JPH03873B2 - - Google Patents

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JPH03873B2
JPH03873B2 JP60267530A JP26753085A JPH03873B2 JP H03873 B2 JPH03873 B2 JP H03873B2 JP 60267530 A JP60267530 A JP 60267530A JP 26753085 A JP26753085 A JP 26753085A JP H03873 B2 JPH03873 B2 JP H03873B2
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JP
Japan
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butoxycarbonylamino
cephem
hydroxyphenyl
carboxylate
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JP60267530A
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JPS61171486A (ja
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Hideaki Hoshi
Yoshio Abe
Takayuki Naito
Jun Okumura
Shinpei Yuki
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BURISUTORU MAIYAAZU KENKYUSHO KK
Original Assignee
BURISUTORU MAIYAAZU KENKYUSHO KK
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Publication of JPH03873B2 publication Critical patent/JPH03873B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセフアロスポリン中間体化合物とその
製法に関する。
抗菌剤として有用な新規な３位置換ビニルセフ
アロスポリンは次式を有し、原特許出願（特願昭
59−12155号）の発明の主題である。
〔ｎは０または１の整数であり、 R1は水素、OP3、低級アルコキシまたはハロゲ
ンであり、 P1，P2およびP3は水素原子またはセフアロス
ポリン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよび
ヒドロキシ基で使用される通常の保護基であり、 R2は水素、OP3または低級アルコキシであり、
そして R3は水素、C1-4アルキル、C7-14アラルキル、
ヘテロシクロチオC1-4−アルキルおよびC1-4アル
コキシ−C1-4−アルキル、およびAlkX（Alkは
C1-4のアルキリデンもしくはアルキレンであり、
Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である）からなる群
から選択され、而してR1，R2およびR3の少くと
も１つは水素以外である〕 本発明は上記の３位置換ビニルセフアロスポリ
ンの製造に有用な次式を有する新規なセフアロス
ポリン中間体化合物とその製法を提供するもので
ある。
〔式中のｎ，R1，R2，P1、およびP2（ならびに
R1および／またはR2がOP3である場合のP3）は
前記定義のとおりであり、Ｙはハロゲンまたは−
Ｐ （C6H5）3I である。〕 好ましい態様において、本発明のセフアロスポ
リン中間体化合物は、上記式中のｎが０であり、
P1およびP3がトリチル、クロロアセチル、ホル
ミル、トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
からなる群から独立して選択される保護基であ
り、そしてP2がベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ジフエニルメチル（ベ
ンズヒドリル）、ｔ−ブチルおよび２，２，２−
トリクロロエチルからなる群から選択される保護
基である場合の化合物である。
更に好ましい態様において、本発明の最も重要
な化合物はジフエニルメチル7β−〔Ｄ−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート（）、 ジフエニルメチル7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート（）および ジブエニルメチル7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−（トリフエニルホスホ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート アイオダイド（）である。
上記化合物（）、（）および（）の製法は
次のとおりである。
ベンズヒドリル ７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレートとＤ−
２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ
−ヒドロキシフエニル）酢酸を反応させて化合物
（）を生成させ、次に化合物（）をヨウ化ナ
トリウムと反応させて化合物（）を生成させ、
そして更に化合物（）をトリフエニルホスフイ
ンと反応させて化合物（）を生成させる。
以下に製造例（出発原料の製造）、実施例、お
よび参考例（本発明の目的物質である中間体化合
物から３位置換ビニルセフアロスポリンの製造）
を掲げて本発明を更に具体的に説明する。
製造例 １ ベンズヒドリル ３−ヒドロキシメチル−7β
−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボキシレート（化合物１） りん酸緩衝液（PH７、162.5ml）および小麦ふ
すま（20g、乾燥）の室温かくはん懸濁液に７−
フエニルアセトアミドセフアロスポラン酸ナトリ
ウム塩（5g、12.1mモル）と一度に加えた。反応
の進行を加水分解が完了するまで（５時間）
HPLCでモニターした。懸濁液を過して小麦ふ
すまを除去し、液を抽出可能なステル化をうる
ために５−10℃に冷却した。冷却溶液にメチレン
クロライド（32ml）次いでメチレンクロライド
（24ml）中の0.5Mジフエニルジアゾメタン溶液を
加えた。次に、PHを28％りん酸で3.0に調節した。
１時間後反応混合物を20℃に昇温させた。ヘプタ
ン（56ml）をゆつくりと加え、得られた結晶性標
記生成物を取した。生成物の収量は3.0g（50％）
であつた。
製造例 ２ ベンズヒドリル 7β−アミノ−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（化合物２） CH2Cl2（1000ml）中のPCl5（8.3g、40mモル）
のスラリーにピリジン（3.2g、40mモル）を加
え、そして混合物を20℃で20分間かくはんした。
混合物に−40℃でかくはんしながらベンズヒドリ
ル３−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボキシレート(1)
（5.1g、10mモル）を一度に加えた。混合物を−
10℃で15分間かくはんし、そして７時間−10℃乃
至−15℃で放置した。冷却溶液（１−20℃）にプ
ロパン−１，３−ジオール（10ml）を加え、そし
て混合物を16時間−20℃で放置し、次にかくはん
しながら20分間室温で放置した。得られた溶液を
氷水（２×20ml）で洗い、NaCl水溶液（10ml）
で飽和し、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮し
た。ゴム状残渣（12g）をCHCl3とｎ−ヘキサン
との混合物（２：１）に溶解しそしてシリカゲル
カラム（200g）および同一溶媒を溶離液として
使用するクロマトグラフイーに付した。標記化合
物を含むフラクシヨンを真空蒸発し、そして残渣
をｎ−ヘキサンで磨砕すると(2)が得られた。融点
110℃（分解） IR：νKBr3400，2800，1785，1725cm-1。
UV：λEtOH nax265nm（Ｅ１％ １cm160）。
NMR：δDMSO-d6 ppn＋CDCl33.69（2H，ｓ） 4.43（2H，ｓ）、5.09（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）、
5.24（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）、6.87（1H，ｓ）、7.3
（10H，ｍ）。
実施例 １ ベンズヒドリル7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（化合物
３） 乾燥テトラヒドロフラン（THF）500ml中のベ
ンズヒドリル7β−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート(2)20.7g
（0.05モル）およびＤ−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）酢
酸20g（0.075モル）の混合物にＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（DCC）15.45g（0.075モ
ル）を加え、そして混合物を室温で２時間かくは
んし、次に蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチル
（AcOEt）1lに溶解し、そして不溶性ジシクロヘ
キシル尿素を去した。液を重炭酸ナトリウム
水溶液、水、そして飽和NaCl水溶液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾涸した。
油状残渣をシリカゲル（ワコーゲル Ｃ−100，
500g）のカラムでクロロホルム4lおよび１％クロ
ロホルム−メタノール6lで溶離することによりク
ロマトグラフ処理した。所望のフラクシヨンを合
し、そして蒸発乾涸した。油状残渣をエーテル−
インプロピルエーテルで磨砕すると３が30.6g（92
％）得られた。
IR：νKBr naxcm-11790，1710，1670，1500，1360，
1230，1150。
NMR：δCDCl3ppm1.45（9H，ｓ，Ｃ−CH3）、
3.4（2H，br−ｓ，２−Ｈ）、4.28（2H，ｓ，
CK2Cl）、4.86（1H，ｄ，4.5Hz，６−Ｈ）、5.12
（1H，ｄ，６Hz，CH−CO）、5.68（1H，ｄ−
ｄ，８＆4.5Hz，７−Ｈ）、6.63（2H，ｄ，９Hz，
phenyl−Ｈ）、6.93（1H，ｓ，CH−Ph2）、7.08
（2H，ｄ，９Hz，phenyl−Ｈ）、7.0−7.5（10H，
ｍ，phenyl−Ｈ）。
油状残渣をクロマトグラフイー精製することな
く実施例２に使用することができる。
実施例 ２ ベンズヒドリル7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−ヨードイチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（化合物
４） アセトン400ml中の３の26.6g（0.04モル）およ
びヨウ化ナトリウム18g（0.12モル）の混合物を室
温で２時間かくはんし、そして蒸発乾涸させた。
残渣を酢酸エチル400mlで抽出し、抽出液を
Na2S2O3水溶液、水および飽和NaCl水溶液で洗
つた。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテル−イ
ソプロピルエーテルで磨砕すると標記化合物27g
（89％）が得られた。酢酸エチル溶液を所望によ
り化合物４を単離することなく次の工程（化合物
５）に直接使用することができる。
IR：νKBr naxcm-11790，1710，1670，1500，1360，
1220，1150。
NMR：δCDLl3ppm1.47（9H，ｓ，Ｃ−CH3）、3.3
−3.6（2H，ｍ，２−Ｈ）、4.20（2H，ｓ，
CH2）、4.89（1H，ｄ，4.5Hz，６−Ｈ）、5.12
（1H，ｄ，６Hz，CH−CO）、5.68（1H，ｄ−
ｄ，８＆4.5Hz，７−Ｈ）、6.62（2H，ｄ，９Hz，
phenyl−Ｈ）、6.92（1H，ｓ，CHPh2）、7.08
（2H，ｄ，９Hz，phenyl−Ｈ）、７−7.5（10H，
ｍ，phenyl−Ｈ）。
実施例 ３ ベンズヒドリル7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−（トリフエニルホス
ホニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート アイオダイド（化合物５） 酢酸エチル200ml中の４の15.1g（0.02モル）お
よびトリフエニルホスフイン15.7g（0.06モル）の
混合物を室温で１時間かくはんした。得られた沈
殿を集すると５が17.4g（85.5％）得られた。融
点170−180℃液を100mlに濃縮し、そして濃縮
液をエーテル500mlで希釈すると５の第二得量
1.1gが得られた。総収量は18.5g（91％）であつ
た。２から５への総収量は74.5％であつた。これ
は前に示したとおりの精製および単離工程を省略
すると87.5％に上昇させることができる。
IR：νKBr naxcm-11780，1670，1490，1420，1350，
1240，1150，1090。
NMR：δDMSOppm1.42（9H，ｓ，Ｃ−CH3）、3.45
（2H，br−ｓ，２−Ｈ）、５−5.4（3H，ｍ，３
−CH2＆６−Ｈ）、5.7（1H，ｍ，７−Ｈ）、6.63
（2H，ｄ，９Hz，phenyl−Ｈ）、7.1−7.45
（12H，ｍ，phenyl−Ｈ）、7.5−7.9（15H，ｍ，
phenyl−Ｈ）。
Anal.Calod for C52H49N3O7SPI： Ｃ，61.36；Ｈ，4.85；Ｎ，4.13；Ｓ，3.15. Found：Ｃ，61.26；Ｈ，4.82；Ｎ，4.11；Ｓ，
3.92. 参考例 １ ベンズヒドリル 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プロペン
−１−イル〕セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート（化合物６） クロロホルム100ml中の化合物５の1.8g（1.77m
モル）の溶液に1N−水酸化ナトリウム２ml（2m
モル）を含む水100mlを加え、そして混合物を５
分間振とうした。有機層を分離し、水洗し、そし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム
溶液を過し、液を減圧で50mlに濃縮した。濃
縮液にアセトアルデヒド1gを加え、そして混合
物を室温で２時間かくはんし、蒸発乾涸した。油
状残渣をシリカゲルカラム〔ワコーゲル（Wako
−gel）Ｃ−200、50g〕でクロロホルムおよびク
ロロホルム−メタノール（99：１）で溶離してク
ロマトグラフ処理をした。所望のフラクシヨンを
集め、蒸発させると生成物６が318mg（28％）得
られた。融点120−130℃（分解） IR：νKBr naxcm-11780，1670，1710，1490，1360，
1210，1150。
NMR：δCDCl3ppm1.3−1.5（12H，ｍ，Ｃ−CH3）、
3.22（2H，br−ｓ，２−Ｈ）、4.90（1H，ｄ，
4.5Hz，６−Ｈ）、5.15（1H，br−ｄ，CH−
CO）、5.5−61（3H，ｍ，CH＝CH＆７−Ｈ）、
6.63（2H，ｄ，９Hz，phenyl−Ｈ）、6.91（1H，
ｓ，CH−Ph）、7.09（2H，ｄ，９Hz，phenyl−
Ｈ）、7.2−7.5（10H，ｍ，phenyl−Ｈ）。
参考例 ２ 7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム（化合物７、BMY−28100
ナトリウム塩） トリフルオロ酢酸（TFA）2.5mlおよび６の
318mg（0.48mモル）の混合物を室温で１時間か
くはんし、次にエーテル50mlおよびイソプロピル
エーテル50mlで希釈した。分離した沈殿を集
し、エーテルで洗うと７のトリフルオロアセテー
ト188mg（77％）が得られ、そしてこれをメタノ
ール（MeOH）２mlに溶解した。この溶液に酢
酸エチル中のナトリウム ２−エチルヘキサノエ
ート（SEH）の溶液２ml（２ｍモル）を加え、
そして混合物を酢酸エチル30mlで希釈すると沈殿
が析出し、これを集し、エーテルで洗い、
P2O5で真空乾燥すると粗製の７が144mg（６から
73％）得られた。粗生成物（135mg）を水10mlに
溶解し、溶液をプレプパツク（PrepPak）−
500／C18〔ウオーターズ（Waters）〕のパツキン
グ約20mlを用いてカラム（25mm×100mm）でクロ
マトグラフ処理を行つた。カラムを水で溶離し、
そして所望の生成物を含む溶離液を５mlに濃縮
し、凍結乾燥すると７が93mg（69％）得られた。
融点200℃（徐々に分解）。予想純度60％
（HPLC） IR：νKBr naxcm-11760，1660，1590，1400，1360，
1250。
UV：λPhosphate bufer PH７ maxnm（ε）227
（11300），280（8200）。
NMR：δD2Oppm1.65（3H，ｄ，６Hz，−Ｃ−
CH3）、3.21（1H，ｄ，18Hz，２−Ｈ）、3.52
（1H，ｄ，18Hz，２−Ｈ）、5.12（1H，ｄ，4.5
Hz，６−Ｈ）、5.68（1H，ｄ，4.5Hz，７−Ｈ）、
5.5−5.9（1H，ｍ，vinyl−Ｈ）、5.95（1H，ｄ，
11.5Hz，vinyl−Ｈ）、6.94（2H，ｄ，８Hz，
phenyl−Ｈ）、7.36（2H，ｄ，８Hz，phenyl−
Ｈ）。
参考例 ３ 7β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸（化合物８、BB−S1067） 参考例２で得られた粗生成物、クロマトグラフ
精製前の精製７の11.9gを0.01Mりん酸緩衝液
（PH7.2−メタノール（85：15）の50mlに溶解し、
そして溶液を6N−塩酸でPH６に調節した。この
溶液を調製用高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）（プレプバツク−500／C18、システム
500、ウオーターズ）に付し、15％メタノールを
含む0.01Mりん酸緩衝液で溶出した。溶離液を分
析用HPLCでモニターし、そして最初の４のフ
ラクシヨンがシス−異性体（BMY−28100）を
含有することがわかつた。第二の１フラクシヨ
ン（トランス異性体を含有）を集め、500mlに濃
縮した。濃縮液を希塩酸でPH３に調節し、そして
HP−20カラム（100ml）でクロマトグラフイー
処理をした。水および30％メタノール各１で溶
離した。後者の溶離液、約300ml容量、を10mlに
濃縮し、そして凍結乾燥すると粗製トランス異性
体290mg（純度55％）が得られた。このものを50
％メタノール100mlに溶解し、そして活性炭で処
理した。液を20ml量に濃縮し、そして５℃で一
夜放置した。生成物は無色プリズム晶として晶出
し、集し真空乾燥すると129mgが得られた。融
点230℃（分解） IR：νKBr naxcm-11760，1680，1590，1550，1520，
1450，1390，1350，1240。
UV：λphosphate buffer（PH７） maxnm（ε）228
（13000），292（16900）。
NMR：δD2O+Na2CO3ppm1.89（3H，ｄ，６Hz，Ｃ＝
Ｃ−CH3）、3.60（2H，ｓ，２−Ｈ）、5.13（1H，
ｄ，4.5Hz，６−Ｈ）、5.20（1H，ｓ，CH−
CO）、5.68（1H，ｄ，4.5Hz，７−Ｈ）、5.99
（1H，ｄ−ｑ，16＆６Hz）、6.54（1H，ｄ，16
Hz）、6.98（2H，ｄ，９Hz，Phenyl−Ｈ）、7.41
（2H，ｄ，９Hz，Phenyl.H）。
実施例 ４ ベンズヒドリル 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−フエニルアセトア
ミド〕−３−（トリフエニルホスホニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレートアイオ
ダイド（化合物22） 酢酸エチル300ml中のベンズヒドリル ７−〔Ｄ
−（−）−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
α−フエニルアセトアミド〕−３−ヨードメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート14.5g
（0.0196mモル）およびトリフエニルホスフイン
5.24g（0.02モル）の混合物を室温で２時間かくは
んした。反応混合物にエーテル200mlを加えると
沈殿が生成し、これを集し、エーテルで洗うと
標記化合物14.3g（73％）が得られた。液を50ml
に濃縮し、そして濃縮物をエーテルで希釈すると
生成物の第二得量2.4gが得られた。総収量16.7g
（85％）。
IR：νKBr naxcm-11780，1690，1480，1420，1350，
1240，115 製造例 ３ Ｄ（−）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
酢酸（化合物28） ３−クロロ−４−ヒドロキシフエニルグリシン
6g（0.03モル）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート
9.8g（0.045モル）との50％水性テトラヒドロフラ
ン（THF）120ml（トリエチルアミン10ml、
0.071モルを含む）中の混合物を室温で３時間か
くはんした。混合物を60mlに濃縮しそして濃縮液
をエーテルで洗つた。水層を6N塩酸で酸性化し、
エーテル200mlで抽出した。抽出液を水洗し、そ
して飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそし
て蒸発乾涸すると油状残渣10gが得られた。この
ものはエーテル−ｎ−ヘキサンで磨砕してみても
固化しなかつた。
実施例 ５ ベンズヒドリル 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−ク
ロロメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（化合物29） 乾燥THF150ml中の化合物２の6.2g（0.015モル）
および化合物28の5.4g（0.018モル）の溶液にDDC
の3.7g（0.018モル）を加え、そして混合物を室温
で１時間かくはんした。かくはん中に析出したジ
シクロヘキシル尿素を去し、そして液を蒸発
乾涸した。残渣を酢酸エチル200mlで抽出し、抽
出液をNaHCO3水溶液、水および飽和NaCl溶液
で洗い、そしてMgSO4で乾燥した。液を蒸発
乾涸し、油状残渣をトルエン−酢酸エチル（10：
１）で溶出することによりシリカゲルカラム（ワ
コーゲルＣ−200、140g）でクロマトグラフを行
つた。所望のフラクシヨンを集め、蒸発乾涸する
と生成物29が10g得られた。
ir：νnax（KBr）incm-11790，1720，1680，1500，
1370，1240，1160。
実施例 ６ ベンズヒドリル7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−２−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−（トリ
フエニルホスホニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートアイオダイド（化合物
30） アセトン100ml中の化合物29の10g（0.0143モル）
の溶液にヨウ化ナトリウム11.2g（0.075モル）を
加え、そして混合物を30分間室温でかくはんし
た。混合物を30mlに濃縮した。濃縮物に酢酸エチ
ル200mlを加え、混合物をNa2S2O3水溶液、水お
よび飽和NaCl溶液で洗い、そしてMgSO4で乾燥
した。酢酸エチル溶液を過し、そして液を半
分量に濃縮した。濃縮物にトリフエニルホスフイ
ン3.9g（0.015モル）を加え、混合物を２時間室温
でかくはんした。溶液にエーテル300mlを加える
と沈殿が析出し、これを集しそして乾燥すると
ホスホニウムアイオダイド30が9.2g得られた。
製造例 ４ Ｄ（−）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−２−（３，４−ジヒドロキシフエニル）酢酸
（33a）、その３−（および４）−モノ−Ｏ−ブト
キシカルボニル誘導体（33b）との混合物 トリエチルアミン10ml（0.071モル）を含む50
％水性THF溶液120ml中の３，４−ジヒドロキシ
フエニルグリシン3.66g（0.66モル）およびジ−ｔ
−ブチルジカーボネート9.24g（0.04モル）の混合
物を室温で16時間かくはんし、そして混合物を60
mlに濃縮した。濃縮物をエーテル100mlで洗い、
Ｎ塩酸で酸性化し、そしてエーテル（100×２ml）
で抽出した。合した抽出液を水および飽和NaCl
溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそして蒸発乾涸す
ると油状残渣8gが得られた。このものは所望の
３，４−ジヒドロキシフエニル誘導体と３−およ
び４−モノ−Ｏ−BOC−保護誘導体（BOCはｔ
−ブトキシカルボニルを指す）との混合物であつ
た。
実施例 ７ ベンズヒドリル7β−〔Ｄ−（−）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−クロ
ロメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（34a）およびその３−（および４−）−モノ
−Ｏ−ブトキシカルボニル誘導体（34b）との
混合物 乾燥THF200ml中の化合物２の8g（0.0193モ
ル）、操作33の混合生成物8gおよびDCC4.12g
（0.02モル）の混合物を室温で１時間かくはんし
た。反応混合物を蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチ
ル200mlに溶解し、そして不溶性物質（ジシクロ
ヘキシル尿素）を去した。液をNaHCO3水
溶液、水および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で
乾燥し、そして減圧で蒸発乾涸した。油状残渣を
トルエン−酢酸エチル（５：１）およびトルエン
−酢酸チル（２：１）で溶出することによりシリ
カゲルカラム（キーゼル60、130g）でクロマト
グラフを行つた。トルエン−酢酸エチル（５：
１）の溶離液を集め、蒸発乾涸するとモノ−Ｏ−
BOC−Ｎ−BOC脱保護基された誘導体（34b）の
混合物9.5gが得られた。トルエン．酢酸エチル
（２：１）の溶離液を集め、蒸発乾涸すると３，
４−ジヒドロキシフエニル誘導体（34a）が3g得
られた。
化合物 34a ir：νnax（KBr）cm-11770，1720，1690，1500，
1370，1240，1150 nmr：δ（CDCl3）ppm1.42（9H，ｓ，Ｃ−CH3）、
3.4（2H，br−ｓ）、２−Ｈ）、4.30（2H，br−
ｓ，CH2−Cl）、4.85（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６
−Ｈ）、5.07（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH−NH）、
5.74（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝９＆4.5Hz，７−Ｈ）、
6.6−6.9（3H，ｍ，phenyl−Ｈ）、6.93（1H，
ｓ，CHPh）、7.3（10H，ｓ，phenyl−Ｈ）。
混合物 34b ir：νnax（KBr）cm-11770，1720，1690，1500，
1370，1240，1150 nmr：δ（CDCl3）ppm1.42（9H，ｓ，Ｃ−CH3）、
1.55（9H，ｓ，Ｃ−CH3）、3.4（2H，br−ｓ，
２−Ｈ）、4.35（2H，br−ｓ，CH2−Cl）、6.9−
7.1（4H，ｍ，CHPh＆phenyl−Ｈ）、7.3（10H，
ｓ，phenyl−Ｈ）。
実施例 ８ ベンズヒドリル7β−〔Ｄ−（−）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−トリ
フエニルホスホニオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレートアイオダイド（35a） アセトン50ml中の34aの3g（4.4mモル）および
ヨウ化ナトリウム3.3g（22mモル）の混合物を室
温で30分間かくはんし、そして混合物を蒸発乾涸
した。残渣を酢酸エチル100mlで抽出し抽出液を
Na2S2O3水溶液、水および飽和NaCl溶液で洗滌
した。MgSO4で乾燥した後、抽出液を60mlに濃
縮した。濃縮液にトリフニエルホスフイン1.4g
（5.3mモル）を加え、そして混合物を室温で１時
間かくはんした。混合物にエーテル100mlを加え
ると沈殿が析出し、このものを集しそしてエー
テルで洗うとホスホニウムアイオダイド（35a）
3.2g（70％）が得られた。
ir：νnax（KBr）incm-11780，1680，1480，1430，
1360，1240，1150。
同様な操作により、モノ−Ｏ−BOC−保護誘
導体（34b）の混合物9.5g（12mモル）をヨウ化ナ
トリウム次いでトリフエニルホスフインと反応さ
せると対応するモノ−Ｏ−BOC−Ｎ−BOCトリ
フエニルホスホニオメチル誘導体（35b）の混合
物10.7g（77％）が得られた。
ir：νnax（KBr）incm-11770，1720，1680，1480，
1430，1360，1240，1140。
製造例 ５ Ｄ（−）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニ
ル）酢酸（化合物38） トリエチルアミン4.2ml（0.03モル）を含む50
％水性THF100ml中のＤ（−）−２−アミノ−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）酢酸およ
びジ−ｔ−ブチルジカーボネート3.6g（0.0165モ
ル）の混合物を室温で16時間かくはんし、そして
反応混合物を50mlに濃縮した。濃縮物をエーテル
50mlで洗い、Ｎ塩酸で酸性化し、そしてエーテル
で２回抽出した（100×２ml）。合した抽出液を水
および飽和NaCl溶液で洗つた。乾燥した抽出液
を蒸発乾涸すると泡状固形物として化合物38が
4.38g得られた。
nmr：δ（CDCl3）in ppm1.4（9H，ｓ，−Ｃ−
CH3）、3.8（3H，ｓ，OCH3）5.15（1H，ｄ，Ｊ
＝６Hz CH−NH）、6.85（3H，ｓ，Phenyl−
Ｈ）。
実施例 ９ ベンズヒドリル7β−〔Ｄ−（−）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフエニル）アセトアミド〕−
３−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（化合物39） 乾燥THF150ml中の化合物２の5g（0.012モル）、
化合物38の4.3gおよびDCCの3g（0.015モル）の混
合物を室温で２時間かくはんした。沈殿した尿素
を去し、そして液を蒸発乾涸した。酢酸エチ
ル200ml中の残渣の溶液を水性NaHCO3溶液、水
および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそ
して蒸発乾涸させた。油状残渣をシリカゲルカラ
ム（キーゼルゲル60、100g）でクロマトグラフ
を行い、このカラムをTLC〔トルエン−酢酸エチ
ル（１：１）またはクロロホルム−メタノール
（50：１）〕でモニターしながらトルエン−酢酸エ
チル（４：１）で溶出した。所望のフラクシヨン
を集め、蒸発乾涸させると泡状固形物として所望
の３−クロロメチルセフエム、化合物39が7g得
られた。
nmr：δ inppm1.4（9H，ｓ，Ｃ−CH3）3.45
（2H，br−ｓ，２−Ｈ）、3.83（3H，ｓ，
OCH3）4.32（2H，ｓ，−CH2Cl）、4.92（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz、，６−Ｈ）、5.13（1H，ｄ，Ｊ＝
６Hz CH−NH）、5.65（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
NH）、5.80（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝８＆4.5Hz，７
−Ｈ）、6.85（3H，ｓ，phenyl−Ｈ）、6.95（1H，
ｓ，CH−Ph）、7.2−7.5（10−Ｈ，ｍ，phenyl
−Ｈ）。
実施例 10 ベンズヒドリル7β−〔Ｄ−（−）−２−（ｔ−ブ
トキシカルホニルアミノ）−２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフエニル）アセトアミド〕−
３−トリフエニルホスホニオメチル−３−セフ
エム−４−カルボキシレートアイオダイド（化
合物40） アセトン100ml中の化合物39の7g（0.01モル）お
よびヨウ化ナトリウム7.5g（0.05モル）の混合物
を室温で30分かくはんし、そして蒸発乾涸した。
酢酸エチル200ml中の残渣の溶液をNa2S2O3水溶
液、水および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾
燥しそして100mlに濃縮した。濃縮液にトリフエ
ニルホスフイン3.1g（0.012モル）を加え、そして
混合物を１時間室温でかくはんした。反応混合物
にエーテル100mlを加え、析出した固体を集し、
エーテルで洗い、乾燥するとトリフエニルホスホ
ニウム誘導体化合物40が5.8g得られた。エーテル
性液を10mlに濃縮し、そして濃縮液にエーテル
300mlを加えると第二得量として生成物0.9gが得
られた。総収量は6.7gであつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中 ｎは０または１の整数であり、 R1は水素、OP3、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンであり、 P1，P2およびP3は水素原子またはセフアロス
    ポリン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよび
    ヒドロキシ基に使用されている通常の保護基であ
    り、 R2は水素、OP3または低級アルコキシであり、 Ｙはハロゲンまたは−Ｐ （C6H5）3I であ
    る〕 を有する化合物。 ２ ｎが０であり、P1およびP3がトリチル、ク
    ロロアセチル、ホルミル、トリクロロエトキシカ
    ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジ
    ルオキシカルボニルからなる群から独立して選択
    される保護基であり、そしてP2がベンジル、ｐ
    −メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフ
    エニルメチル、ｔ−ブチルおよび２，２，２−ト
    リクロロエチルからなる群から選択される保護基
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ジフエニルメチル 7β−〔Ｄ−（t.ブトキシカ
    ルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフエニ
    ル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セ
    フエム−４−カルボキシレートである特許請求の
    範囲第２項記載の化合物。 ４ ジフエニルメチル 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブ
    トキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ
    フエニル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
    ３−セフエム−４−カルボキシレートである特許
    請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ ジフエニルメチル 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブ
    トキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ
    フエニル）アセトアミド〕−３−（トリフエニルホ
    スホニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
    シレートアイオダイドである特許請求の範囲第２
    項記載の化合物。 ６ ベンズヒドリル ７−アミノ−３−クロロメ
    チル−３−セフエム−４−カルボキシレートとＤ
    −２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
    （ｐ−ヒドロキシフエニル）酢酸を反応させるこ
    とを特徴とするジフエニルメチル7β−〔Ｄ−２−
    （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒ
    ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−クロロ
    メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートの
    製法。 ７ ベンズヒドリル ７−アミノ−３−クロロメ
    チル−３−セフエム−４−カルボキシレートとＤ
    −２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
    （ｐ−ヒドロキシフエニル）酢酸を反応させてジ
    フエニルメチル 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシ
    カルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフエニ
    ル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セ
    フエム−４−カルボキシレート〔化合物（）〕
    を生成させ、次に化合物（）をヨウ化ナトリウ
    ムと反応させることを特徴とするジフエニルメチ
    ル 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
    ミノ）−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセトア
    ミド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム−４−
    カルボキシレートの製法。 ８ ベンズヒドリル ７−アミノ−３−クロロメ
    チル−３−セフエム−４−カルボキシレートとＤ
    −２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
    （ｐ−ヒドロキシフエニル）酢酸を反応させてジ
    フエニルメチル 7β−〔Ｄ−２−（ｔ−ブトキシ
    カルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフエニ
    ル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セ
    フエム−４−カルボキシレート〔化合物（）〕
    生成させ、次に化合物（）をヨウ化ナトリウム
    と反応させてジフエニルメチル7β−〔Ｄ−２−
    （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒ
    ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−ヨード
    メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
    〔化合物（）〕を生成させ、そして更に化合物
    （）をトリフエニルホスフインと反応させるこ
    とを特徴とするジフエニルメチル7β−〔Ｄ−２−
    （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒ
    ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−（トリフ
    エニルホスホニオ）メチル−３−セフエム−４−
    カルボキシレート アイオダイドの製法。
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