JPS6018658B2 - １−（４−フエノキシ−フエニル）−１，３，５−トリアジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は原虫類に対する薬剤、特に胞子虫症に対する薬
剤として有用な新規１−（４−フヱノキシーフェニル）
−１，３，５−トリアジン誘導体の製造方法に関するも
のである。

胞子虫症の防除の目的のためには、２−（４−フェニル
チオーフェニル）‐（が，４Ｈ）‐ジオン、２一（４−
フエニルスルフイニルーフエニル）‐（が，』Ｈ）−ジ
オン及び２‐（４‐フェニルスルホニルーフエニル）１
一２，４ートリアジン‐３，５‐（が，４Ｈ）‐ジオン
が活性であることは、すでに開示されている〔ベルギー
特許？４０４０３及び７７３斑３号〕。

しかしながら、該文献中に開示されている薬剤の胞子虫
症に対する活性は家禽類の胞子虫症に対するものだけで
ある。

本発明における化合物は１一（４一フェノキシーフェニ
ル）−１，３，５−トリアジン導導体及びその塩であり
、１−（４ーフェノキシーフェニル）−１，３，５−ト
リアジン誘導体は式（Ｗ）〔式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は同一であっても又は
異なっていてもよく、水素、低級ァルキル基又はハロゲ
ンを表わし、Ｒ５はフルオロ低級アルコキシ基又はフル
オロ低級アルキルチオ基を表わし、Ｒ．ｏは低級ァルキ
ル基を表わす〕 を有する。

塩である本発明の化合物のなかでは、医薬的に許容可能
なものが特に重要であり、そして好ましい。

本発明における化合物すなわち式（Ｎ）の１−（４一フ
エノキシーフエニル）一１，３，５−トリアジン譲導体
及びそれらの塩は、式〔式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４
，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ，ｏは上記の意
味を有する〕の化合物を、式 〔式中、Ｒ，２はハロゲン原子、アルコキシ基又はアリ
ールオキシ基を表わす〕の置換されたカルボニルィソシ
ァネートと反応させ、そしてそれにより製造された式〔
式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６．Ｒ７，Ｒ８
．Ｒ９及びＲ，ｏは上記の意味を有する〕の置換１，３
，５ートリアジン誘導体を、所望により塩に転化するこ
とにより得ることができる。

驚くべきことに、本発明における１一（４−フエノキシ
ーフエニル）一１，３，５ートリアジンは、現在の技術
から公知である商業的に入手可能な物質、３，５−ジニ
トリロ−トルィルアミド、１一〔（４ーアミノ−２ープ
ロピルー５−ピリミジニル）ーメチル）−２−ピコリニ
ウムクロライド塩酸塩、３，５−ジクロルー２，６ージ
メチル−ピリドン−４並びに４，４′ージー（ニトロー
フェニル）−尿素と４，６−ジメチル−２ーヒドロキシ
ーピリミジンとの緒体よりはるかに良好な家禽類の胞子
虫である鶏球虫（Ｅ．ｔｅ船１１ａ）に対する活性を示
す。さらにそれらは、家禽類の胞子虫症及び捕乳動物の
胞子虫症の両者に対して活性であるという点に特徴を有
する。

この広範囲の活性は、胞子虫症に対する商業的に入手可
能な薬剤の場合には知られていなかった。本発明方法に
おいて、Ｎ−（３，５−ジクロルー４一（４′ートリフ
ルオロメチルチオーフエノキシーフェニル）−Ｎ′ーメ
チル尿素及びクロルカルボニルィソシアネートを出発物
質として使用する場合には、反応過程は下記式により表
わされる：式０において、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ
６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は同一であっても又は異なって
いてもよく、好適には、水素；メチル、エチル、プロピ
ルこブチルの如き炭素数が４までの級アルキル基；又は
塩素、臭素の如きハロゲンを表わし、Ｒ５はトリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオの如きフルオロ低
級アルコキシ基又はフルオロ低級アルキルチオ基を表わ
し、Ｒ，ｏは上記例示と同様な低級アルキル基を表わす
。

式ｍ中のＲ，２は好適には塩素原子、メトキシ基又はフ
ェノキシ基を表わす。

出発物質として使用される置換尿素又はチオ尿素の多く
は知られていないが、公知の方法に従ってａ 不活性有
機溶媒中で、必要に応じ例えばトリェチルアミンピリジ
ンなどの如き第三級塩基の存在下で、０〜１００ｑ０の
間の温度において、置換された４−アミノジフェニルー
ェーテルを、適当な置換ィソシアネート又はィソチオシ
アネートと反応させるか、又は逆の順序で反応させるこ
とにより、ｂ 同じ条件下で、置換アミンを、適当な置
換４−イソシアナト−又は４−イソチシアナトージフェ
ニルーェーテルと反応させることにより、或はｃ 例え
ばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はへ
キサメチルリン酸トリアミドの如き中性溶媒中で、例え
ば水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムな
どの如き塩基の存在下で、２０℃〜１５０ｑ０の間の温
度において、置換ｐ−アミノフェノール尿素を活性化さ
れたハロゲノ芳香族化合物と縮合させることにより、製
造できる。

溶媒の量を適当に選択した場合、一般に溶液を冷却する
と反応生成物は結晶化する。

アミン及びィソシアネートからの尿素の製造法に関する
文献は、「有機化学の方法」（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅ
ｒ びｇ．Ｃｈｅｍｉｅ）、ホーベンーウェイル（Ｈｏ
肋ｅｎ‐Ｗｅｙｌ）、４版、Ｖｍ巻、１５７〜１５８頁
である。上記の方法で使用される一般式ロの出発化合物
の例として、製造実施例に記載されているものの他に下
記のものが挙げられる：Ｎ−〔３，５ージクロルー４−
（４′ートリフルオローメチルチオーフェノキシ）−フ
ェニル〕−尿素、Ｎ−〔３，５ージクロルー４−（３ー
ブロムー４′ートリフルオロメトキシーフエノキシ）−
フエニル〕一Ｎ′−プロピル−尿素、Ｎ−〔３，５−ジ
メチル−４ートリフルオロメチルチオーフエノキシ）ー
フエニル〕−Ｎ′−メチル−尿素、Ｎ−〔３−クロル−
４−（４−トリフルオロメチルチオーフエノキシ）ーフ
ヱニル〕−Ｎ′ーメチルー尿素、Ｎ−〔３，５−ジクロ
ル−４−（２′−メチルー４′ートリフルオロメチルチ
オーフエノキシ）ーフエニル〕−Ｎ′ーメチル−尿素、
Ｎ−〔３−クロルー５−メチル一４一（２′−クロルー
イートリフルオロメチルチオーフエノキシ）−フエニル
〕−Ｎ′−メチル−尿素、Ｎ−〔３，５−ジメチル−４
−（４−トリフルオロメチルチオ−フヱノキシ）ーフェ
ニル〕−Ｎ−メチル−尿素、Ｎ−〔５ーメチルー４−（
４′−トリフルオロメチルチオーフェノノキシ）−フェ
ニル〕−Ｎ′ーメチル−尿素、Ｎ−〔３−クロル−４一
（２′ークロルー４−トリフルオロメチルチオーフエノ
キシ）ーフエニル〕−Ｎ′−メチル−尿素、Ｎ−〔３−
フロム−４一（４−トリフルオロメチルチオーフエノキ
シ）−フヱニル〕−Ｎ′ーメチル−尿素、及びＮ一〔３
，５−ジクロル−４−（４′ートリフルオロメチルスル
ホニルーフエノキシ）−フエニル〕一Ｎ′ーメチルーチ
オ尿素。式ロの尿素と式ｍのカルボニルィソシアネート
の反応用に使用できる希釈剤は、この反応に対して不活
性である全ての有機溶媒である。

これらにはピリジンの他に、好適には芳香族炭化水素類
、例えばベンゼン、トルェン及びキシレン、ハロゲン化
された芳香族炭化水素類、例えばクロルベンゼン又はジ
クロルベンゼン並びにエーテル類、例えばテトラヒドロ
フラン及びジオキサンが含まれる。反応中に生成する塩
酸（Ｒ，２＝Ｃその場合）は気体として発生するか又は
有機もしくは無機酸受体により結合されることができる
。

酸受体には好適には第三級有機塩基、例えばトリェチル
アミン、ピリジンなど、又は無機塩基、例えばアルカリ
金属炭酸塩もしくはアルカリ士類金属炭酸塩が含まれる
。上記の反応の反応温度は広い範囲で変えることができ
る。

一般に反応は約０℃〜約１５０ｑｏの間、好適には２０
二Ｃ〜１００ｑｏの間、で実施される。上記の反応の場
合、反応は常圧下又は加圧下で実施できる。一般的には
常圧が使用される。上記本方法を実施する場合、反応に
あずかる物質は好適には等モル量で使用される。新規活
性化合物の個々の例として下記のものが挙げられる：１
−〔４一（４′−トリフルオロメトキシーフエノキシ）
−フエニル〕−３−エチル−１，３，５−トリアジン−
２，４，６−（ＩＨ，３日，班）トリオン、１‐〔３，
５‐ジクロル‐４一（４′ートリフルオロメトキシーフ
エノキシ）−フエニル〕一３ーメチル−１，３，５−ト
リアジン‐２，４，６（ＩＨ，細，斑）‐トリオン、１
一〔３，５−ジクロル−４−（４′トリフルオロメチル
チオーフエノキシ）−フエニル〕−３−メチル一１，３
，５−トリアジン−２，４，６（ＩＨ，３日，９Ｈ）−
トリオン、１一〔４−（４′ートリフルオロメチルチオ
ーフヱノキシ）−フエニル〕一３ーエチル−１，３，５
ートリアジンー２，４，６（ＩＨ，班，細）‐トリオン
、１−〔４−（４′ートリフルオロメチルチオーフエノ
キシ）−フエニル〕一３−メチル一１，３，５ートリァ
ジン‐２，４，６（ＩＨ，粗，斑）‐トリオン、１−〔
３，５−ジク。

ル−４−（４′ートリフルオロメチルチオーフエノキシ
）−フエニル〕一３ーヱチルー１，３，５−トリアジン
−２，４，６（ＩＨ，細，田）‐トリオン、１‐〔３‐
クロルー５ーフロム−４−（４′トリフルオロメチルチ
オーフエノキシ）ーフエニル〕−３−メチル一１，３，
５ートリアジンー２，４，６（ＩＨ，３日，班）‐トリ
オン、１‐〔３，５‐ジプロムー４（４′ートリフルオ
ロメチルチオーフエノキシーフエニル〕一３−メチル一
１，３，５−トリアジン‐２，４，６（ＩＨ，細，班）
‐トリオンい１−〔３，５−ジクロル−４−（３′−メ
チル一４′ートリフルオロメチルチオーフエノキシ〕−
フエニル〕３ーメチルー１，３，５ートリアジン‐２，
４，６（ＩＨ，細，批）‐トリオン、１一〔５−メチル
一４−（４′−トリフルオロメチルチオーフエノキシ）
ーフエニル〕一３ーメチルー１，３，５ートリアジン−
２，４，６（ＩＨ，班，斑）‐トリオン、１−〔３，５
‐ジクロルー４−（３ブロムー４ートリフルオロメトキ
シーフエノキシ）ーフヱニル〕一３ープロピルー１，３
，５‐トリァジン‐２，４，６（ＩＨ，が，斑）‐トリ
オン、１‐〔３‐クロル‐４−（２′ークロルー４′ー
トリフルオロメチルチオーフエノキシ）−フエニル〕−
３−メチル−１，３，５‐トリァジン‐２，４，６（Ｉ
Ｈ，細，弧）‐トリオン。

新規活性化合物及びその塩は強力な胞子虫症効果を示す
。

それらは家禽類の胞子虫種、例えば鶏球虫（鶏の虫垂の
胞子虫症）（Ｅｊｍｅｎａにｎｅｌｌａ）、エイメリア
・アセルブリナ（Ｅ．ａｃｅｒｖ山ｉｎａ）、エイメリ
ア・フルネツテイ（ｂｒ皿ｅｔｔｉ）、エイメ リア・
マキシマ（Ｅ．ｍａｘｉｍａ）、エイメリア・ミテイス
（Ｅ．ｍｉｔｉｓ）、エイメリア・ミバテイ（Ｅ．ｍｉ
ｖａｔｊ）、エイメリア・ネカトリックス（Ｅ．ｎｅｃ
ａｔｒｉｘ）及びェイメリア・プラコックス（Ｅ．ｐｒ
ａｅｃｏｘ）（鶏の小腸の胞子虫症）に対して非常に活
性である。この調合物はさらに他の種類の家畜家禽類の
胞子虫症感染の予防及び処置用に使用できる。さらに、
新規活性化合物は０甫乳動物、例えばうさぎの胞子虫感
染〔ェィメリア・ステイダェ（Ｅ．ｓｔｉｅ独ｅ）／肝
臓の胞子虫症、ェイメリア・マグナ（Ｅ．ｍａｇ岬）、
ェィメリア・メディア（Ｅ．ｍａｄｉｅ）、エイメリア
・イレシデイュア（Ｅ．ｉｒｒｅｓｉｄ肌）及びェイメ
リア・パーフオランス（Ｅ．ｐｅｒｂｒａｎｓ）／腸の
胞子虫症〕、羊、牛及びその他の家畜動物、犬及び猫を
含む、並びに研究室用動物、例えばシロハワカネズミ〔
Ｅ．フアルシホルミス（ｆａｌｃｊｆｏｎｎｉｓ）及び
ネズミの胞子虫感染における非常に強力な活性を点する
点で特徴を有する。さらに、トキソプラズマ病に対する
活性が見出せれている。

これの感染の場合には、該化合物を感染段階（オオシス
ト）を排池する猫の処置及び感染した人間の処置の両方
に使用できる。胞子虫症感染は家畜動物の場合には大き
な損失をもたらし、そして特に家畜類及び０甫乳動物、
例えば牛、羊、うさぎ及び犬、を飼育する際大間題であ
る。胞子虫症に対するこれまで公知の薬剤の活性は多く
の場合２〜３種の家禽類に限定されていた。噸乳動物の
胞子虫症の治療及び予防はこれまで未解決の重大問題で
あった。本発明における化合物は活性成分として、固体
もしくは液化された気体の希釈剤と混合して、又は表面
活性剤が存在する場合を除いて２００（好適には３５０
）より小さい分子量の溶媒以外の液体の希釈剤と混合し
て、含有させ、医薬組成物にすることができる。

本発明における化合物はさらに、活性成分として殺菌さ
れ又は等張性水溶液の形で含有させ、医薬組成物にする
ことができる。

また、本発明の化合物は単独で又は希釈剤と混合して含
有させ、薬用量単位形の薬剤にすることができる。

また本発明の化合物は単独で又は希釈剤と混合して含有
させ、錠剤（ロゼンジ及び額粒を含む）、糖衣丸、カプ
セル、丸薬、アンプル又は坐薬の形の薬剤にもすること
ができる。

この明細書で使用されている「薬剤」とは医薬投与用に
適する物理的に分離している一体部分を意味する。

この明細書で使用されている「薬用量単位形の薬剤」と
はそれぞれ１日の薬用量又は１日の薬用量の倍量（４倍
量まで）もしくは分数量（１／４量まで）の本発明にお
ける化合物を含有している医薬投与用に適する物理的に
分離している一体部分を意味する。薬剤が１日の薬用量
又は例えば１日の薬用量の１／２，１／３もし〈は１／
４を含有しているかどうかは、薬剤をそれぞれ１日に１
回又は例えば２，３もしくは４回投与するかどうかによ
る。 ・本医薬組成物は例えば軟膏、ゲル、ペ
ースト、クリーム、スプレー（ェーロゾルも含む）、ロ
ーション：活性化合物の水性もしくは非水性希釈剤中懸
濁液、溶液及び乳化液；シロップ、顎粒又は粉末、の形
をとることができる。

錠剤、糠衣丸、カプセル及び丸薬を製造するのに適して
いる医薬組成物（例えば粒状物）中で使用される希釈剤
には下記のものが含まれる：‘ａー充てん剤及び増量剤
、例えばでんぷん、砂糖、マンニトール及びケイ酸；‘
ｂ’結合剤、例えばカルボキシルメチルセルロース及び
他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポ
リビニルピロリドン；‘ｃ｝湿潤剤、例えばグリセロー
ル：‘ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、及び
炭酸水素ナトリウム：‘ｅ｝溶解遅延剤、例えばパラフ
ィン；‘ｆ｝吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物：（釘表面活性剤、例えばセチルアルコール、グリ
セロール、モノステアレート：仇）吸着担体、例えばカ
オリン及びペントナィト；（ｉ）滑沢剤、例えば滑石、
スチアリン酸カルシウム及びマグネシウム並びに固体ポ
リエチレングリコーノレ。

本医薬組成物から製造される錠剤、糠衣丸、カプセル及
び丸薬は乳白剤を含有していてもよい普通の被覆物、ェ
ンベロープ及び保護用物質を含有できる。

それらは活性成分だけを又は好適には腹管の特定部分中
に、できればある時間にわたって、放出するよう構成す
ることもできる。被覆物、ェンベロープ及び保護用物質
は例えば重合体物質又はワックスから製造できる。活性
成分を１種又は数種の上記の希釈剤と一緒にしてマイク
ロカプセルの形に製造ることもできる。

坐薬を製造するのに適している医薬組成物中で使用され
る希釈剤は例えば普通の水溶性もしくは水不落‘性の希
釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪（例えば
ココア油及び高級ェステル〔例えばＣ，４ーアルコール
とＣ，５一脂肪酸とのもの〕）又はこれらの希釈剤の混
合物であることができる。

欧費、ペースト、クリーム及びゲルである医薬組成物は
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ワ
ックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロ
ース譲導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベ
ントナイト、ケイ酸、糟石及び酸化亜塩又はこれらの物
質の混合物を含有できる。

粉末及びスプレーである医薬組成物は例えば普通の希釈
剤、例えばラクトース、糟石、ケイ酸、水酸化アルミニ
ウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれ
らの物質の混合物を含有できる。

ェーロゾルスプレーは例えば普通の頃霧基‐雛、例えば
クロルフルオロハイドロカーボンを含有できる。溶液及
び乳化液である医薬組成物は例えば普通の希釈剤（もち
ろん表面活性剤が存在する場合を除いて２００より小さ
い分子量を有する溶媒を除く）、例えば溶媒、溶解剤及
び乳化剤、を含有でき、そのような希釈剤の個々の例は
水、エチルアルコール、インプロピルァルコール、炭酸
エチル、酢酸エチル、ベンジルァルコール、安息香酸ペ
ンジル、プロピレングリコール、１，３ーブチレングリ
コール、ジメチルホルムアミド、油〔例えば南京豆油〕
、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、
ポリエチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸ェス
テル又はそれらの混合物である。

非経口的投与用には、溶液及び乳化液は殺菌されてるべ
きであり、そして適宜血液等張性であるべきである。

懸濁液である医薬組成物は普通の希釈剤、例えば液体希
釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、表面活性剤（例えばエトキシル化されたイソステ
アリルアルコール、ポリオキシェチレンソルバイト及び
ソルビタンェステル）、微結晶性セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナィト、寒天及びトラガカント
又はそれらの混合物を、含有できる。全ての本医薬組成
物は着色剤及び防腐剤並びに香料及び香味用添加物（例
えばハッカ油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッ
カリン）も含有できる。

本医薬組成物は好適には全組成物の重量の約０．１〜９
９リ５、より好適には約０．５〜９０％の活性成分を含
有している。

本医薬組成物及び薬剤は、本発明における化合物の他に
、他の医薬的に活性な化合物も含有できる。

それらは複数個の本発明における化合物も含有できる。
本発明における薬剤中の希釈剤は、医薬組成物に関して
上記されているもののいずれかであってもよい。

そのような薬剤は単一溶媒として２００より小さい分子
量の溶媒も含有できる。薬剤を構成している分離してい
る一体部分（薬用量単位形又はそうでないもの）は例え
ば下記のもののいずれであってもよい：錠剤（ロゼンジ
及び頚粒を含む）、丸薬、糠衣丸、カプセル、坐薬及び
アンプル。

これらの形のあるものは活性成分を徐放するように製造
することもできる。例えばカプセルの如きあるものは、
薬剤を物理的に分離及び一体化させるための保護用ェン
ベロープも含有できる。上記の医薬組成物及び薬剤の製
造は当業界で公知である方法により、例えば活性成分を
希釈剤と混合して医薬組成物（例えば粒状物）を製造し
、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）に成形することに
より、実施される。

さらに、人間及び人間以外の動物に、本発明における化
合物を単独で、又は希釈剤と混合して、又は薬剤の形で
、投与して、人間及び人間以外の動物の上記の病気を防
除（予防、救済及び治療を含む）することができる。

活性化合物を経口的、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内
静脈内又は局所的に）、直腸に又は局部的に、好適には
経口的、投与することが推奨される。

従って好適な医薬組成物及び薬剤は経口投与用に適する
もの、例えば錠剤、丸薬、糠衣丸、カプセル及びアンプ
ルである。しかしながら動物の場合、上記投与の方法は
好適には飼料中又は飼料と共に行なわれる。従って本発
明の化合物は、それと栄養物質を含有させて薬剤添加動
物用飼料にするとができる。一般に、有効な結果を得る
ためには１日当り５の９〜２５０ｍ９／ｋｇ体重の量を
投与することが有利であると証せられている。

それにもかかわらずときにはこれらの薬剤割合からはず
れることも必要であり、そして特に処置される人間又は
動物対象物の性質及び体重、この対象物の処置に対する
個々の反応、活性成分を投与する剤型及び投与の実施形
態、並びにそれを投与するときの病気の進行時点及び間
隔によってそうする必要がある。従って希望する結果を
得るためには、ある場合には上記の最少薬用割合以下を
使用することで充分であるが、他の場合には上記の上限
を越えなければならない。比較的多量を投与する場合に
は、それらを１日にわたって５〜６回の個別投与に分割
することが推奨される。本発明における化合物を使用す
る場合には、約５〜約５００の血の活性化合物を、栄養
的にバランスのとれた飼料、例えば下記の実験例中に記
載されている鶏用飼料、と充分混合することにより、活
性化合物含有飼料が一般的に製造される。

飼料中で最終的には上記の値まで希釈される濃厚物又は
予備混合物を製造する場合には、一般に約１〜３の重量
％、好適には約１０〜２の重量％、の活性化合物を食用
の有機又は無機の賦形薬、例えばトウモロコシ粉末又は
トウモロコシひきわり又は大豆ひきわり又は鉱酸塩（こ
れは少量の食用の塵挨抑制油、例えばトウモロコシ油又
は大豆油、を含有している）と混合する。

このようにして得られた予備混合物を、次に飼料の投与
前に家禽用完全飼料を加える。下記の組成物が、家禽用
飼料中での本発明における化合物の使用例である。

５２．００００％の紬断された殻粒飼料 １７．９９７５％の細断された大豆 ５．００００％のトウモロコシグルテン飼料５．０００
０％の小麦全粉３．００００％の魚粉 ３．００００％のタピオカ粉 ３．００００％のグリーンルセルン粉 ２．００００％の大豆油 １．６０００％の魚骨粉 １．５０００％の尿鍬粉 １．４０００％の炭酸塩処理された飼料石灰１．０００
０％の飼料石灰リン酸塩１．００００％の糖蜜 ０．５０００％のブルーア酵母 ０．００２５％の１一〔３， ５−ジクロル−４−（４− トリフルオロメチルースル フオニルーフエノキシ）ー フエニル〕−３−メチル− １，３，５−トリアジン− ２，４，６（ＩＨ，畑， 印）‐トリオン １００．００００％ この飼料は治療及び予防用途の両者用に適している。

家禽類の胞子虫症、とりわけ鶏、あひる、がちよう及び
七面鳥の胞子虫症の処置及び予防の場合、実際的に適当
な薬用量は、飼料に５〜２５０肌、好適には１０〜１０
■血、を混合することにより得られ、これらの量は動物
が該化合物に対する良好な耐性を有している場合には増
加される。

ィミダゾール−４，５ージカルボン酸ァミド又はスルホ
ンアミド例えば２ーアミノー４，６ージメチルピリミジ
ン、２−アミノキノキサリン、２−アミノ−５−メトキ
シピリミジン及び２ーアミノー４−メチルピリミジンの
ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド、と組合わせること
により薬用量を少なくすることもでき、その理由はこれ
らの化合物が本発明における化合物の活性を増強させる
からである。本発明におけるいくつかの化合物の胞子虫
症活性の例を表１及び２に示す。

家禽類の胞子虫に対する活性の例として鶏球虫（鶏の虫
垂の胞子虫症）を使用し、そして噸乳動物の胞子虫の例
としてエイメリア・フアルシホルミス（ハツカネズミ）
を使用した。表 １ 鶏球虫／鶏に対する、製造例３及び１３の化合物の効果
と、１‐〔（４‐アミノ‐２‐プロピル‐５‐ピリミジ
ニル）‐メチル〕一２−ピコリニウムクロライド塩酸塩
（：Ｐ）の効果の比較＊感染により生じた病理学的変化
及び血液の排他程度を下記の如く記号で表わした：十十
十＝強い 十十＝普通 ＋わずか ０＝変化なし
表 ２。

甫乳動物の胸‐子虫（ェイメリア・フアルシホルミス）
に対する製造例番号１、２、３、１２及び１３の化合物
の効果と１−〔（４‐アミノ−２−プロピル−５−ピリ
ミジニル）−メチル〕‐２−ピコリニウムクロライド塩
酸塩（＝Ｐ）の効果の比較＊）５００物／鞍：１ 記
号：ム＝効果あり １＝わずかな効果 ０＝効果なし２
５０物／均：０例えば、生後１１日目の鶏に、３０００
の固の鶏球虫の胞子形成されたオオシストを感染させた
場合、未処置の対照用の場合には動物の３０〜７０％が
死亡した。

生きている鶏は、感染後７〜９日間に毎日３０００００
〜５００００の固のオオシスト／夕の便を排他した。病
気期間中に体重増加は相当損なわれ、そして虫垂に顕著
な肉眼で認められる病理的変化がみられ、これは大出血
をもたらした。鶏球虫に対する活性を試験するために、
感染前３日目から感染後９日目（実験終了日）まで、本
発明における化合物を飼料と共に投与した。マック・マ
スター（Ｍｃ‐Ｎ聡ｔｅｒ）室を用いてオオシスト数を
測定した〔この件に関してはエンゲルブレヒド（Ｅｎ袋
ｌｂｒｅｃｈｔ）他の薬品及び獣医薬品における寄生虫
学方法（Ｐａｒａｓｊ■ｌｏｇｓｃｈｅＡＪはｉｔｓｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ ｉｎ Ｍｅｄｊｚｉｎ ｕｎｄ Ｖｅ
ｔｅｒｉｎ ａｒｍｅｄｉｚｉｎ）１７２頁、アカデミ
ー・フェルラグ（Ａｋａｄｅｍｉｅ‐Ｖｅｒｌａｇ）、
ベルリン（１９６５）を参照のこと〕。

。 甫乳動物の胞子虫の例として挙げられる、ハツカネズミ
のヱィメネラ・フアルシホルミス感染の処置を、感染後
１，２，３，６，７及び８日目に行なった。感染は１０
００の固の胞子形成されたオオシスト／ハツカネズミ（
体重１５夕）を用いて行なわれた。未処置の対照用の場
合には感染後７日目からオオシストの大量排他及び血液
を含む下痢がみられ、そして動物の３０％が感染により
死亡した。製造例 例１ ５夕（１４．７ミリモル）の融点１５４〜５℃のＮ−〔
４−（４′ートリフルオロメトキシーフエ／キノ）ーフ
ェニル〕−Ｎ′ーェチル尿素を、５０の‘の無水トルェ
ン中に懸濁させ、そして１．８夕（１７ミリモル）のク
ロルカルボニルイソシアネートを２０℃において網拝し
ながら滴下した。

次に混合物を２０つ０で１時間そして沸点で３時間縄拝
した。冷却しそれを真空中で濃縮し、そして分離した１
−〔４一（４′−トリフルオロメトキシ一フエノキシー
フエニル〕一３ーエチルー１，３，５ートリアジン‐２
，４，６（ＩＨ，斑．班）‐トリオンを猿別し、そして
酢酸エチル／石油エーテル（１：１）から再結晶させる
ことにより精製した。融点１７６〜７００。収率 理論
値の６７％。同様にして下記の化合物が得られた。製造
例番号 ２ １一〔３，５ージクロル−４一（４′ートリフルオ
ロメトキシーフエノキシ）ーフエニル〕一３ーメチル−
１，３，５ートリアジン−２，４，６（ＩＨ，細，班）
−トリオン、融点１９８〜９℃。

３ １−〔３，５−ジクロルー４−（４−トリフルオロ
メチルチオーフエノキシ）−フエニル〕一３−メチル−
１，３，５−トリアジンー２，４，６（ＩＨ，細，斑）
−トリオン、融点２３５０○。

４ １−〔４−（４−トリフルオロメチルチオーフエノ
キシーフヱニル〕−３ーエチルー１，３，５−トリアジ
ン−２，４，６（ＩＨ，３日，班）‐トリオン、融点１
７７ｏ０。

５ １−〔４−（４′ートリフルオロメチルチオ−フヱ
ノキシ）−フエニル〕−３−エチル−１，３，５‐トリ
ァジン‐２，４，６（ＩＨ，粗，ｍ）ートリオン、融点
１４ｒＣ。

６ １−〔３，５−ジクロル−４−（４′ートリフルオ
ロメチルチオーフエノキシ）−フエニル〕一３ーエチル
−１，３，５−トリアジンー２，４，６（ＩＨ，祖，ｍ
）‐トリオン、融点１９６℃。

７ １−〔３ークロルー５−フロムー４−（４′ートリ
フルオロメチルチオーフエノキシ）ーフエニル〕一３山
メチル−１，３，５ートリアジン−２，４，６（ＩＨ，
母日，９Ｈ）−トリオン」融点２１７℃。

８ １一〔３，５ージブロム−４−（４−トリフルオロ
メチルチオーフエノキシーフエニル〕−３ーメチルー１
，３，５ートリアジンー２，４，６（ＩＨ，９日，班）
‐トリオン、融点２０８。

○。９ １−〔３，５ージクロルー４−（３メチル一４
′トリフルオロメチルチオーフエノキシ）ーフエニル〕
−３−メチル−１，３，５−トリアジン‐２，４，６（
ＩＨ，粗，班）‐トリオン、融点２４４００。

弊１一〔４−（４′ー１，１，２，２ーテトラフルオロ
エチルチオ）フエノキシ）ーフエニル〕．一３ーメチル
ー１，３，５ートリアジン−２，４，６（ＩＨ，虫日，
班）‐トリオン、融点１９５℃。

出発物質の製造 例Ａ ８夕（３０ミリモル）の沸点１２９〜１３０ｑｏ（０．
３側）の４−アミノー４′−トリフルオロメトキシ一ジ
フェニルーェーテル、４０泌の無水ピリジン及び２．２
夕（３１ミリモル）のエチルイソシアネートを、１００
午０において１餌時間蝿拝した。

次にピリジンを真空中で除去し、そしてＮ−〔４−（４
′トリフルオロメトキシーフエノキシ）−フエニル〕−
Ｎ′−エチル−尿素をエタノールから再結晶化させた。
融点１５４〜５℃。

収率、理論値の６０％。同様にして下記の尿素が製造で
きた：Ｎ一〔３，５−ジクロル−４一（４′ートリフル
オロメトキシーフエノキシ）ーフエニル〕−Ｎ′ーメチ
ル−尿素、融点１８４〜５℃。

Ｎ一〔３，５−ジクロルー４−（４′ートリフルオロメ
チルチオーフエノキシ）ーフエニル〕一Ｎ′−メチル−
尿素、融点１７６ｏｏ。

Ｎ−〔４−（４′−トリフルオロメチルチオーフェノキ
シ）ーフェニル〕−Ｎ′ーメチル−尿素、融点１７３０
０。

Ｎ−〔４−（４′ートリフルオロメチルチオーフェノキ
シ）ーフェニル〕−Ｎ′ーメチル−尿素、高虫点１４３
〜４００。

Ｎ一〔３，５ージクロル−４一（４′ートリフルオロメ
チルチオーフエノキシ）−フエニル〕一Ｎ′−エチル−
尿素、融点１４鱗○。

Ｎ−〔３−クロル−５ーブロム−４一（４′ートリフル
オロメチルチオーフエノキシ）ーフエニル〕−Ｎ′−メ
チル−尿素、融点１７３℃。

Ｎ−〔３，５ージプロムー４−（４′ートリフルオロメ
チルチオーフエノキシ）−フエニル〕−Ｎ′−メチル−
尿素、融点２１３ｏｏ。Ｎ一〔３，５ージクロルー４一
（３′ーメチル−トリフルオロメチルチオーフエノキシ
）ーフエニル〕一Ｎ′ーメチルー尿素、融点１斑℃。

Ｎ一〔３，５ージクロルー４−（４′一１，１，２，２
ーテトラフルオロエチルチオ）ーフエノキシ）ーフェニ
ル〕−Ｎ′ーメチルー尿素、融点１１５℃。Ｎ−〔３，
５ージク。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｒ＿６，
   Ｒ＿７，Ｒ＿８及びＲ＿９は同一であつても又は異なつ
   ていてもよく、水素、低級アルキル基又はハロゲンを表
   わし、Ｒ＿５はフルオロ低級アルコキシ基又はフルオロ
   低級アルキルチオ基を表わし、Ｒ＿１＿０は低級アルキ
   ル基を表わす〕 の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１＿２はハロゲン原子、アルコキシ基又
   はアリールオキシ基を表わす〕の置換カルボニルイソシ
   アネートと反応させ、そして所望により塩に転化するこ
   とを特徴とする下記式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿１＿０は上記したと同義〕の１
   −（４−フエノキシ−フエニル）−１，３，５−トリア
   ジン化合物又はその塩の製造方法。