JPS60184081A - ７，８‐ジヒドロイミダゾ［１，５‐ａ］ピラジン‐８‐オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、価値ある薬理活性を有する新しい有機化合物
に関する。特に、本発明は、構造 の化合物及び医薬として使用可能なその塩（構造中Ｒ１
、Ｒ３、Ｒ６、並びに＆ｉ、独立してＨ、アルキル、ア
ールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換へテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メルカプ
ト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アミン、アル
キルアミノ、アミノアルキル、ホルミルカルボキシ、カ
ルブアルコキシアルカノイル、シアノ、ニトロ、）・口
、トリフロロメチル、アルキルスルホニル、アミノスル
ホニル、カル／くモイル又はシアノアルキルである；そ
して Ｒ７ｋｌ，　Ｉｉ，アルキル、アリール、アールアルキ
ル、オキソ、或いはアルカノイルである； ただしＲ１％Ｒ，及びＲ６の少なくとも１つは、アリー
ル、ヘテロアリール又はＨ、アルキル、ノ・口、アミン
、トリフロロメチル又はシアノで置換されているヘテロ
アリールである。） の化合物に関する０ アルキル自体、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミ
ノアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプ
トアルキル、アルカノイル、アールアルキル、並びにカ
ルブアルコキシ中のアルキル基は、好適には１〜８個の
炭素原子、更に好適には１〜４個の炭素原子の低級アル
キルであシ、直鎖であっても枝分れしていてもよい。こ
れらの基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、二級ブチル、イソ−アミル、ヘキシル、２−エチルヘ
キシル等を包含する０ アルケニル及びアルキニル基は、直鎖であっても枝分れ
していてもよく、好適には２〜８個の炭素原子を有する
。

これらの１ｒ枝分れ基は、ビニル、プロペニル、エチニ
ル、プロピニル等を包含する。

好適な化合物は、Ｒ１がＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、カルボキシ又はカルブアルコキ
シであり；ＲｓがＨ，ｃｔ〜Ｃ４アルキルアリール、カ
ルボキシ、カルブアルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、
ヒドロキシ（ケト型）又はカルバモイルであるものであ
るっＲｓは、好適にはＨ，Ｃｌ−Ｃ４アルキル、アリー
ル、ハロ、或いはトリフロロメチルである。Ｒ６は、好
適にはへテロアリールである。　Ｒ？は、好適にはＨ１
低級Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃｓアルカノイルで
ある。

アリールは、フェニル及びアルコキシ、アミノ又はハロ
で置換されているフェニルを包含する。

ヘテロアリールは、好適には窒素を含有する；そしてイ
ミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアジン、ピリ
ダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンズイミダゾール、
インドール、フタラジン、並びにキノリンを包含する。

Ｒ６は、ピリジルであることが更に好適である。窒素は
、任意の位置であってよい。パラが好適である。ヘテロ
アリールは、置換されていてよい；その場合には、好適
にはハロ又はアミノである。

これらの化合物は、次の式のカルバモイル−イミダゾー
ル中間体から製造することができる： 八 式中Ｒ１，Ｒ５−Ｒ５、並びに鳥は、前に定義された意
味を有する。式Ｉの化合物は、閉環条件下に製造され、
その際閉環が水の除去を伴なっておこるような温度にお
いて式すの化合物を加熱する。約り０℃〜約２００℃又
けそれ以上の節回の高温において、溶媒、特に水と共沸
混合物を形成する溶媒中、この化合物を単に加熱するこ
とによってこのことを行うことが便利である。温度は決
定的ではない力５、反応に要する時ＩＩＩをかなりの程
度決定し、勿論温度力Ｓ高い程反応時間は短かい。水と
共沸混合物を形成する溶媒の使用は、共沸混合物を集め
、生成する水の量をＩ１１定することによって、反応の
経過を追跡するのに便利な方法力Ｓ可食ヒと、　なる。

本発明の化合物は、酸と塩を形成する。その外、本発明
の化合物は、酸官能、即ち、カルボキシルが存在する時
塩基で塩を形成する。このような塩は、すべて新しい生
成物の単離及び（又は）精製の際有用である。特に有用
なのは、酸及び塩基双方との医薬として使用可能な塩で
ある。適当な酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸
、コハク酸等全包含し、これらは医薬として使用可能で
ある。医薬用の塩基の塩は、Ｎａ、に、ＣＢ及びＭｇ塩
である。

アルキル化、ハロゲン化、求核置換反応、加水分解、脱
炭酸等のような、当該技術熟練者に既知の他の標準的反
応は、修飾又は他の反応基を導入するため実施すること
ができる。

本発明け、以下の実施例から丈に十分理解される。これ
らの実施例け、例示としてであり、限定するものと考え
られるべきではない。

例　ｌ 攪拌下、ジメチルホルムアミド（ＩＬ）中４−メチルー
５−イミダゾールカルボン酸エチル（９０？）、２−フ
゛ロモプロピオン酸エチル（１００ｄ）及び無水炭酸カ
リ（３００９）の混合物を５時間加熱した。ｆ３過稜、
減圧下溶媒を除去し、残留物をクロロホルムと水との間
に分配した。有機層を乾燥し、濃縮して濃色の油を得、
このものは。

薄層クロマトグラフィーによれば、２つの生成物の混合
物であった。シリカゲル乾燥カラムによる分離によシ、
褐色の油として純粋な１／ｓ題の化合物（７Ｅｌ）を得
た。

１人のジエステル（４０？　）を５チ水性カセイソーダ
２００−と混合し、蒸気浴上−夜加熱した。塩酸で中和
して後、混合物をまず蒸発させ、次にポンプを乾固させ
ｙ’ｃ。

かくして得られた帯褐色の固体残留物（４４Ｆ、ｌを、
精製することなく次の工程に使用した。

乙 丸底フラスコ中ＩＢの化合物（４４９）及び塩化イソニ
コチノイル（９５９）をよく混合した。この混合物を油
浴中１４０〜１９０℃で１０分間加熱した。今後、氷水
で処理し、塩基で中和し、クロロホルムで抽出した。有
機層を濃縮し、次に短かいシリカゲル乾燥カラムを通し
て濾過した。クロロホルム溶離液を蒸発、次にアセトニ
トリルで残留物を結晶化させて、帯黄色プリズム晶、７
ｆ、ｍｐ１８９〜１９１℃として生成物を得た。

ＩＣの化合物（５，８Ｆ　）を２８％水酸化アンモニウ
ム４０ｍで処理し六〇この混合物を蒸気浴上１０分間加
熱して溶解させた。出発物質が溶解すると直ちに白色固
体が析出した。反応物を更に１０分間加熱し、次に濾過
した。白色固体を熱水で洗浄し、次にエタノール−クロ
ロホルムから再結晶して生成物ｍｐ２７２〜２７３℃、
４，２ｆを得り。

塩酸塩 ＩＤの化合物（２，５ｆ）をダウサームＡ３０−で処理
し、混合物を短時間還流した。今後、濾過し、集めた粗
生成物をメタノール−アセトニトリルから２回再結晶し
て白色針状晶、１．５ｆ、ｍｐ　２８０℃を得た○この
塩基をメタノール−ＨＣｌで処理し、次いで蒸発、メタ
ノール−アセトニトリルで再結晶し、帯黄色針状晶、ｍ
ｐ２８０℃としてジ塩酸塩を得た。

例　２ ジメチルホルムアミド（８００ｍ１）中４−メチルー５
−イミダゾールカルボン師′エチル（６５り〕、α−ブ
ロモヘキサノエート（１０５Ｆ）及び無水炭酸カリ（１
２０ｆ）の混合物から、褐色の油として全３８２の標題
の生成物が例ＩＡと同様にして製造された。

例ＩＢ中と同様にして製造して、２Ａ３０ｆから生成物
３４１をイＭた。

例ＩＣ中と同様にして製造して、２Ｂの生成物（３５９
）及び塩化イソニコチノイル（５（１）から、橙色の固
体、ｍｐ１１９〜１２２℃として全５．７２の生成物が
得られた。

標題の生成物をＣｋｈＣＬｚ−ＨＣ４で処理することに
よって塩酸塩、ｍｐ２５２℃（分解）が製造された。

上の例ＩＤ中と同様にして製造して、例２Ｃからの出発
物質１．６２から橙色の固体として生成物ｌ、５２が得
られた０−ａ）ピラジンジ塩酸塩 例ＩＥ中と同様にして製造して、２Ｄの生成物（１，５
９）から灰白色の固体として遊離塩基生成物（０，５ｆ
）、ｍｐ２８５℃（分解）（ＣＨｓＯＨ）が得られた。

同様にしてジ塩酸塩もクリーム色のプリズム晶、ｍｐ２
８５℃（分解）（ＣＨ３０Ｈ）として製造された。

上の例中の操作に従い、更に次の化合物が得られた。

例　３ １−メチル−８−オキソ−５−フェニル−６−（４’−
ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ（１，５−ａ〕
ピラジン例　４ ５−メチル−８−オキソ−１−フェニル−６−（４’−
ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ（１，５−ａ）
ピラ９フ例　５ １．６−ジ（４′−ピリジル）−５−メチル−８−オキ
ソ−７゜８−ジヒドロイミダゾ（１，５−ａ’ｌピラジ
ン例　６ １．５−ジメチル−８−オキソ−６−（３′−ピリジル
）−７゜８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａｌピラジン
例　７ ３−ブロモ−１，５−ジメチル−８−オキソ−６−（４
’−ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ（１，５−
ａ’）ピラジシ例　８ ３．８−ジオキソ−１，５−ジメチル−６−（４’−ピ
リジルノー２．３．フ、８−テトラヒドロイミダゾ［ｔ
、ｓ−ａ］ピラジン例　９ ５−ｎ−ブチル−３，８−ジオキソ−１−メチル−６−
（４’−ピリジル）−２，３，７，８−テトラヒドロイ
ミタゾ（１，５−ａ〕ピラジン 例　１０ ３−アミノ−１，５−ジメチル−８−オキソ−６−（４
’−ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾＣ１，５’
−ａ　］ピラジン例　１１ ３−シアノ−１，５−ジメチル−８−オキソ−６−（４
’−ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−
ａ’）ピラジン例　１２ １．５−ジメチル−８−オキソ−６−（４’−ピリジル
）−７゜８−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａｌピラジン
３−カルボン酸 本発明の化合物は、標準試験管内変力試験をそれらがパ
スすることができることによって明示されるように、う
つ血性心不全の処置の際有用である。この実験において
は、試験化合物を、媒体に溶解し、モルモット左心房筋
のいくつかの切片に適用した。筋張力対薬剤濃度の変化
を測定し、筋張力の２５チ増加をおこす濃度を、ＥＣＲ
５値として引算した。次に、と殺前にレゼルピンで前処
置された（従ってカテコールアミン欠乏〕動物から得ら
れた筋切片を用いて実験をくシ返した。両実験共正の結
果であったことは、試験化合物が筋収縮を直接増大させ
ることを示す。例１及び２の化合物は、共に活性の変力
剤であシ、夫ｈ８６μＭ及び２４．９μＭの創出モルモ
ット左心房筋におけるＥＣ２ｓを示す。この高い活性は
、レゼルピン前処置標品において再生される。

１０Ｍ２７±５％　２９±４％　４６チ　２６±　８％
１０−”Ｍ　８壮８％８’Ｏ±９％　８６％　５３±１
５４本発明は、その範凹内にうつ崩性心不全を処置する
ための組成物を包含し、該組成物は、医薬として使用可
能な担体及び、その活性化合物として、式Ｉの化合物又
は医薬として使用可能なその酸付加塩を有する。本発明
はまた式■の化合物又は医薬として使用可能彦その塩の
有効量をうつ血性心不全の治療を貰する患者に投与する
方法も包含する。

経口又は非経口で種々の投与量形態で用いられる。経口
投与用には錠剤、ピル、粉末、顆粒で用いられるっこの
場合、担体としてはでんぷん、炭酸カルシウム、蔗糖又
はラクトース等の不活性希釈剤がある。また潤滑剤、た
とえばステアリン酸マグネシウム、タルク等の他の希釈
剤も併用しうる０ 経口投与用液状組成物は水、液状パラフィン等の通常用
いられる不活性希釈剤を含む製薬上使用可能なエマルジ
ョン、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。不
活性希釈剤の外、このような組成物は、湿潤及び懸濁剤
、並びに甘味、付番、芳香及び保存剤のような、補助剤
も含有することかできる。本発明によれば、経口投与用
配合物は又、増量剤又は賦形剤と共にか又はそれら力し
に該活性化合物を含有する、ゼラチンのような吸収性の
材料のカプセルを包含する。

非経口投与用の本発明による製剤は、無菌水性、水性−
有機、並びに有機溶液、懸濁液及び乳濁液を包含する。

有機溶媒又は懸濁媒質の例は、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油のよう彦植物油及
びオレイン酸エチルのような注射用有機エステル類であ
る。これらの組成物は又、安定化、保存、湿潤、乳化及
び分散剤のようが補助剤を含有することができる。

それらは、例えば、菌保持フィルターを通してＰ遇する
こと、組成物中無菌化剤を組入れること、照射又は加熱
によって無菌化することができる。それらけ又、無菌固
形組成物の形態で製造することができ、それは使用直前
無菌の水又はいくつかの他の無菌の注射用媒質に溶解す
ることができる。

該組成物中活性化合物のパーセント及びうつ血性心不全
の処置法は、適当な投薬が得られるように変えることが
できる。特定の患者を処置する投薬は、判定基準として
投与経路、処置期間、患者の大きさと条件、活性化合物
の力価及びそれに対する患者の反応を使用して臨床家の
判断によって変えることができる。かくして活性成分の
有効投薬量は、臨床家が判定基準をすべて考慮し、患者
のため最善の判断を用いることによってのみ決定するこ
とができる。

手続補正書（方式） ％式％ １事件の表示 昭和６０年特許願第２３６９８号 ２発明の名称 ７．８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］　ピラジン−
８−オン類３補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ユーエスヴイー　ファーマシューテイカルコーポ
レーション ４、代理人 　０７ 住所　東京都港区赤坂１丁目１番１８号赤坂大成ビル（
電話５８２−７１６１）５、補正の対象 願書の特許出願人の欄および代理権を証明する書面、並
びに願書に添付の手書き明細書の浄書 ６、補正の内容 別紙の通り、ただし明細書の内容の補正はない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ｏ式 の化合物又は医薬として使用可能なその塩；式中Ｒ１、
   Ｒ３、丸、並びに鳥は、独立してＨ，アルキル、アール
   アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
   置換へテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロ
   キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、メルカプト、
   メルカプトアルキル、アルキルチオ、アミン、アルキル
   アミノ、アミノアルキル、ホルミルカルボキシ、カルブ
   アルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニトロ、ノ・口、
   トリフ０ロメチル、アルキルスルホニル、アミノスルホ
   ニル、カルバモイル又はシアノアルキルである；そして
   ＲｙＵ、Ｈ，アルキル、アリール、アールアルキル、オ
   キソ、或いはアルカノイルである； ただしＲ１、Ｒｓ及び島の少なくとも１つは、アリール
   、ヘテロアリール又ｔ−１Ｈ，アルキル、ハロ、アミン
   、トリフロロメチル又はシアノで置換されているヘテロ
   アリールである。 ２、川か）１．　Ｃ，〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテ
   ロアリール、カルボキシ又はカルブアルコキシでアシ；
   Ｒ３がＨＳＣ１〜Ｃ４アルキルアリール、カルボキシ、
   カルブアルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ
   （ケト型）又はカルバモイルであシ； Ｒ５がＨ，０１〜Ｃ４アルキル、アリール、ノ・口、或
   いけトリフロロメチルであシ； 鳥がヘテロアリールでオシ；そして Ｒ７がＨ１低級Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アル
   カノイルである 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ４がイミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリ
   アジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、
   ベンズイミダゾール、インドール、フタラジン又はキノ
   リンである 特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ３がＨ１ハロ、ヒドロキシ（ケト型〕、アミノ、
   シアノ又はカルボキシでｓｂ、 Ｒ５が０１〜Ｃ４アルキル又はフェニルで１、Ｒ７がＨ
   であシ、そして 鳥がピリジルである 特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、Ｒ４がピリジルである特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ６、　１．５−ジメチル−８−オキソ−６−（４’−ピ
   リジル〕−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−、ａ）
   ピラジン又は医薬として使用可能力その塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７．５−ｎ−ブチル−１−メチル−８−オキソ−６−（
   ４’−ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５
   −ａ］ピラジン又は医薬として使用可能なその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．１−メチル−８−オキソ−５−フェニル−６−（４
   ’−ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［：１，５
   −ａ〕ピラジン又は医薬として使用可能なその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９．５−メチル−８−オキソ−５−フェニル−６−（４
   ’−ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−
   ａ：］ピラジン又は医薬として使用可能なその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、１．６−ジ（４′−ピリジル）−５−メチル−７
   ，８−ジヒドロイミダゾ（１，５−ａ）ピラジン又は医
   薬として使用可能なその塩である特許請求の範囲第１．
   ｖｉｔ記載の化合物０１１、１．５−ジメチル−８−オ
   キソ−６−（３’−ピリジル〕−７．８−ジヒドロイミ
   ダゾ［１，５−ａ〕ピラジン又は医薬として使用可能な
   その地である特許請求の範囲ｆｉ４１項記載の化合物。 詔、３−ブロモ−１，５−ジメチル−８−オキソ−６−
   （４’−ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，
   ５−ａ］ピラジン又は医薬として使用可能なその塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、３．８−ジオキソ−１，５−ジメチル−６−（４
   ’−ピリジル）−２，３，７，８−テトラヒドロイミダ
   ゾ［１，５−ａ］ピラジン又は医薬として使用可能なそ
   の塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、５−　ｎ−ブチル−３，８−ジオキソ−１−メチ
   ル−６−（４′−ピリジル）−２，３，７，８−テトラ
   ヒドロイミダゾ〔１゜５−ａ〕ピラジン又は医薬として
   使用可能なその塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １５．３−アミノ−１，５−ジメチル−８−オキソ−６
   −（４’−ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１
   ，５−ａ：ｌピラジン又は医薬として使用可能なその塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、１．５−ジメチル−８−オキシー６−　（４’−
   ピリジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ（ｉ、５−ａ）
   ピラジン又は医薬として使用可能なその塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １７、１．５−ジメチル−８−オキソ−６−（４’−ピ
   リジル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ〕ピ
   ラジル３−カルボン酸及びそのエステルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １８式 の化合物又は医薬として使用可能なその塩を有効成分と
   する心不全治療剤： 式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、茗びに凡は、　独立してＨ、ア
   ルキル、アールアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
   テロアリール、置換へテロアリール、アルケニル、アル
   キニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
   、メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、ア
   ミン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ホルミルカル
   ボキシ、カルブアルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニ
   トロ、ハロ、トリフロロメチル、アルキルスルホニル、
   アミンスルホニル、カルバモイル又はシアノアルキルで
   ある；そしてＲ７はＨ１アルキル、アリール、アールア
   ルキル、オキソ、或いはアルカノイルである； ただしＲ１，Ｒ５及び−の少なくとも１つは、アリール
   、ヘテロアリール又はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、ト
   リフロロメチル又はシアノで置換されているヘテロアリ
   ールである。