を１％Ｍｅ　Ｏ
ｆｆ　／９５− Ｃ１１ＣＡｓを用いてシリカゲル（７Ｊ９）のカラムで
精製すると標記化合物８（１０１１１ｇ（８７％）が得
られた。薄層クロマトグラフィーＣＴＬＣ）：ノＩｆ　
Ｏ，８８（シリカゲルＭｅＯＨＣｌＩＣ１３ｓ１　：　
１　ｆ））ＩＲＣＫＢｒ）：　１７８０゜１７１０、−
１６８０ｃｍ−’　この化合物を更に精製することなく
操作１５に使用した。

操作１５ １５、ＢＢ−８１０７６） ９０％ＴＦＡＡｍｌｔ中の１４の８００”Ｑ　（１，０
９ｍモル）の溶液を２時間放置した。反応混合物を濃縮
し、そして濃縮物をジイソプロピルエーテルで磨砕する
と黄色粉末４９０ｍ９が得られた。メタノール２ｔｎｌ
中のこの粉末の溶液を水ＱＯｒｕｌと混和し、そしてＪ
ＩＰ−２０（５０ｍ１）のカラムに充填した。このカラ
ムを水Ｃ２５Ｃ２５Ｏで洗い、そして３０％メタノール
（２５０１１＋６）および７５％メタ、ノール（８ｏｏ
ｍ、ｘ）で順次溶出した。７５％メタノール溶離液を６
１縮し、そして凍結乾燥すると粗製生成物８０２ｍ１；
／が４Ｈられ、このものを７５チメタノール１０μに溶
解し、そしてプレプパック−５００Ｃ，８カートリツジ
（ウォーターズ）のバッキングＣ８ｏｍｅ）を用いるカ
ラムでクロマトグラフィー処理を行った。カラムを７５
％メタノールで溶出すると所望の生成物１．５８ｆｆｌ
＆（８１％）が得られた。予想線１．！６５％（、ｌｉ
　／’　Ｌ　Ｃによる）。このものは毛細管で１７５℃
以」二に加熱すると黒化した。

１５２０゜ Ｃ８９（］　１１　）。

Ｈｕｌｌ　：　、５　ＤＡ４Ｓθ−１）６／１）２０Ｃ
５／１）、Ｉ）、ｐゎ４．４５　（２＃。

ｄ＋　４．　ｌｉ　ｚ　、　Ｃ１１２Ｐ　ＩＬ）、４．
８７　Ｃ１１１，ｓ　。

ＣＩ−ＩＮＩ）２）、６．７　Ｃ２１１，ｄ　、９Ｈｚ
、Ｐｈ）、６．９−７．５　（’／Ｉｉ　、　ｍ、　Ｐ
ｈ）。

操作１６ １６） Ｃ／１ｃｌｓ　（１００ｍｌ　）中の５の８．０　ｊｊ
　（２，９５ｍモル）の溶液を２＃　Ｎａ０１ｉ　（Ｌ
８ｍ−１）および水（１００ｍＡ）の混合物で室温で５
分間処理した。有機相を分離し、水（５０ｍｌ　）　！
６よびＮｃＬＣ，ｅ水溶液（５Ｑａ６）で洗い、乾燥し
そして約ＩＱｍｌに蒸発させた。得られた赤色イリド溶
液をメトキシアセトアルデヒド（１，３ｄ、１５　ｍモ
ル）で１５分間室温で処理した。溶媒を蒸発させた後、
残渣をシリカゲル（１００ｇ）のカラムでトルエン−Ａ
ｃＯＥｔＣ８：　１および１：１）で溶出してクロマト
グラフを行うと標記化合物（７５０ｍｇ％　３８％）が
得られた。

ＮＡ（Ｒ：δＣ１）ＣＩＪｓ　＋ＡＱｐｐ、ｔ、４５（
９Ｈ，８，ｔ　Ｂｕ）、８．１５　（８Ｒ，ｓ　、　０
ＣＨｓ　）、ａ２７（２，＃、ｓ。

２−ＣＩＩ２　）、ｃ　ａ　、　８．５　（２Ｈ、ｒｎ
、−Ｃ１ｊｔ−ＯＪｙｈ　）、４．９ＣＪＣ１ｋｌ、ｄ
、５．０１１ｚ、６−Ｈ）、５．１２（ＩＨ＋　ｓ　＊
　ＣＨＨＤ　）ｂ　’α、５．５（ＩＨ。

ｍ、、　＝ＣＨＣＨ２）、　５．７２　（ＩＨ，ｄ　、
７　Ｉｆ）。

６．１８Ｃ１１１，ｄ、　１２ｆｌｚ、ＣＨ＝ＣＩｉ　
ＣＨ２）。

６．６５＆７．１０　（ｅａｃｈ　２１１．　ｅａｃｈ
　ｄ、ＨＯ−バー）、　６．９　０　（１＃　、ｓ　、
−ＣＨＰｈ、）、　７．３９９− （１０１１、ｓ　、　／’ｈ）。

操作１７ １７、ＢＢ−、Ｓ’１０９２） 化合物１６をＴＦＡ、Ｃａｍ１）で１時間室温で脱保護
基を行った。溶媒を蒸発させ、次いでイソプロピルエー
テルから沈殿させると生成物のトリフルオロアセテート
が得られた。このものをＺＩＰ−２０カラムクロマトグ
ラフイーで精製した。カラムをＨｚＯ（５００μ）で洗
い、そして３０％ＭｅＯｆｌ　（５０Ｑａ）　テ溶出す
ると所望の生成物３５０Ｉｎｇ（７５％）が得られた。

予想純度、９０％（ｌＩＰＬＣによる）融点１６０℃（
分解）。

、ＫＢｒ　− ＩＲ，ｖ　ｃｍ’８４００．３１８０．１７６０．１６
８０゜ｍ、αＸ １００− ＵＶ：λｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　ｐｌｉ’
１ｎ協ｚ　ｎｍ（ε）２２８ （１１５０（１）、２７９　（９４００）。

ＮＭＲ：δＩ）ｔＯｐｐｍ　８．４０　（８Ｈ，ｓ　、
　０ＣＲｓ　）、３，４０（２Ｈ，ＡＢｑ、２　ＣＨ２
）、４．０（２Ｈ，ｙｒＬ。

Ｃｆｈ　ＯＡ４　ｅ　）、　５　１９ＣＩＨ，ｄ、４Ｂ
ＩＩｚ。

６−Ｈ）、５．２５　（ＩＨ，ｓ　、Ｃ１ｉ　ＨＡ　）
、５、’７’１Ｃ１１１，ｄ、’ｌ−１１）ｃａ、５．
８（ＩＪハｍ、　＝Ｃ１ｆ　Ｃ１ｂ　）、６．２０　（
ＩＨ，ｄ　、　１１１１ｚ　、−ＣＩｉ＝ＣＨ−Ｃ１１
２）、７．０５　＆　７．４５Ｃｅａ、ｃん２Ｈ、ｅａ
ｃｈ　ｄ　、ｌ１Ｏ−Ｐｈ−）。

操作１８ 】８） ＣＩＩＣＩＪｓ　（１００ｍＢ　）中の５（５０ｇ、７
Ｌ、９ｒ／Ｌモル）の溶液を２　Ｎ　Ｎａ０１１および
水（１００ｒｎＪ）の混合物で室温で５分間処理した。

有機相を分離し、水（５ｏｍｔ＞および飽和Ｎ　ａ　Ｃ
ｌ！浴溶液　５０　ｍ／：　）で洗い、そして無水５ａ
２Ｓ　０４で乾燥した。ろ液を約２０１１１ノに蒸発し
、そしてクロロアセトアルデヒドＣ２，０ｍｌ、２５ν
ｎモル）を加えた。混合物を室温で３０分間かくはんし
、そして真空蒸発させた。残留シロップをトルエン−Ａ
ｃＯＥｔＣ，”ｙ；）で溶出しシリカゲル（１００＆　
）のカラムでクロマトグラフを行うと標記化合物１８（
９００１１１ｇ、２７％）が得られた。

ＮＭＲ：　ａ”””””ｐｐｍ　１．４５　（９１−１
、ｓ　、　ｔ　−）ｊｕ）、ｃａ、Ｂ、Ｂ　（２１１，
ｍ、２−ＣＨ２）、３．５４、、Ｏ（２１１、ｎＬ、Ｃ
ｆｈ　Ｃ１，４，９２（ＩＨ，ｄ　、　５．ＯＨ２，６
−Ｉｆ’）、　５．１２　ＣＩＨ，８。

−ＣＤ−ＨＤ−）ｃａ、５．７（２Ｈ，扉、７−１１＆
＝Ｃｌ１　Ｃ１１ｔ）−６，１５（ＩＨ，ｃｌ　、　１
１．１１ｚ、８−ＣＩｉ＝（、’、１ｉ２）、６．６８
　＆　７．１０　（ｅａｃｈ　２Ｈ。

ｅａｃｈ　ｄ、、１１０−Ｐｈ、−）、６．８９（ＩＨ
，ａ。

（ＡｉＰん２　）、７．８　（１０ＩＬ　ｓ　、Ｐｈ）
。

この物質をＴＦＡで脱保護基を先行実施例（例えば、操
作７，１１等）に記載の如く行うとｑ−〔ｖ−２−アミ
ノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド）−
８−（ＣＺ）−８−クロロ−１−プロペン−１−イル〕
−８−セフェムー４−カルボン酸が得られた。

操作１９ １０３− １９） アセトン（ＩＩＵＡ）甲の１．８（９００ｍｇ、■、８
　ｍ、モル）およびＭａｌ　（５９０ｎｙ、３．９ｍモ
ル）の混合物を１時間室温でかくはんした。溶媒を蒸発
させた後、残渣をＡＣＯＥｔ（１０（１ｍｌ）に溶解し
、水、Ｎα２Ｓ２ＯＲ水浴液およびＮａＣ１１水溶液で
順次洗い、乾燥し、そして蒸発すると標記化合物（１，
０２，！９）が得られた。

ＮＭＲ：　ａＣＤＣ”Ｄ”ｐｐｒｎ　１．４５　（９ｆ
ｌ　、　ｓ　、　ｔ　−Ｂｕ）、ｃａ、８．４　（、２
Ｈ，ｍ　、　２−ＣＨ２）、Ｃ（Ｌ、８．８（２１１、
ｍ　、−Ｃ１／２１　）、４．９０　（ｘＨ，ｄ、５．
。

ｆｉｚ　、　６−Ｈ）、５．１４　（１ｆｉ　、　ｓ　
、　−Ｃ１ｌ−ＮＤ−）、５．７８　（１／−７，ｄ　
、　７−Ｈ）、ｃａ　、　５．５−６．０　（１１３’
　、　ｍ　、　−−Ｃ−’ｆ　Ｃ１ｌ２）、６．６８　
＆　７．１０（ｅａ、ｃｈ２１１　、　ｅａｃｈ　ｒｌ
　、　１１０−Ｐｈ−）、６．７８　（ＩＨ。

ｔｌ　、　１５％、８　Ｃｌ１＝ＣＨ’　ＣＨ２）、６
．９９（１１０４− ７１８１　ＣＨＰｈ、）、７．３５　（１０Ｈ、ｓ　、
Ｐｈ）。

操作２０ バー４−カルボキシレート（化合物２０）酢酸エチル（
２０ｍｇ）中の１−ｐ　（１，０ｇ、１６８ｍモル）の
溶液に酢酸エチル（１９ｍｇ）中のプロピレンオギサイ
ド（０，２７ｍＡ、８．８ｙｙｈモル）および１１．Ｉ
Ａ／（ｌＨ−１、２。

３−トリアゾール−４−イル）チオールを加えた。混合
物を３０分間室温かくはんし、そして減圧で蒸発させた
。残留シロップをシリカゲルＣ−Ｃ−２００（５０のカ
ラムでクロマトグラフを行った。所望の生成物をＣｌＩ
ＣＡｓ　Ｍｅ　０ｆｆ（１０：１）で溶出すると標記化
合物８００ｍｇ（８８％）が得られた。

ＨＡＩＲ：δＣＤ”　＋Ｈ２Ｏｐｐｍ　１．４５　（９
Ｈ，ｓ　、　ｔ　−ＩＪｈ、）。

Ｃ（Ｌ、３．８　（４１１＋　”　ｒ　２　ＧＨ２＆　
ＣＨ２−８）、４．８０　（１１１，ｄ　、　５．０Ｈ
ｚ、６−Ｈ）、５．２０（１）ｉ　、ｓ　、−Ｃ１ｌ−
ＮＤ　）、５．７０（ＩＨ，ｄ。

７−Ｈ）、ｃａ、５．９５（ＩＩＩ　、　ｒｎ　、　＝
ＣＨ−ＣＩＪ２−λＦ、、６８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｈ’
０−Ｐｈ−）、６．９０　（ＩＪｉ。

ｓ　、ＣＨＰｈ２）、　７．２５　（１０Ｈ，ｓ　、　
Ｐｈ）、７．５２　（１１１、ｓ　、　ｔｒｉａｚｏｌ
ｅ　−４−Ｈ）。

操作２１ 一セフェムー４−カルボン酸（化合物２１、ＢＢ−８１
、０９１） ２０（８（ＩＯＩＱ）おＪ：びＴＦＡＣ２ｍｌ）の混合
物を１時間室温に保持し、次いで蒸発乾個した。残渣に
イソプロピルエーテルを加えると黄色沈殿（６ｏＯη）
が得られた。

このものを水（１ｍ／）に溶解し、そしてＨＰ−２０カ
ラム（１００ｍ／、）に充てんした。カラムを水（５０
０ｍＪ）で洗い、そして３０％ＡｆｅＯ１ｉ次いで５０
％ＭｅＯＨで溶出した。

所望の化合物を含むフラクションを集め、蒸発させそし
て凍結乾燥すると所望の生成物１７０ダ（８８％）が得
られた。予想純度５０％ＣＨＰＬＣによる）、融点１８
０℃（分解）。

、ＫＢｒ　−＋ ＩＲ，ｖ　ｃｙｎ　８８６０．８２８０．１７５５，１
６７０゜ａｘ ＵＶ　：　ｌ　”””””　”””’　ｙｚｙｘ（ｔ　
）　２８５　（１４１００）、ｔＬＺ ２５２（１２８００）。

ＨＡ（Ｒ：δＤ２０＋ＤＣ’ｐｐｒｎｃａ、８．４　（
４Ｈ，ｍ、２　Ｃ＆　＊−ＣＩｉ２−８−）、５．４８
　（ＩＨ，ｄ　、　４．．５Ｈｚ、６−−］、Ｏ’ｉ’
− Ｈ）、５．１５　（１ｆｆ　、　ｓ　、　−ＣＨＮＤ２
）、ｃａ。

６０　（２１１、ｍ、　、　７−Ｈａｎｄ　＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ２）。

６．７０＆７．１５　（ｅａｃｈ　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ
、ＩｆＯ−バー）、８．０５　（Ｉ　Ｉｆ　、　ｓ　、
　ｔｒｉａｚｏｌ　−４−Ｈ）。

操作２２ 酢酸エチル８１１ＱｍＡ中のベンズヒドリル　７−　（
Ｄ　（−）−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
α−フェニルアセトアミド〕−８−ヨードメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート１４．５　ｊｊ　（ｔ
）、０１９６　ｍモル）およびトリフェニルホスフィン
５．２４　ｇ（０，０２モル）の混合’ｌＬｒ室温で２
時間かくはんした。反応混合物にエーテル２００１０８
− ａを加えると沈殿が生成１２％　これを沖果し、エーテ
ルで洗うと標記化合物１４．８．９　（７８％）が得ら
れた。ｐ液を５Ｑｉノに濃縮し、そして濃縮物をエーテ
ルで希釈すると生成物の第二得縫２．４ｇが得られた。

総収量４６．７ｇ（８５％）。

、ＫＢｒ　−ｔ ＩＲ，ｖ　ｃｍ　１７８０．１６９０，１４８０，１４
２０゜ｍ、αＸ １８５０．１２４（１，１１５０゜ 操作２３ キシレート（化合物２８） クロロホルム２　（］　ＩＩ　ｍｌ中の１又の５ＩＣ５
ｍモル）の溶液に水１００１１１７！およびＮ水酸化ナ
トリウム５ｍｌＣ５ｍモル）の混合物をカロえ、混合物
を８分間振とりする。分離した有機層を水ぶよび飽和Ａ
’ａ　Ｑ８溶液で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。り［ｌロホルム済液を濾過し、ｐ液を減田て
１００ηＭＶＣ濃縮Ｉ−だ。濃縮物にアセトアルデヒド
９ｍｌを加え、そして混合物を室温で１．５時間かくは
んし、そして蒸発乾個した。油状残渣をクロロホルムで
溶出することによりシリカゲル〔キーモルゲル（Ｋｉｅ
ｓｅｌ　ｇｅｌ）６０．５０．９）のカラムでクロマＩ
・グラフを行った。所望の７ラクシヨンを東め、蒸発乾
個し、そして残渣をルーヘキサンで磨砕すると標記化合
物（２３）が９９０Ｊψ（３１係）得られた。

、ノ（Ｂｒ　−。

Ｉ　Ｉｔ　、　ｖ　ｃｍ　１７８０．１７１０．１６６
０．１５１０、ａｘ １４９０．１３６０．１２４０，１２１０．１１５０゜ ＣＤ　Ｃ１３ｓ ＨＡＩＲ：δ　ｐｐｍＬ８−１．．５　（１２Ｈ，ｍ、
　−Ｃ−Ｃ１ｉｓ）、８２２（２Ｈ，ｓ、２−＃）、４
．９３（Ｉ　ＩＩ　、　ｄ　、　４．５Ｈｚ、６−Ｉｆ
）、５．２８　（ＩＨ，ｄ。

８１１　ｚ　、　Ｃ１１−ＣＯ）、　５．５−６．２　
（８Ｈ、ｍ　、７−１１＆　ｖｉｎｙｌ−Ｈ）、６．９
４　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、ＣＨＰｈ　）、７．２−７．５　
（１５Ｈ、ｍ　、　ｐｈｔｔｎ’／ｌ　−、Ｈ）。

操作２４ ２Ｂの０．９４．　ｆＪ　（］、、４７　ｍモル）オよ
びＴＦＡ（３ｒｎｌの混合物を室温で３０分間かくはん
し５次にエーテル−インプロピルエーテル１：１混合物
５０μで希釈すると約８００■の沈殿が分離し、これを
戸果し、メタノール８ｒＩＬｌに溶解した。溶液に酢酸
エチル中の１Ｍナトリウム２−エチルヘキサノエート（
ＳＥＨ）４．５ｍ１Ｃ４，６ｍモル）を加え、そして混
合物をエーテル５９ｍ１およびイソプロピルエーテル１
１ｌ１ １−５Ｑ″′Ｃ順次希釈した。沈殿を沖集すると粗生成
物２４が７１１）ｌｉｌｙが得られた。このものを水２
０ｗＬｅに溶解し、そしてプレグパック／Ｃ１８カート
リッジ（ウォーターズ）でパッキング５Ｑｍｌを用いる
カラムでクロマトグラフを行った。

カラムを水および１０チメタノールで溶出した。所望の
生成物を含むフラクションをＩｆ　Ｐ　Ｌ　Ｃでモニタ
ーしながら集め、そして５ｒｎｌに濃縮し、凍結乾燥す
ると所望の生成物１．８２ｍ９Ｃ８１％）が得られた。

融点２００℃。予想純度５０％（１１Ｐ　Ｌ　Ｃによる
） ＫＢｒ　−＋ ＩＩＩニジ　側　１７６０％１６６０．１６００，１４
００、ａｘ １１８０．１１００゜ Ｕｙ：λＤｈ０８’１）ｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（７）
Ｈ７）　ｒＬ、、（１）２Ｂ２ηＴＩＬＺ （５５００）。

ＮＭＲ：δ１）２０ｐｐＴｎ、１．６０　（８１１、ｄ
　、　６Ｈｚ、−Ｃ−Ｃ１ｉ３）。

８．１２　（ＩＩＩ　、　ｄ　、　１８Ｈｚ、２−Ｈ）
、３．４８　（１１１’　、　ｃｌ　、　１８ＰＩｚ、
２−Ｈ）、５．０８　（ＩＨ，ｃｌ　。

４．５　ｆｉｚ　、　６−１１　）、５．６２　（１ｆ
ｌ　、　ｄ　、　４．５１１ｚ　。

７−Ｈ）、５．９８　（］　Ｉｆ　、　ｃｌ　、　１　
（ＩＨｚ、ｖｉｎｙｉ　−１１１’　）、５．２　５．
８　（１１１Ｔ　ｒＩＬ＋　ｖｃ　ｎ’／　ｌ　Ｈ）　
＊’ｉ：４１　（５Ｈ，ｓ　、　ｐｈｅｎｙｌ　−１４
）。

■−■作２作 出５ゴνり均しり金二１（化合物２５）クロロホルム５
Ｑｍｌ中のＬ？０２ｇ（２ｍ、モル）の溶液にＮ水酸化
ナトリウム２ｔａｌ（２ｍモル）を含む水５Ｑｍ／を加
え、そＩ〜て混合物を８分間振とうした。有機層を分離
し５そして水および飽和Ｍａｃｅ溶液で順次洗った。乾
燥クロロホルム溶液を減圧下に８０ｍｌＩＣｍ縮した。

濃縮物にクロロアセトアルデヒド２　ｍｌを加え、そし
て混合物を室温で１時間かくはんし、永久に飽和ＮａＣ
８溶液で洗った。有機ｍ液を乾燥し、そして蒸発乾個し
た。油状残渣をクロロホルムで溶出することによりシリ
カゲル（ワコーゲルＣ−２００，５０ｇ）のカラムて゛
クロマトグラフを行った。所望のフラクションを集め、
蒸発乾個すると粗生成物５８４ｍ９が得られた。

ＩＲニジＫＢｒ□−’　１７８０．１７１０，１６６０
．１５００、ａｗ １４９０．１，８６０，１２４０．１２１０．１１５０
゜ この試料の構造はそのｎｍｒス被クトりが貧弱のため確
認されなかった。

操作２６ 一セフェムー４−カルボン酸ナトリウム（化合物２６、
ＥＢ−８１０６６） ２５（０４７５ｍｇＣ０，７ｔｎモｐｖ）およびＴＦＡ
ｌ、５ｍｌの混合物を１５分間１０−１５℃でかくはん
し、そしてエーテルとイソプロピルエーテル（１：１）
の混合物３０”で希釈すると淡黄色沈殿ＢＢＯｍＱが得
られ、これをＰ集した。

メタノールＢＷＬｅ中の沈殿溶液に酢酸エチル中の５Ｆ
ＪＩの２ｍｌ　（２ｒｎモル）を加え、そして混合物を
酢酸エチル５０ばて希釈した。得られた沈殿を炉果し、
エーテルで洗うと粗生成物２４４ｍ９が得られた。水Ｉ
Ｑｄ中の粗生成物の溶液をプレグパック−５００／Ｃ１
ａカートリツジ（ウォーターズ）中のバッキング５０ｄ
を用いるカラムでクロマトグラフを行った。カラムを水
および１０％メタノールで溶出した。、１０％メタノー
ルの所望のフラクションを合し、５ｍｌ！に濃縮し、そ
して凍結乾燥する融点２００℃（徐々に分解）１１５− を有する固体生成物１５０　”９が得られた。

、Ｉ（Ｂｒ　−＋ ＩＲ，ν　ｔｓ　１７６０．１６６０，１６８０．１３
６０、＋１１ｆＺ　Ｚ １１２０．１　ｆ＋　７０゜ （ＪＶ：　２　”０８”””　””””　ｎｍ（ｅ　）
　２４８（１２７００）、ηＬａｘ ２０　ｔ）　５ｈ（Ａ、　２０　ｔ）　）。

操作２７ −４−カルボン酸（化合物２４、Ｂ　Ｂ−８１０（５５
双性イオン形態） Ｏ２Ｈ ジフェニルメチル　７−β−（Ｄ−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−フェニルアセトアミド）−ａ
−１１’ｌ− （１−’１７’ロベニル）−８−セフェム−４−カルボ
キシレート（化合物２Ｂ　）１．５ｇ（２，８４ｍモル
）をトリフルオロ酢酸８ｍｌで処理し、そして混合物を
室温で２０分間かくはんし、ニー７−ル１００　ｒ！Ｌ
ｌテ希釈し”ＣＢＢ−８］　（１６５０和製トリフルオ
ロアセテート１．１５　ｇ（９６％）が得られた。

ｉｒ：ｖＷＬ、ＣＫＢｒ）ｉｎｃｍ−’　１７６０．１
６７０．１２００．１１８０ ＵＶ：λｒｒＬａ、Ｃｐｌｉ　７　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
　ｂｗｆ、０ｒ）２８８　ｎｍ（ε：８８００） トリフルオロアセテート（１，１ｇ、２．２５ｍモル）
を水２０αに溶解しそして溶液をブレブパツク／Ｃ１８
カートリッジ（ウォーターズ）から得られたバッキング
１００ｄを用いるカラムでクロマトグラフを行った。カ
ラムを水、１０％メタノールおよび８０％メタノールで
溶出した。

８０％メタノールの溶離液を１０ｒｎｌに濃縮した。結
晶性生成物が析１１比だ。生成物を集め、アセトンで洗
い、　Ｐ２０＊で真空乾燥すると融点１８０−１８８℃
（分解）を有する純粋なりＢ−、Ｓ’１０６５（双性イ
オン形態）　５０５ｍ＆（４，６％）が得られた。予想
純度９５チ。

ｉｒニジｍａ、　ＣＩ（Ｅｒ）ｉｎ　ｃｍ−’　１７５
０．　１６９０゜１５９０．１４００．１３５　（１゜ ＵＶ：λｍａ、ＣｐｌＩ　７　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂ
ｕｆｆｅｒ）　２８２ｎｒｎ（ε：　８８００　）。

ｎｍｒ：δＣＪＪ）ｔｏ＋ＮａＨｃＯｓ　）ｉｎ　ｐｐ
ｒｎ　１．５８　（８１１、ｃｌ　。

Ｊ　＝　６　Ｈｚ　、　ＣＣＨｓ　）、８．８　（２Ｈ
、ｄ　、　２−１１）。

５．０８　（Ｌｉｉ　、　ｄ　、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、６
−Ｈ）、５．２０（Ｉ　ＩＩ　、　ｓ　、　ＣＭ−Ｃｏ
　）、５．１−５．８　（Ｌｉｉ　、　ｒｎ。

ＣＨ＝Ｃ）、５．６８　（ＩＨ，ｄ、　、　Ｊ＝４．５
Ｈｚ　、　７−１−１）、５．９２　（ＩＩＩ　、　ｄ
　、　Ｊ＝１２１１ｚ、ＣＨ＝Ｃ）、７．４　（５Ｈ、
ｓ　、　ｐｈｅｎ’／ｌ　−Ｈ）。

操作２８ ８−クロロ−４−ヒドロキシフェニルグリシン６ｇ（０
，０８モル）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート９．８ｇ
（０，０４５モル）との５０チ水性テトラヒドロフラン
（ＴＨＥ）１２０Ｉ１１ノ（トリエチルアミンＩ　Ｑｍ
、ｏ、ｏ　７１モルを含む）中の混合物を室温で８時間
かくはんした。混合物を５Ｑｄに濃縮しそして濃縮液を
エーテルで洗った。

水層を６Ｎ塩酸で酸性化し、エーテル２００ａで抽出し
た。

抽出液を水洗し、そして飽和ＮａＣＪＩ溶液で洗い、Ｍ
ＱＳｏ。

で乾燥しそして蒸発乾個すると油状残渣１０ｇが得られ
た。

このものはエーテル−ルーヘキサンで摩砕してみても固
化しなかった。

操作２９ １１９− ベンズヒドリル　７β−〔Ｄ−２−Ｃｔ−ブトキシカル
ボ４−カルボキシレート（化合物２９） 乾燥ＴＨＦ１６ＯＮ中の化合物２ノロ、２ｇ（０，０１
５モル）および化合物２８の５．４，９（０，０１８モ
ル）の溶液にＤＤＣの８．７　ｇ　（０，０１８モル）
を加え、そして混合物を室温で１時間かくはんした。か
くはん中に析出したジシクロヘキシル尿素を涙去し、そ
してＦ液を蒸発乾個した。残渣を酢酸エチル２００ばで
抽出し、抽出液をＮａＨＣＯ，水溶液、水および飽和Ｎ
ａＣｌ１溶液で洗い、そしてＡ（ｇｓＯ４で乾燥した。

Ｐ液を蒸発乾個し、油状残渣をトルエン−酢酸エチル（
１０：１）で溶出するときによりシリカゲルカラム（ワ
コーゲルに−２ｔＩＯ１１４０ｇ）でクロマトグラフを
行った。所望のフラクションを集め、蒸発乾個すると生
成物２９カ月Ｏｇ得られた。

ｉｒニジ、ｎ、ＪＫｆ３ｒ）ｉｎｃｍ−’　１７９０．
１７２０．１６８０．１５０（１，１８７０，１２４０
，１１６０゜操作３０ （化合物３０） アセトン１０（ＵＪ中の化合物２９の１０ｇ（０，０１
４８モル）の溶液にヨウ化ナトリウム１１．２　、！９
　（０，０７５モル）を加え、そして混合物を８０分間
室温でかくはんした。混合物を３０ｍ１に濃縮した。濃
縮物に酢酸エチル２００　ｍ、ｌを加え、混合物をＮΦ
５２０３水溶液、水および飽和Ｈａ、（３溶液で洗い、
そしてルＩｔ）ＳＯ２で乾燥した。酢酸エチル溶液をＰ
１尚Ｉ−１そして涙液を半分量に濃縮した。濃縮物にト
リフェニルホスフィン８．９　、！７　（（１，０１５
モル）を加え、ａ合物を２時間室温でかくはんした。溶
液にエーテル８００ｒｎｌを加えると沈殿が析出し、こ
れを炉果しそして乾燥するとホスホニウムアイオグイド
３０が９．２ｇ得られた。

操作８１ ル）−８−セフェム−４−カルボキシレート（化合物８
１）クロロホルム２００１１１／中の化合物８０の９．
５．！ｉ’（９ｍモル）の溶液を水（１００ｍＪ）およ
びＮ　ＮａＯＨ（１０ｍ１４　）の混合物に積層し、そ
Ｉ−で混合物を８分間振とうした。有機層を水および飽
和ＮａＣ，ｅ溶液で洗い、ＭｑＳＯ，で乾燥しそして約
半量に濃縮した。濃縮物に９０チアセトアルデヒド２０
１Ｍを加え、混合物を室温で８時間かくはんし、無水Ｍ
ｇＳＯ４で処理しそして濾過した。ｐ液を蒸発乾個し、
残渣をトルエン−酢酸エチル（４：１）で溶出すること
によりキーモルゲル６０（メルク、１２０ｇ）でクロマ
トグラフを行った。所望のフラクションを集め、蒸発乾
個し、そして残渣をエーテル、イソプロピルエーテルお
よびｎ−へ１２３− キサンの混合物で磨砕すると保護された生成物３−１が
１．３３ｇ得られた。

ｚ　ｒ　’　νｍａ　ハ訪ｙ　）　Ｚ　ｎｃｒｎ　−’
　１７７０．１７００．１６６０゜１４８０．１８５０
，１２１０．１１５０゜操作３２ ８２、ＢＭＹ２８０　（ｉ　０　） 化合物３１の１．３８ｇ（１，９８ｍモル）およびトリ
フルオロ酢酸３ｔｎｌの混合物を室温で３０分間かくは
んし、そして混合物をエーテル−イソプロピルエーテル
（１：１）１２４− ５０−で希釈して町名の粗製トリフルオロアセテート１
．０７２　ｇが得られた。このものをプレブパツクＣＩ
８カートリッジ（ウォーターズ）（８０＋１１／）のバ
ッキングで充てんしたカラムでクロマトグラフを行った
。カラムを水および１０％メタノールで溶出した。１０
％メタノール溶離液をｌＱ＋＋ｔ／容量に濃縮すると結
晶性沈殿が析出し、これを炉果しそしてアセトンで洗い
、Ｐ、Ｏ，で真空乾燥すると融点１８０−１８５℃（徐
々に分解）を有する灸！（純度９５％）が２８８　ｍ’
；ｌ得られた。Ｐ液を５ｍｌに濃縮し、そして凍結乾燥
すると第二畳量１５４１１１＆が得られた。これは１１
ＬＰＣで純度８０チであった。

ｉｒ：１ｒｒｒＬ、、ＣＫＢｒ）ｔｎ　ｃｍ−’　１７
６０．１６８０．１５７０゜１４１０．１８９０，１Ｂ
５０．１２９０．１２７０゜ＵＶ：λｒｎ（Ｌ、Ｃｐｌ
ｉ　７　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｗ、ｆｆｅｒ）ｉｎ　
ｎｍ、（ｇ）２　Ｂ　２　（１０Ｕ　００　）、２８０
　（１０５００）。

ｎｍｙ　：δＣＤｚＯ十ＮＣＬＨＣＯｓ　）　Ｚｎ　Ｔ
Ｉ７’ｍ　１．６　ｇ　（３ＩＩ　、　（１。

Ｊ　＝　６　、ｌｉｚ　、　Ｃ＝Ｃ−Ｃ，１−１３）、
８．２５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１８１１ｚ、２−１１）、８．５７　（ＩＨ，ｄ　
、　Ｊ−１８Ｈｚ　、２−１））、　４．９　０　（Ｉ
　ＩＩ　、ｓ　、　ＣＨ−Ｃｏ）、５．１８　（１１１
、ｄ、　、　Ｊ＝４．５ｆｌｚ、６−ＦＪ　）、５．７
２（Ｈ７、ｄ　、　Ｊ＝４．５１ｆＺ、’ｌ−１１）％
５．５−５．９（１ｉｆ　、　ｍ　、　ＣＪＩ＝Ｃ）、
５，９７　（１＃、　ｄ　、　、Ｊ＝１２１１ｚ、ＣＤ
　＝Ｃ）、７，０２　（１１１、ｄ　、　Ｊ＝８ｆｉｚ
、７）ｈｅｎ’／　１−Ｉｆ）、７．３０　（ＩＪ−１
、ｄ−ｄ　。

Ｊ＝８＆　１．５ｌ−１ｚ、ｐｈｅｎ’／１−Ｈ）、７
，５０　Ｃ１１１゜ｄ　、　Ｊ＝１．５１１ｚ、ｐｈｅ
ｎｙｌ　−Ｊｆ）。

操作３８ （８８ｂ）との混合物 トリエチルアミン１０ｍ１Ｃ０，０７１モル）を含む５
０％水性ＴＩ−ＩＦ溶液１２　Ｏｗｔｅ中の３，４−ジ
ヒドロキシフェニルグリシン８．６６　、！ｉ’　（１
）、６６モル）およびジーｔ−プチルジカーボネー）９
．２４ｇ（０，０４モル）の混合物を室温で１６時間か
くはんし、そ■２て混合物を６０Ｍに濃縮した。

濃縮物をエーテル１ｏｏｍｌで洗い、Ｎ塩酸で酸性化し
、そしてエーテル（１００ｘ２ｍ）で抽出した。合した
抽出液を水および飽和Ａ’ＣＬＣ８溶液で洗い、ｈｆｇ
ｓｏ、で乾燥しそして蒸発乾個すると油状残置８ｇが得
られた。このものは所望の８，４−ジヒドロキシフェニ
ル誘導体と８−および４−モノー〇−ＢＯＣ−保護誘導
体ＣＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを指す）との混合
物であった。

操作３４ ベンズヒドリル　７Ｊ−Ｄ−−２−（ｔ−ブトキシカー
−１，２’７− ルボニルアミノ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）モノー〇−ブトキシカルボニル誘導体（８４ｂ）（
！：の混合物 乾燥１”ＨＦＨＦ２０Ｑ中の化合物２の８ｇ（０，０１
９８モル）、操作３βの混合生成物８ｇおよびＤＣＣ４
Ａ２ｊｊ（０，０２モル）の混合物を室温で１時間かく
はんした。反応混合物を蒸発乾個した。残渣を酢酸エチ
ル２００ｍに溶解し、そして不耐性物質（ジシクロヘキ
シル尿素〕をＦ去した。溶液をＮ（ＬＩＩＣＯｓ水溶液
、水および飽和ＮａＣＬ済液で□洗い、１１ｇＳＯ４で
乾燥し、そして減圧で蒸発乾個した。油状残渣をトルエ
ン−酢酸エチル（５：１）およびトルエン−酢酸エチル
（２：１）で溶出することによりシリカゲルカラム（キ
ーモルゲル６０．１８＋１．！９）でクロマトグラフを
行った。トルエン−酢酸エチル（５：　１　）の溶離液
を集め、蒸発数個するとモノー〇−ＢＯＣ−Ｎ−ＢＯＣ
脱保護基された誘導体（旦４ｂ）の混合物９．５ｇが得
られた。トルエン−酢酸エチル（２：１）の溶離液を集
め、蒸発数個−７ると８．４−ジヒドロキシフェニル誘
導体（３４α）が３ｇ得られた。

化合物８４ａ （ｒ：　Ｘｌ、、、（ｎｒ復ｍ−’１７７０．１７２０
．１６９０，１５００゜１８７０．１２４０．１１５０ ｎｍｒ：δＣＣＤＣｌ！ｓ　）７）ｐｍｌ、４２　（９
Ｈ，ｓ　、　ＣＣ１１ｓ　）、Ｃ４（２１１、ｂｒ−ｔ
ｔ　）、２−Ｈ）、４．８０　（２Ｈ。

１）　ｒ　ｓ　＊　Ｃ１ｂ　Ｃ１３）ｓ　４，８５　（
Ｉ　Ｂ−、ｃｌ　＋　Ｊ＝４．５１１ｚ、６　Ｈ）、５
．０７　（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ。

ＣＨ−ＮＨ）、５．７４．　（ＩＩＩ、　ｄ−ｄ　、　
Ｊ＝９＆４５　ｆｉｚ　、　７−１１　）、６．６−６
．９　（８ＩＩ　、　ｍ、　ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）、６．
９８　（Ｌ＃　、ｓ　、ＣＨＰん）、７Ｊ（１０１１、
ｓ　、　ｐ’ｈｅｎ’／ｌ　−Ｈ）。

混合物８４ｂ ｉ　ｒ　：　ｖｍ、ｃＬ、　（ＫＢｒ　）ａｍ　−’　
１７７０．１７２０，１６９０．１５００．１８７０．
１２４０．１１５０ｎｍｒ　：δＣＣＤＣｌｌ５）ｐｐ
ｒｎｌ、４’２　（９Ｈ、８、Ｃ−Ｃ１１ｓ　）、１．
５５　（９Ｈ，ｓ　、　ＣＣＨｓ　）、８．４　（２１
１、ｂｒ−８，２−Ｈ）、４．８５　（２１１、ｂ　ｒ
−ｓ　、　Ｃ＆−Ｃｌり、　６．９−７．１　（４Ｈ、
ｒｎ　、　ＣＨＰｈ＆　ｐｈｅｎ’／１−ＩＩ　）、７
．８　（１０Ｈ，ｓ　、　ｐｈｅｎ’／１−Ｈ）。

操作８５ ベンズヒドリル　７β−ＣＤ（−）−２−Ｃｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（８，４−ジヒドロキシフ
ェニル）アセトン５０−中の３」」の８．！ｉ’（４，
４ｙｘモル）およびヨウ化ナトリウム＆８ｇ（２２ｙｙ
ｘモル）の混合物を室温で８０分間かくはんし、そして
混合物を蒸発数個した。残渣を酢酸エチル１００ｒＩＬ
ｊで抽出し抽出液をＮ、Ｓ、Ｏ，水溶液、水および飽和
Ｎａ（Ａ溶液で洗滌した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、抽
出液をｆｉＱｍ／に濃縮した。濃縮液にトリフェニルホ
スフィン１．４．！ｉ’（５，８ｒｘモル）を加え、そ
して混合物を室温で１時間かくはんした。混合物にエー
テル１００ａを加えると沈殿が析出し、このものをＦ果
し、そしてエーテルで洗うとホスホニウムアイオグイド
（８５ｃ）８．２ｇ（７゜％）が得られた。

ｉデ：シｒｎＡ、ＣＫＢｒ）ｉｎ　ｃｍ−”　１７８０
．１６８０．　１４８０．１４３０．１Ｂ６０．１２４
０，１１５０゜同様な操作により、モノー〇−ＢＯＣ−
保穫誘導体（８４ｂ）の混合物９．５ｇ（１２ｍモル）
をヨウ化すｌ−ＩＩウム次いでトリフェニルホスフィン
と反応させると対応するモノ−０−ＢＯＣ−Ｎ−ＢＯＣ
トリフェニルホスホニオメチル誘導体（灸旦Ｊ）の混合
物１０．７．９　Ｃ’７７％　）が得られた。

ｉｒニジ、、、、ＣＫＢｒ）ｉｎｒ：ｍ−’　１７７０
，１７２０，１６８０．１４８０．１４３０．１３６０
．　１２４．０，１１４０゜操作３６ −３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物８６ａ
）クロロホルム５０ｍ１中の化合物Ｂ５ａの８．１５ｇ
（８ｒｎモル）およびアセトアルデヒド１０−のかくは
ん溶液に１０分間かけて０．５Ｎ水酸化す）ＩＩウム８
ｍｌ（４ｍモル）を滴加し、そして混合物を室温で１時
間かくはんした。反応混合物を水および飽和ＮαＣｅ齢
液で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、そして減圧で蒸発数詞
させた。油状残渣をシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−
２００，６０９）でクロマトグラフを行い、この方ラム
をクロロホルム（２β）およびりｏ　ｏ　＊　／ｌ／　
Ａ　中＋７）　２％メタノールでＴＬＣ（クロロホルム
：メタノール−１０：１）でモニターしながら溶出した
。２チメタノール溶離液からの所望のフラクションを集
め、蒸発数詞するとプロイニル誘導体…が０．８．９（
４Ｏ％）得られた。

訓ｒ：δ（ＣＤＣＩＩｓ　）　ｉｎ、　ｐｐｍ１．２８
　（８Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ−ＣＨ５）、１．４
２　（９Ｈ、ｓ　、　Ｃ−Ｃ１１３）、８．２５　（２
１１、ｓ　、　２−ＩＩバ４．９２ＣＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝４，５１１ｚ、６−＝＃）、　５．０８　
（ＩＨ、ｄ　。

Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ−ＮＨ）、　５．８−５．８　（ＩＨ
，ｍ。

ｃｎ＝ｃ）、５，８０　（１１１、ｄ　、　Ｊ　＝４．
５Ｊｉｚ、’７−Ｈ）、６．０４（１＃、ｄ　、Ｊ＝１
１　）ｉＺ　、ＣＩＩ−Ｃ）、６．７０　（２Ｈ、ｓ　
、　ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）、６．８２（ＩＨ，ｓ　、　ｐ
ｈｅｎ’／ｌ−１１）、６．９２　（ＩＩＩ、　ｓ　。

ＣＨｌ）ｈ）、７．３　（１０Ｈ、ｓ　、　ｐｈｅｎｙ
ｌ−Ｈ）。

前述したのと同様な操作により、３−ｊ５よび４−Ｏ−
ＢＯＣ−Ｎ−ＢＯＣジ保穫誘導体ト」ノ混合物１０．５
ｇ（９，８ｒｎモル）をアセトアルデヒドと反応させる
と相当する３−プロ、ｌｌニル誘導体β６φが８．８ｇ
（４６チ）得られた。

ｉｒ：　シｒｎ、、ＣＫＢｒ）ｉｎ　ｃｍ−’　１７７
０．１７００，１５００゜１８７０．１２４０，１１５
０゜ ｎｍｒ　：δＣＣＤＣｅ５）　ｓ＋ｚ　ｐｐｍ　１．４
　（９Ｅ　、　ｓ、Ｃ−ＣＨｎ　）％１．５５　Ｃ９１
１，ｓ　、ＣＣＨｓ）、８，２５　（２Ｈ。

ｓ　、　２−１１　）、６．０７　（ＩＩＩ　、　ｄ　
、　Ｊ−１１１ｈ。

ＣＨ＝Ｃ）％　６．９−７．１　（４１１，ｍ、ＣＨ−
Ｐｈ＆ｐｈｅｎｙｌ　−Ｈ）、　７．８−７．５　（１
０Ｈ，ＦＦＬ　。

ｐｈｅルｙ　ｌ　−Ｊｌ　）。

操作３７ ３７、ＢＭＹ−２８０６８） 化合物３６αの０．８　ｇ（１，２ｍモル）、アニソー
ル０．８ｍｅおよびトリフルオロ酢酸８ｍｌの混合物を
室温で５分間かくはんし、そしてエーテル２５１および
イソプロピルエーテル２５ｍ１で希釈した。得られた沈
殿を戸果し、そしてイソプロピルエーテルで洗うと化合
物８７の粗製トリフルオロアセテ−）５５７ｍｇが得ら
れた。水１０ａ中の粗生成物の溶液をプレプパックー〇
、８カートリッジ（ウォーターズ）のバッキング１００
Ｍ’ｉ用いるカラムクロマトダラフイーで精製し、そし
てカラムを水および５チメタノールで順次溶出Ｉまた。

所望の生成物を含む５％メタノール溶離液を５ａに濃縮
しそして凍結乾燥すると化合物３７（双性イオン形態、
純度９０％）が２８１ｒｎｇ（４７％）得られた。融点
２００℃（徐々に分解） ｉｒ：ｖ、、、、　ｉｎ、　ａｍ−’　１７６０．１６
９０．１５８０．１５３０．１４００．１Ｂ６０，１２
９０．１２７０゜ ＵＶ：λｍ、、Ｃｐｔ１７　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｌ
ｌ、ｆｆｅｒ）ｉｎ、　ｎｍ（ｅ）２８８（９２００）
、２８１（１１０００）ｎｍｒ：δ（Ａ□）　ｉｎ　ｐ
ｐｒｎ　１．６８　（８１１、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ。

ｃ−Ｃ１１ｓ）、８．２６（１７ｉ、ｄ、Ｊ＝ＩＬ／Ｉ
ｚ、２−Ｈ）、８．５８　（Ｎｉ　、　ｄ　、　Ｊ＝１
８１ｆｚ、２−１１）。

５．１８　（１）ｉ　、ｓ　、Ｃｌ１ＮＩＩ）、５．２
２　（１１１，ｄ。

Ｊ　＝　４．５　）１ｇ、６−Ｈ）％　５．５−５．’
ｌ　（２１１、ｒｎ　。

ＣＨ＝Ｃ＆　７−ＩＩ）、５．９７　（１１１、ｄ　、
　Ｊ＝１１ｆｉｚ　、ＣＨ＝Ｃ）、　７．０　５　（Ｂ
Ｈ、ｍ、ｐｈｅｎ’／ｌ−１１）。

同様な操作に従って、Ｎ、０−ジーｔ−ＢＯＣ−保護誘
導体混合物８６６の８．８．！ｉ’（４８ｍモル）から
双性イオン形態として化合物３７が１．８ｇ（７５％）
得られ（純度９０％）、このものは上記で得られたもの
と同一のス４りｌ・ルデータを示した。

操作３８ ３８） トリエチルアミン４．２　ｍｌ（０，０８モル）を含む
５０％水性ＴＨＦ１００ｒｎｅ中（７）Ｄ（）−２−７
ミ／−（４−ヒ）”。

キシ−８−メトキシフエニル）酢酸およびジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート８．６ｇ（０，０１６５モル〕の混合
物を室温で１６時間かくはんし、そして反応混合物を５
（Ｊｍｌに濃縮した。濃縮物をエーテル５０ｍ１で洗い
、Ｎ塩酸で酸性化し、そしてエーテルで２回抽出した（
１００×２ｒＩＬｌ）。合した抽出液を水および飽和Ｎ
ａＣｅ溶液で洗った。乾燥した抽出液を蒸発乾個すると
泡状固形物として化合物８８が４．３８Ｉ得られた。

ｎｍｒ　：δ（ＣＤＣＩ！ｓ　）　ＺｎＦｐｒｒＬｌ、
４　（９Ｈ，８、Ｃ−ＣＦ２）。

８．８　（８ＩＩ、　ｓ　、ＱＣ私）、　５．１５　（
ＩＨ。

’　ｔｉ　、　Ｊ＝６１ｈ、Ｃ１ｉ−ＮＨ）、６．８５
　（８Ｈ，ｓ。

ｐｈｔｔｎ’／ｌ−１１）。

操作３９ １３９− 乾燥ＴＩＩＦ　１５０　ｍ、ｌ中の化合物２（７）５１
１　（（１，０１２モルｌ化合物８８の４．３ｇおよび
ＤＣＣの８ｇ（０，０１５モル）の混合物を室温で２時
間かくはんした。沈殿した尿素を沖去し、そして戸液を
蒸発乾個した。酢酸エチルｚｏＯｒｎｌ中の残渣の浴液
を水性Ｎａ、１ｉＣＯ３溶液水および飽和Ｎ（ＬＣ８溶
液で洗い、ＡＩｇＳＯ，で乾燥しそして蒸発乾個させた
。油状残渣をシリカゲルカラム（キーモルゲル６０，１
．ＯＱｇ）でクロマトグラフを行い、とのカラムをＴＬ
Ｃ〔トルエン−酢酸エチル（１：１）ｔたはクロロホル
ム−メタノール（５０：１））でモニターしなからトル
エン−酢酸エチル（４：１）で溶出した。所望のフラク
ションを集め、蒸発乾個させると泡状固形物さして所望
の３−クロロメチルセ１４０− フエム、化合物８９が７ｇ得られた。

ｎｒｎｒ：δ　ｉｎ　ｐｐｍ　１．４　（９Ｈ，ｓ　、
　Ｃ−Ｃ１１ｓ）、　８．４５（２１１、ｂｒ−ｓ　、
　２−Ｈ）、８．８８　（８Ｈ，ｓ　。

０ＣＨｓ）、４．８２　（２Ｈ、ｓ　、ＣｌＩ２Ｃｅ　
）、　４．９２（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝４．５Ｈ２，６−Ｉ
ｆ）、５．１８　（Ｕｉ。

ｄ　、　Ｊ＝６１１ｚ、ＣＤ−ＮＨ）、５．６５　（１
，ｌｉ　、　ｄ　。

Ｊ＝　６　Ｈｚ　、Ｎｌｉ　）、５．８０　（１１１、
ｄ−ｄ　、　Ｊ＝８　＆　４．５１１ｚ、Ｔ−Ｈ）、６
．８５　（８１１、ｓ　。

ｐｈｅｎｙｌ　−，７））、　６．９　５　（Ｉ　Ｒ、
ｓ　、Ｃ，ｌ−１−Ｐｈ）。

７．２−７，５　（１０−ＩＩ　、　ｍ　、　ｐｈｅｎ
’／ｌ−１ｆ）。

操作４０ ド（化合物４０） アセトン１００１１１７中の化合物８９の７５１（０，
０１モル）およびヨウ化ナトリウム７５１Ｑ０５モル〕
の混合物を室温で３０分かくはんし、そして蒸発数詞し
た。酢酸エチル２００１ｄ中の残渣の溶液をＮ、５２０
３水溶液、水および飽和ＮαＣＢ溶液で洗い、）ｖｉ（
７Ｓ０４で乾燥しそしてｌＱＱｍｌに濃縮した。濃縮液
にトリフェニルホスフィン８．１ｇ（０，０１２モル）
を加え、そして混合物を１時間室温でかくはんした。反
応混合物にエーテル１００彪を加え、析出した固体をｐ
果し、エーテルで洗い、乾燥するとトリフェニルホスホ
ニウム誘導体化合物４０が５．８ｇ得られた。エーテル
性Ｆ液を１０ｗＬｌに濃縮し、そして濃縮液にエーテル
８００ｍ／を加えると第二得号として生成物０，９ｇが
得られた。総収斂は６．７ｇであった。

操作４１ 物４１） クロロホルム１００ｍｊ中の化合物４０の５．８ｇ（５
，５ｍモル）および９０チアセトアルデヒド１０ａのか
くはん混合物に２５分間かけて０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム１１ｆｆｌＱ５．５ｍモル）を滴加し、混合物を室温
で２時間かくはんした。

４３− 反応混合物を水次いで飽和Ｎａ（３溶液で洗い、Ｍｑ、
　Ｓｏ、で乾燥し、蒸発数詞した。油状残渣をトルエン
および酢酸エチルの混合物〔比を段階的に４　：　１　
（１，８β）％　３：１（１，１，ｌ、２　：　１　（
１，ＯＢ）に変えた〕で溶出することによりシリカゲル
カラム（キーモルゲル６０．Ｌ８０１でクロマトグラフ
で行った。２Ｑｒｎｌフラクシヨンで溶離液を集めた。

フラクション／ｉ６．２６〜フラクションＡ６５９を合
し、蒸発数詞すると泡状固形物として所望の３−プロ啄
ニル誘導体化合物４１が８３０η得られた。

ｎｒｎｒ　ｏｆ　４１　：δＣＣＤＣｌ５）　ｉｒＬ　
７）７）ｒｒＬ　ｔ　１．３５　（８１１１ｄ　、　＝
ＣＨ−ＣＤ５　）、　１．４　（９Ｈ，ｓ、Ｃ−Ｃ，ｆ
ｉｓ）、８．８５　（８Ｈ，ｓ　、ＯＣＨｓ）、６．０
７（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ　＝　１１．　Ｈｚ　、−ＣＢ＝Ｃ）。

操作４２ １４４− エニル）アセトアミド）−８−（（Ｚ）−１−プロペン
−ＩＢＭＹ２８０９’ｌ） 化合物４１の８８０ｍ＆（１，２ｒｎ、モル）、アニソ
ール０．５がおよびトリフルオロ酢酸２ｍｌの混合物を
室温で５分間かくはんしそして混合物をエーテル８０酊
およびイソプロピルエーテル８０ｒＬｌで希釈した。得
られた沈殿を戸果し、イソプロピルエーテルで洗い、乾
燥すると化合物４２の粗製トリフルオロアセテート４８
７ｍ９が得られた。粗生成物をプレブパツクーＣｔａカ
ートリッジカラム（ウォーターズ）のバッキング１１０
０Ｉを充てんしたカラムでクロマトグラフを行い、との
カラムを水および５％メタノールで溶出しした。５チメ
タノールでの溶離液を５ａに濃縮し、そして凍結乾燥す
ると化合物４２（双性イオン、純度９０％）が２２５ｍ
ｇ得られた。融点１７Ｇ−１８０℃（分解）。

ｉｒ：ｖｒｒＬＣＬ、１ｒＬ（Ｂ−’　１７６０．　１
６９０．　１５９０゜１５３０．１４００．１８６０，
１２８０゜ＵＶ：λ、ｎ、。（ｐＨ７ｐんｏｇｐｈａｔ
ｅ　ｂｕｆｆｅｒ）　ｉｎ　ｎｍ（ε）２８５（１００
００）、２８０（１１０００）。

ｎｍｒ：δＣＤｔＯ）　ｉｎ　ｐｐｍ　１．６８　（Ｂ
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｊｉｚ。

Ｃ−ＣＭ、）、８．２５　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ−１８Ｈ
ｚ　。

２−Ｈ）、８．５７　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１８Ｈｚ、
２−Ｈ）、４．０１　（８１１、ｓ　、　０ＣＩＩｓ　
）、５．１０（ＩＨ。

８、ＣＨ−ＣＨ）、５．１９　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝４
．５ｆｉｚ、６−Ｈ）、５．７８　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ
＝４．５１１ｚ。

７−Ｈ）、５．５−５．９　（ＩＨ，ｒｎ、　Ｃｌ１＝
Ｃ）、５．９８　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１１Ｈｚ、ｃＨ＝
ｃ）、７．０７（２１−１、ｓ　、　ｐｈｅｎ’／ｌ−
（／）、　７．１７　（１１１，ｂｒ−ｓ　、ｐｈｅ　
ｎ’／　ｌ　−Ｈ）。

ＨＰＬＣ：滞留時間！１３分（１５％アセトニトリルを
含む０．０２Ｍ酢酸緩衝剤（ｐｆｌ　４　）　）。

操作４８ 化合物８７を供給されたラットの尿からの化合物４２の
単！− ６匹の雄ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（４００−
６００ｇ）を、１００ｒｒｒｇ／に９の投与量で化合物
８７を経口投与した後、スチール製代謝ケージに入れ、
そして２４時間にわたって尿を採集した。ラットは通常
の餌で飼育し、実験中水を与えた。次の表は時間毎に集
めた尿の量を示す。

尿量（ｍｌ）　１８　１９．５　１．８　４２　９Ｌ５
−１４’ｉ’− 尿（約９９ｍｇ）をＮ塩酸でｐＨ８に調節し、渥過して
沈殿を除去した。Ｆ液をｉｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃのモニター下
に水２２および３０％メタノール２Ｃで溶出することに
よりＺＩＰ−２０を３ＱＱｍ／！充てんしたカラムでク
ロマトグラフを行った。

３０％メタノール溶離液の生物活性成分を含むフラクシ
ョンを集め、１０ａに濃縮し、そして凍結乾燥すると褐
色の固体８９０■が得られた。水２Ｑｒｕｌ中の固体の
溶液を、水。

５％メタノールおよび１０％メタノールで順次溶出する
ことにより、ブ１／ブパックー（１’＋８カートリツジ
（ウォーターズ）のバッキング２０９　ｍ、ｌを充てん
したカラムでクロマトグラフを行った。５％メタノール
溶離液の最初の半分を５−に濃縮し、凍結乾燥すると尿
から由来する不純分を含む化合物３７が４４グ（純度７
０％〕得られた。５％メタノール溶離液の第二の半分を
５−に濃縮し、凍結乾燥すると生成物３６〃夕が得られ
た。このものは化合物３７．化合物１４８− ４２および尿から由来する不純分の混合物であった。１
０チメタノールの溶離液（約６００ｍ１）を５ｒｎｅに
濃縮し、凍結乾燥すると化合物４２が８８ｍ？ＣＩＩＰ
ＬＣによる純度７０チ）得られ、このものを水、５％メ
タノールおよび１０％メタノールでの溶出により上と同
じバッキング（４０ｍｌ）のカラムで古りロマトクラフ
を行った。１０％メタノールで溶出された所望のフラク
ションを合し、５＋ｎ１ＶＣ＠縮し、そして凍結乾燥す
ると化合物４２が１６ｍ？得られた。

このものは１１ＰＬＣ（１１，０２Ｍ酢酸緩衝剤（ｐＨ
４）　−アセ）二１−ＩＪル（３５：１５）で純度９０
％であった。融点１８０℃（徐々に分解）。

ｉｒニジｒｎａ、（ＫＢｒ）□−’　１７６０．１６９
０，１５９０゜１５３０％　１４００．１３６０．１２
８０ＵＶ：λ、、、、（ｐＨ７ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂ
ｕｆｆｔｔｒ　）　ｒｃｍ（ε）２８８（８２０（１）
、２８０（８８００）ｎｒｎｙ　：δ（Ｄ２Ｑ）ｐｐｍ
１．６８　（８Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ−Ｃ１１，）
、８．２６　（ＩＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ＝１８１ｈ、２
−／／）、８．５８　（Ｊ、Ｉｉ　、　ｄ　、　Ｊ＝１
８Ｈｚ、２−Ｈ）、４．０１（８１１、ｓ　、　０ＣＩ
ｉｓ　）、５．１２　（１，Ｉｉ　、　ｓ　、　ＣＪｉ
　−ＣＯ）、５．２１　（Ｉ　ＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ＝
４．５Ｈｚ、６−Ｈ）、５．７８　（１１１、ｄ　、　
Ｊ＝４．５１１ｚ、’Ｉ−Ｈ）、５．５−５．９　（Ｉ
Ｉ７　、　ｒｎ　、　ＣＢ＝Ｃ−）、　５．９８　（１
１１，ｄ。

Ｊ　＝　１１．　ｆｉｚ　、　Ｃｆ１＝Ｃ−）、’１．
０ＴＣ２Ｈ，ｓ。

ｐｈｔｒｎＶｌ　−Ｈ）、　７．１７　（Ｌ　Ｈ、ｂτ
−ａｖｐｈｅｎｙｌ−Ｈ） 代謝物の構造は、操作８８−４２で製造された化合物４
２との比較（ｎｒｎｒ、　ｉｒ　、ＵＶ　＋　ｆｌＰＬ
ｃ　）により、７β−ＣＤ（−）−２−アミノ−２−（
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
）−８−（（Ｚ）−１−プロぼノー１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸ト確認すれた。

特許出願人　ブリストル萬有研究所株式会社、Ｘ １５１− 手続補正書Ｃ方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許願第１．２１５５号 ２、発明の名称 置捗ビニルセファロスポリン ３、補正をする者 事件との関係　特許出＆Ｔ’人 名称　プリストル萬不研究１’５ｒ株式会社願事に添付
の手書き明細書および代理権を証する書面６、補正の内
容 （２）　別紙のとおり代理権を証する書面を提出する。

手続補正書 昭和５９年４月１１日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１２Ｘ５５号 ２、発明の名称 置換ヒニルセファｏ　スホ’Ｊ　７ ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ブリストル萬有研究所株式会社 ４゜代理人 赤坂大成ビル（電話５８２−７１６１）６、補正の内容 （１）明細書の下記個所の「操作」を「実施例」と補正
する。

４２頁１．１行、　４８頁５行、　６９頁７行、１４行
、７１頁１行、　７３頁２行、　７５頁９行、１１行、
　７７頁６行、　７９頁６行、　８１頁６行、　８３頁
下から２行、８４頁４行、　８６頁７行、１２行、　８
９頁１１行、９１頁１行、最下行、　９３頁３行、　９
５頁２行、　９６頁６行、７行、　９８頁６行、　１０
０頁２行、　１０１頁下から５行、　１０３頁６〜７行
、１１行、　１０５頁２行、１０６頁１０行、　１０８
頁５行、　１０９頁８行、１１１頁５行、　１１３頁６
行、　１１４頁下から３行、　１１６頁６行、　１１９
頁１行、最下行、　１２１貞７行、１２２頁下から４行
、　１２４頁５行、　１２６頁下から４行、１２７頁下
から２行、　１３０頁下から２行、　１３２頁下から４
行、　１３５頁下から５行、　１３８頁４行、１３９頁
１０行、　１４１頁１１行、　１４３頁３行、　１４４
頁下から２行、１４７頁５行、１５０頁下から５行。

（２）明細書の下記個所の「予想」を「推定」と補正す
る。

８３頁１行、　９１頁下から３行、　９４頁６行、　１
００頁下から３行、　９７頁１０行、　１０７頁９行、
　１１２頁８行、　１１８頁４行。

（３）明細′ｔ２２頁の上段の 」 補正する。

（４）明細ｖ２５頁下から１０行の［ヨーロッパ特許３
０６３０４３− を「ヨーロッパ特許３０６３０号」と補正する。

（５）　明細書２７頁最下行の「クロロセ７ラドロキ」
を「クロロセファドロキ」と補正する。

（６）明細１２９頁最下行の「抗酸性菌ならびに」を「
培養しにくい菌ならびに嫌気性菌に対して」と補正する
。

（７）明細８３０頁１〜２行の「に関連　〜　対して」
を「と比較して」と補正する。

（８）明細書３２頁４〜５行の「同等の量」を「当量」
と補正する。

（９）明細書３７頁下から３行の「感受性」を「耐性」
と補正する。

０１　明細書３８頁２行の「低毒性」を「低活性」と補
正する。

（１１）明細書４１頁１２行の「感受性」を「耐性」と
補正する。

（イ）明細１４６頁最下行に次の文を挿入する。

「未処理の動物は３日以内に死亡する。」４− （１１明細書４９頁表中の上段の「ＡＵＣ＊」をｒＡＵ
ｃ’Ｊとそれぞれ補正する。

０４　明細書５１頁表中右端のｒ　Ｃｅｆｒｕｉｒｏｚ
ｉ　Ｊをｒ　Ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ　Ｊと補正する。

００　明細書５２頁表中左欄中段のｒＡ９５０５Ｊをｒ
Ａ９５８５Ｊと補正する。

ＯＱ　明細書５２頁表中のｒＯ，ＯＪとあるのをすべて
ｒｏ、８Ｊとそれぞれ補正する。

負η　明細？５２頁表中のｒＯ，ｏＯＪとあるのをｒ　
Ｏ，８０Ｊとそれぞれ補正する。

０→　明細書５３表中の「Ｑｅｐｈａｌｅｚｉｎ　Ｊの
欄下から２行のｒ　Ｏ，ＯＪをｒｏ、８Ｊと補正する。

（１傷　明細書５７頁１行の「（■）」をｒ　（ＸＩＶ
）　Ｊ　色補正Ｔ；ｂ。

（イ）明細書５８頁６行の「グリニヤール」を「ジジー
ル」と補正する。

０１）　明細書６１頁７行の「エタン」を「エタンｊと
補正する。

（ハ）明細書６２頁末行の「５０℃」を「１５０℃」と
補正する。

（財）明細書６４頁下から３行の「位は」を「位に」と
補正する。

（ハ）明細書６５頁９行の「エーテル」を「エステル」
と補正する。

（ハ）明細書６９頁下から３行の「製造操作」を「実施
例」と補正する。

（ハ）明細書７０頁８行の「抽出エステル化の」を［抽
出可能なエステルをうる」と補正する。

に）明細書７１頁３行のｒ（２）Ｊを「化合物（２）」
と補正する。

弼　明細書７２頁下から３行の「ε」を「δ」と補正す
る。

（ハ）明細書７８貞下から２行の「３Ｈ」を「３−ＣＨ
２」と補正する。

（ト）明細書８０頁下から２行のｒ　ｂｒ−ｓ、２ＦＩ
”）　Ｊを「ｂｒ−ｓ。

２−＃）Ｊ！：補正する。

０１　明細咽１０５頁５行の「トリアゾロ−」を「トリ
アゾール−」と補正する。

Ｏａ　明細書１２２頁の式を削除する。

競　明細書１２１頁１２行と１３行の間に次の式を挿入
する。

」 （ハ）明細書１４７頁３行の「滞留時間９３分」を「保
持時間９．３分」と補正する。

０リ　明細書１４７頁１１行の「通常の餌で飼育し」を
「通常通り給餌し」と補正する。

７− 手続補正曹 昭和５９年４月２３日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１２１５５号 ２、発明の名称 置換ビニルセファロスポリン ３、補止をする者 事件との関係　特許出願人 名称　プリストル萬有研究所株式会社 氏名　弁理士　（６３２３）用瀬艮治／′１・′５、補
ＪＥＫよ、。ヵ、□い。数　ヶ　、（７”４２１．）６
、補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄 、／＝ ７、補正の内容　）・−二？−４ ／゛″。

別紙のとおり特許請求の範囲を補正する！　５ｃ３゜４
．２３１− 特許請求の範囲 １０式 Ｊよび環外二重結合についてＺ配位、 式中 ｎはＯまたは１の整数であり、 Ｒ’ｉｉ水素、ＯＲ３、低級アルコキシまたは−・ロゲ
ンであり、 Ｐｌ、Ｐ２′：Ｊ３よびｐｓは水素原子またはセファロ
スポリン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよびヒド
ロキシ基で使用されている通常の保護基であり、Ｒ２は
水素、ｏｐ”ｔだは低級アルコキシである合宿する化合
物、ｎがＯであり、かつＰ　’　、　Ｐ　”　ｊ；よび
Ｒ３が水素である前記物質の製薬−ヒ許容し得る酸付加
塩およびルがＯであり、かつｐ”、ｐ”ｂよびＲ３が水
素である前記物質の製薬上許容し得る金属塩からなる群
から選択される化合物。

２、ｎがＯであり、かつＰｌ、Ｐ２′！６よびＲ３が水
素である特許請求の範囲第１項記載の化合物ならびにそ
の製薬上許容し得る酸付加塩および製薬上許容し得る金
属塩。

３ｏ　化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２〜（４−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド）　−’３−　（（Ｚ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
ボン［有スル％許誼求の範囲第１項記載の化合物。

４、化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセ
トアミド）−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イルク
ー３−セフェム−４−カルボン酸を有する特許請求の範
囲第１項記載の化合物。

５、化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−（（
Ｚｌｌ−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カ
ルボン酸を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。

６、化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−［（Ｚ）−
１−７’ロベン−１−イル〕−３−セフェムー４−カル
ボン酸ヲ有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。

７、化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）　−３−
（ＣＺ）−１−プロ（ノー１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸を有する特許請求の範囲第１項記載の化
合物。

８、％許請求の範囲第２項記載の物質に感受性を有する
微生物によって生じる哺乳動物での細菌感染症を処置す
る方法において、前記物質の１種を抗菌的に有効な無毒
性量を感染哺乳動物に反覆適用量療法で１前記感染症を
緩和するのに十分な処置期間投与することを特徴とする
上記方法。

９、特許請求の範囲第２項記載の化合物の抗菌的に有効
な無毒性量およびその製薬上許容し得る担体を官有する
適用量単位形態の製薬組成物。

数式 式中 ｎは０または１の整数であり、 Ｒｘ目水素、０Ｐｓ１低級アルコギシまだはノ・ロゲン
であり、 ＰＩ、ＰｌおよびＲ３は水素原子またけセファロスポリ
ン化学でそれぞれアミン、カルボキシぢよびヒドロギシ
基で使用されている通常の保護基であり、Ｒ２は水素、
ｏｐ”−ｔたは低級アルコキシであり、Ａｔｋｉｄｌ−
４個の炭素原子を有するアルキリデン筐たはアルキレン
であり、そして Ｘは臭素、塩素またはヨウ素である を有する化合物およびルが０であり、かつｐＩ、、Ｒ２
およびＰｓが水素である前記物質の酸付加塩および金属
塩からなる群から選択される化合物。

Ｕ、　Ａ！ＪｃがメチレンでありぞしてＸが塩素である
特許請求の範囲第１０項記載の化合物。

２、化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド）−３−Ｃ（Ｚ）−３−ク
ロロ−１−プロペン−１−イルシー３−セフェム−４−
カルボン酸により知られた特許請求の範囲第４１項記載
の化合物。

１３６化学名ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）−３−Ｃ（Ｚ）−３−クロロ
−１−プロイン−１−イル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレートにより知られた特許請求の範囲第１１項記
載の化合物。

１・１．化学名ジフェニルメチル　７β−ＣＤ−２−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェムー４−カルボキシ
レートにより知られた特許請求の範囲第１１項記載の化
合物。

１５゜ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミドツー３−クロロメチル−３−セフェム
−４〜カルボキシレート。

■、ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート。

１７、ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド）−３−（１−リフェニルホスホニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートアイオ
ダイド。

侶、ｒＬがＯであり、かつｐＩ、ｐＩ君よびＲ３の少く
とも一つが通常の保護基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。

ｗ、ｐ’およびＲ３がトリチル、クロロアセチル、ホル
ミル、トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群か
ら独立して選択される保護基であり、そしてＲ２がベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジ
フェニルメチル、ｔ−ブチルおよび２，２．２−トリク
ロロエチルか一日一 らなる群から選択される保護基である特許請求の範囲第
１８項記載の化合物。

２Ｑ化学名ジフェニルメチル　７β−（２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド：］−３−１：（Ｚ）−１−プロペン
−１−イル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートに
より知られた特許請求の範囲第１８項記載の化合物。

２１、式 Ｓよび環外二重結合についてＺ−配位、式中 帽はＯまたは１の整数であり、 Ｒ１は水素、ＯＲ３、低級アルコキシまたは−・ロゲン
であｐＩ、ｐｔおよびＲ３は水素原子捷たはセファロス
ポリン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよびヒドロ
キシ基で使用される通常の保穫基であり、 Ｒ２は水素、ＯＰ”または低級アルコキシであり、そし
てＢＳは水素、Ｃ，−４アルキル、Ｃ，−、、アラルキ
ル、ヘテロシクロチオ−〇、−４−アルキルおよびＣｌ
−４アルコキシ−Ｃ１−１アルキルからなる群から選択
され、而してＲ１，Ｒ１およびＢｓの少くとも一つは水
素以外である を有する化合物３よびルが０であり、かつｐＩ、Ｒ２お
よびＲ３が水素である前記物質の製薬上許容し得る酸付
加塩およびルが０であり、かつＰ’、Ｐ”２よびＲ３が
水素である前記物質の製薬上許容し得る金属塩からなる
群から選択される化合物。

２２、ル＝０であり、かっＰＩ　、　ｐｔおよびＲ３が
水素原子である特許請求の範囲第２１項記載の化合物。

２３．７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）−３−（（Ｚ）−１−ブテン
−１−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸である特
許請求の範囲第２１項記載の化合物。

２４．７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド〕−３−ビニルー３−セフェム
−４−カルボン酸である特許請求の範囲第２１項記載の
化合物。

２５．７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）−３−［：（Ｚ）−３−フェ
ニルー１−プロペン−１−イル〕−３−セフェムー４−
カルボン酸である特許請求の範囲第２１項記載の化合物
。

２６．７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）−３−１：　（Ｚ）’−ａ−
（ＩＨ−１，２゜３−トリアゾール−５−イル）チオ−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフェムー４−カルボ
ン酸である特許請求の範囲第２１項記載の化合物。

２７．７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）−３−（（Ｚ）−３−メトキ
シ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェムー４−カ
ルボン酸である特許請求の範囲第２１項記載の化合物。

２８、式 ２よび環外二重結合についてＺ−配位、式中 ｎＪｄＯまたは１の整数であり、 Ｒ１は水素、ＯＰ”、低級アルコキシまたはハロゲンで
あ１２− ｐ’、ｐ’ｓ；よびＲ３は水素原子またはセファロスポ
リン化学でそれぞれアミノ、カルボキシ２よびヒドロキ
シ基で使用される通常の保護基であり、 Ｒ２は水素、ＯＰすたは低級アルコキシであり、そして
Ｂｓけ水素、Ｃ１−４アルキル、ｃ、、４アラルキル、
ヘテロシクロチオＣ１−４−アルキルおよびｃｌ−４ア
ルコキシ−Ｃｔ−ａ−アルキルからなる群から選択され
るを有するセファロスポリンの製法に２いて、反応不活
性有機液体ビヒクル中２０−１５０’Ｃでハライド反応
剤　ＱＣＨＪおよび　Ｒ”　ＣＨ２Ｘ（ここでＸはＣ４
Ｅｒ１たはＩである）をトリアリールホスフィンと反応
させてホスホニウム塩を生成させ、そしてこの塩を水不
混和性液体有機溶媒中水性塩基で式０式％ を有するホスホラニル中間体に変換し、次いでこの中間
体を乾燥条件下−４０℃乃至＋５０℃で前記水不混和性
液体有機溶媒中式　ＱＣＨＯおよび　Ｒ”ＣＨＯを有す
るカルボニル反応剤と反応させ、而して前記ノ・ライド
反応剤およびカルボニル反応剤の一方および一方のみが
基Ｑを含有し、そしてＱは式 ここで、ル、Ｒ１、ｐＩ、ｐｔ、ＰｌおよびＲ３は先の
定義のと２りであり、そしてＡｃはセファロスポリンで
通常にみられる種類Ｑ工Ｚ〃基であり、そしてＢはアル
キリデンまたはアラルキリデン保護基であり、そして次
に該生成物を所望により式の該保護基Ｐ′、ｐｔ、ｐｓ
、ＡｃおよびＢを除去する手段の一つまたはそれ以上の
組合せにより上記の最初の式を有する所望の生成物に変
換し、そして得られた３−置換−７−アミノセフ−３−
エム化合物ニ式（式中Ｒ′およびＲ２は先の定義のとお
りである）を有する７−アシル基を導入することを特徴
とする上記の製法。

２９、次の化合物α）−ｎ）を製造する特許請求の範囲
第２８項記載の方法。

ａ）７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド）−３−［（Ｚ）−１−プロ４ン
−１−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸、ｂ）７
β−ＩＪ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）
−３−［（Ｚ）−１−プロペン−１−イルクー３−セフ
ェム−４−カルボン酸、 ６）　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−りｏｏ−４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−（：（Ｚ
）−１−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カ
ルボン酸、 ｄ）　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）アセトアミド）　−，３−（ＣＺ）−
１−フロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボ
ン酸、１１）　７β−〔Ｄ−２−アミ／−２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）　−
３−（（Ｚ）−１−プロペン−１−イルクー３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 ハ　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）アセトアミド）−３−［（Ｚ）
＝１６− −３−クロロ−１−プロペン−１−イルクー３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 ｇ）ジフェニルメチル　７β−ＣＤ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド：］−３−（（Ｚ）−３・−クロロ−１
−フロイン−１−イルツー３−セフェム−４−カルボキ
シレート、 ｈ）ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド、ｌ−３−（３−ヨード−１−プロペン
−１−イルツー３−セフェム−４−カルボキシレート、 ｉ）ジフェニルメチル　７β−〔２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル〕ア
セトアミド）−３−［（Ｚ）−１−プロ被ンー１−イル
〕七フー３−エムー４−カルボキシしｌ−ト、ｊ）７β
−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド）−３−（（Ｚ）−１−ブテン−１−イル
ツー３−セフェム−４−カルボン酸、ｋ）　７β−〔Ｄ
−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミドツー３−ビニル−３−セフェム＝４−カルボン酸
、 １）　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）−３−［（Ｚ）−３−フェニ
ル−１−プロペン−１−イルツー３−セフェム−４−カ
ルボン酸、 ｍ）　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）−３−ｒ：　ＣＺ）−３−Ｃ
ＩＨ−１、２、３−）リアゾール−５−イル）チオ−１
−プロペン−１−イルツー３−セフェム−４−カルボン
酸８よび ７Ｌ）　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メト
キシ−１−プロペン−１−イルツー３−セフェム−４−
カルボン酸。

３０、ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミドクー３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（１）、 ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（Ｉｔ）および ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド）−３−（）リフェニルホスホニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート　アイオダイド
（２）の製法において、 ベンズヒドリル　７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート２ヨＵＤ−２−（ｔ　
−−ｆトギシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）酢酸を反応させて化合物（１）を生成させ
、次に化合物（Ｉ）をヨウ化ナトリウムと反応させて化
合物（ＩＴ）を生成させ、そして更に化合物（ＩＩ）ｅ
　トリフェニルホスフィンと反応させて化合物（２）を
生成させることを特徴とする上記製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 および環外二重結合についてＺ配位、 式中 ｎは０または１の整数であり、 Ｒ′は水素、ＯＦ２、低級アルコキシまたはハロゲンで
   あり、 Ｐｌ　、ｐ　＊およびＰ３は水素原子またはセファロス
   ポリン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよびヒドロ
   キシ基で使用されている通常の保護基であり、ノ？２は
   水素、ＯＦ２または低級アルコキシであるを有する化合
   物、ｎが（）であ広かつＰｌ、Ｐ２およびＰ３が水素で
   ある前記物質の製薬上許容し得る酸付加塩およびｎが０
   であり、かつＰ”、Ｐ２ｓｒよびＰ３が水素である前記
   物質の製薬上許容し得る金属塩からなる群から選択され
   る化合物。 ｚ　ｎがＯであり、かつｐ　Ｉ　、ｐ　２およびＰ３が
   水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物ならびに
   その製薬上許容し得る酸付加塩および製薬上許容し得る
   金属塩。 ａ　化学名７β−〔Ｄ−２−’７ミ／−２−＜４−ヒト
   ｏキシフェニル）アセトアミド］−３−（１−１−プロ
   ペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸全有
   する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 丸　化学名７β−（、Ｚ）−２−アミノ−２−フェニル
   アセトアミド、ｌ−３−ｒ−（Ｚ）−１−プロペン−１
   −イルクー３−セフェム−４−カルボン酸全有する特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 氏　化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−クロロ
   −４−ヒドロキシフェニル）アセトアミ）’）−３−（
   、＜Ｚ）　−１−プロペン−１−イルクー３−セフェム
   −４−カルボン酸を有する特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 Ｇ　化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３，４−ジ
   ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−４１−１−
   プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸
   ヲ有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７　化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロ
   キシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）　−３−
   （ＩＺ）−１−プロペン−１−イルクー３−セフェム−
   ４−カルボン酸を有する特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ａ　特許請求の範囲第２項記載の物質に感受性を有する
   微生物によって生じる哺乳動物での細菌感染症を処置す
   る方法にかいて、前記物質の１種全抗菌的に有効な無毒
   性量全感染呻乳動物に反覆適用量療法で前記感染症を緩
   和するのに十分な処置期間投与することを特徴とする上
   記方法。 ａ　％許請求の範囲第２項記載の化合物の抗菌的に有効
   な無毒性量およびその製薬上許容し得る担体を含有する
   適用量単位形態の製薬組成物。 １０、式 式中 ｎはＯまたは１の整数であり、 ７＜’は水素、ＯＰ３、低級アルコキシまたはハロゲン
   であＰｌ、Ｐ！およびＰ３は水素原子またはセファロス
   ポリン化学でそれぞれアミン、カルボキシおよびヒドロ
   キシ基で使用されている通常の保護基であり、ノシ２は
   水素、ＯＰ”ｔたは低級アルコキシであり、Ａｌ１ｋは
   １−４個の炭素原子を有するアルキリデンまたはアルキ
   レンであり、そして Ｘは臭素、塩素またはヨウ素である を有する化合物および竹が０でアク、かつｐ　Ｉ　、　
   ｐ　！およびＰｓが水素である前記物質の酸付加塩およ
   び金属塩からなる群から選択される。化合物。 １１　Ａ１１ｋがメチレンでありセしてＸが塩素である
   特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２−化学名７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒド
   ロキシフェニル）アセトアミド）−３−（ＬＺ）−３−
   クロロ−＝５− １−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボ
   ン酸により知られた特許請求の範囲第１１項記載の化合
   物。 ｌａ　化学名ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ
   −ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ
   フェニル）アセトアミド）−３−（１−３−クロロ−１
   −プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボキ
   シレートにより知られた特許請求の範囲ｉ１１項記載の
   化合物。 １４化学名ジフェニルメチル　７β−ＬＤ−２−（ｔ−
   ブトキシカルボニルアミノｌ−２−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミド］−３−［３−ヨード−１−プロ
   ペン−１−イル］−３−セフェムー４−カルボキシレー
   トにより知られた特許請求の範囲第１１項記載の化合物
   。 ■５．ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−Ｃｔ−ブト
   キシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ
   ル）アセトアミドクー３−クロロメチル−３−セフェム
   −４−カ６− ルボキシレート。 １代ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
   シカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル
   ）アセトアミドクー３−ヨードメチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート。 １７　ジフェニルメチル　７β−Ｃ−Ｄ−２，−（ｔ−
   ブトキシカルボニルアミノｌ−２−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミド）−３−（トリフェニルホスホニ
   オ）メチル−３−セフェム−４−カルポギシレートアイ
   オダイド。 １＆　ｎが（）であり、かつｐ　ｌ、ｐ　２およびＲ３
   の少くとも一つが通常の保護基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １９、Ｐ’およびＲ３がトリチル、クロロアセチル、ホ
   ルミル、トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
   カルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群
   から独立して選択される保護基であジ、そしてＲ２がベ
   ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
   ジフェニルメチル、ｔ−ブチルおよび２　、２　、２−
   　）　’Ｊジクロロチルからなる群から選択される保瑣
   基である特許請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２１１　化学名ジフェニルメチル　７β−（２−（ｔ−
   ブトキシカルボニルアミノｌ−２−（４−ヒドロキシフ
   ェニル〕アセＩ・アミド）−３−（（Ｚ）−１−プロペ
   ン−１−イル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート
   により知られた特許請求の範囲第１８ｆｔ４記載の化合
   物。 ２Ｌ式 ２よび」袋外二重結合についてＺ−配位、式中 ｎは０またはｌの整数でおり、 Ｒ”ｄ水素、ＯＰ”、低級アルコキシまたはハロゲンで
   あり、 ｐＩ、ｐｔおよびＲ８は水素原子またはセファロスポリ
   ン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよびヒドロキシ
   基で使用される通常の保論基であり、 Ｒ２は水素、ＯＲ３または低級アルコキシであり、セし
   てＲ”は水素、ＣＩ−。アルキル、Ｃｙ−１４アラルキ
   ル、ヘテロシクロチオ−Ｇ　、−４−アルキルおよびＣ
   ｌ−４アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から
   選択され、而してＲ”、Ｉ？、２およびＲ”の少くとも
   一つは水素以外である を有する化合物およびｎが０でア広かつＰ！、ｐ”：ｆ
   ？よびＲ３が水素である前記物質の製薬上許容し得る酸
   付加塩お９− よびｎが０であり、かつｐＩ、Ｒ２およびＲ３が水素で
   ある前記物質の製薬上許容し得る金属塩からなる群から
   選択される化合物。 ２２、ｎ＝０であり、かつＰ″、Ｒ２およびｐｓが水素
   原子である特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２ａ　７１／−ＣＤ−２−７ミ／−２−（４−ヒｈ”ｏ
   ＊ジフェニル］アセトアミド３−３−〔（Ｚｌ−１−ブ
   テン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸であ
   る特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２Ａ、７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
   フェニル）アセトアミドクー３−ビニル−３−セフェム
   −４−カルボン酸である特許請求の範囲第２１項記載の
   化合物。 玉７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェ
   ニル）アセトアミド〕−３−（（Ｚ）−３−フェニル−
   １−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボ
   ン酸チー］〇− ある特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２ａ７β−（Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミド］−３−［、ｌ−３−（ＩＨ−１
   ，２゜３−トリアゾール−５−イル）チオ−１−プロペ
   ン−１−イｋ〕−３−セフェムー４−カルボン酸である
   特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２７７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミド）−３−１（Ｚ）−３−メトキシ
   −１−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カル
   ボン酸である特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 玉式 ｐよび環外二重結合についてＺ−配位、式中 ｎはＯまたは１の整数であジ、 ｌがは水素、ＯＲ３、低級アルコキシまたはノ・ロゲン
   であり、 ｐＩ、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはセファロスポリ
   ン化学でそれぞれアミノ、カルボキシ２よびヒドロキシ
   基で使用される通常の保握基であり、 １Ｉ４２は水素、ｏｐ”または低級アルコキシであり、
   そしてＲ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ−ｒ　１４ア
   ラルキル、ヘテロシクロチオ（：’＋　４−アルキルお
   よびＣｌ−４アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルからなる
   群から選択される全方するセファロスポリンの製法にか
   いて、反応不活性有機液体ビヒクル中２０−１００℃で
   ハライド反応剤　ＱＣＨ２ＸおよびＲ”ＣＨ２Ｘ（ここ
   でＸはＣ１ｌ、　ＢｒまたはＩである）ヲトリアリール
   ホスフインと反応させてホスホニウム塩を生成させ、そ
   してこの塩を水不混和性液体有機溶媒中水性塩基で式９
   式％ を有するホスホラニル中間体に変換し次いでこの中間体
   を乾燥条件下−４０℃乃至＋５０℃で前記水不混和性液
   体有機溶媒中式　ＱＣＨＯおよびＲ３ＣＨＯｋ有するカ
   ルボニル反応剤と反応させ、而して前記ハライド反応剤
   およびカルボニル反応剤の一方および一方のみが基Ｑを
   官有し、そしてＱは式 ここで、ｎＸＲ’、Ｐ　ｌ　、　Ｒ２、Ｒ３およびＲ３
   は先の定義のとおシであり、そしてＡｃはセファロスポ
   リンで通常にみられる種類のアミル基であり、セしてＢ
   はアルキリデンまたはアラルキリデン保護基であり、そ
   して次に該生成物全所望によ９式の該保護基ｐｌ、Ｒ２
   −Ｒ３、ＡｃおよびＢを除去する手段の一つまたはそれ
   以上の組合せにより上記の最初の式を有する所望の生成
   物に変換し、そして得られた３−置換−７−アミノセフ
   −３−エム化合物ニ式（式中Ｒ１およびＲ２は先の定義
   のとおりである）全有する７−アミル基金導入すること
   を特徴とする上記の製法。 ｍ次の化合物α）−ｎ）を製造する特許請求の範囲第２
   ８項記載の方法。 ａ、）７β−（Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
   フ１４− エニル）アセトアミド）−３−（（Ｚ）−１−プロペン
   −１−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸、ｂ）　
   ７β−〔Ｄ〜２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）
   −３−Ｌ（Ｚ）−１−プロペン−１−イルクー３−セフ
   ェム−４−カルボン酸、 ｃ）　７β−（Ｄ−２−アミノ−２−（３−クロロ−４
   −ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−１，（Ｚ
   トｌ−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カル
   ボン酸、 ｄ）　７β−しＤ−２−アミノ−２−（３，４−ジヒド
   ロキシフェニル］アセトアミド）−３−（（Ｚ）−１−
   プロペン−１−イル）−３−（（Ｚ）−１−プロペン−
   １−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸、ｇ）　７
   β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−３−メ
   トキシフェニル）アセトアミド］　−３−（（Ｚ）−Ｊ
   −−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボ
   ン酸、 ｆ）７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−
   ３−メトキシフェニル）アセトアミド）　−３’−（（
   Ｚ）−３−・クロロ−１−プロペン−１−イルクー３−
   セフェム−４−カルボン酸、 ｇ）　ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブト
   キシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ
   ル）アセトアミド）　−３−’［、（Ｚ）−３−クロロ
   −１−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カル
   ボキシレート、 ん）　ジフェニルメチル　７β−（−Ｄ−２−（ｔ−ブ
   トキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェ
   ニル）アセトアミド、）−’３−（３−ヨード−１−プ
   ロペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルポキシレ
   −１）ジフェニルメチル　７β−１＝２−（ｔ−ブトキ
   シカルボニルアミノｌ−２−（４−ヒドロキシフェニル
   ）アセトアミド）−３−〔（Ｚ）−１−プロペン−１−
   イル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート、ｊ）７
   β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル
   ］アセトアミド）−３−４（、ｇ）−１−ブテン−１−
   イルクー３−セフェム−４−カルボン酸、ｋ）　７β−
   （Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ア
   セトアミ）”）−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
   ボン酸、 １）　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
   フェニル〕アセトアミ）”］−３−（（Ｚ）−３−フェ
   ニル−】−プロペン−１−イルクー３−セフェム−４−
   カルボン酸、 １７− ＠　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミド）−３−（（Ｚ）−３−＜ＩＨ−
   １，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−１−プロ
   ペン−１−イルクー３−セフェム−４−カルボン酸およ
   び ｎ）　７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
   フェニル）アセトアミド）−３−１（Ｚ）−３−メトキ
   シ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カ
   ルボン酸。 蒐ジフェニルメチル　７β−１−Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
   シカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル
   〕アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート（Ｉ）、 ジフェニルメチル　７β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカ
   ルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ア
   セ１８− ドアミドクー３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
   ルボキシレート（１１）および ジフェニルメチル　７β−（Ｄ〜２−（ｔ−ブトキシカ
   ルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ア
   セトアミド）−８−Ｄリフェニルホスホニオ）メチル−
   ８−セフェム−４−カルボキシレート　アイオダイド（
   ｍの製法において、 ペンズビドリル　７−アミノ−３−クロロメチル−３−
   セフェム−４−カルボキシレートおよびＤ−２−Ｃｔ−
   ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−ヒドロキシフ
   ェニル）酢酸を反応させて化合物（１）を生成させ、次
   に化合物（Ｉ）をヨウ化ナトリウムと反応させて化合物
   （ＩＩ）を生成させ、そして更に化合物（ＩＩ）をトリ
   フェニルホスフィンと反応させて化合物０静を生成させ
   ること全特徴とする上記製法。