JPS6018671B2 - ７−置換フエニルグリシンアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体を製造する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な７−置換フェニルグリシンアミドー３
ーメチル−３ーセフエムー４−力ルボン酸誘導体を製造
する方法に関するものであり、その概略を式に示すと次
の通りである。

またはその反応性誘導体 またはそのエステル 〔ｉｉ）反応生成物がエステルのとき、 エステルの加水分解反応および 生成物のアミノ基が保護されて いるとき、アミノ保護基の脱離 反応 （式中、Ｒはアルキル基、×はアミノ基または保護され
たアミノ基をそれぞれ意味する）この発明の方法はまず
アミノ置換フェニルグリシン類１にアルカンスルホン酸
ロまたはその反応性誘導体もしくはその塩類を作用させ
ることにより行われる。

アミノ置換フェニルグリシン類とは前記の一般式１にお
いてアミノ基または保護されたアミノ基をＸとして有す
る化合物を意味する。

ここで保護されたアミノ基における保護基としては、例
えば第３級ブートキシカルボニル、第３級ベンチルオキ
シカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、２−ピ
リジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル、２，２，２−トリプロモエトキシカ
ルボニル、１ーシクロプロピルヱトキシカルボニル、３
ーヨードプロボキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、４ーニトロベンジルオキシカルボニル、４−プロ
モベンジルオキシカルボニル、４ーメトキシベンジルオ
キシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルカルボニ
ル、４一（フエニルアゾ）ペンジルオキシカルボニル、
４−（４ーメトキシジフエニルアゾ）ペンジルオキシカ
ルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１ーアダ
マンチルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換アル
コキシカルボニル基、８ーキノリルオキシカルボニル基
、トリフルオロアセチル基等の脱離しやすにアシル基の
ほか、トリチル、２−ニトロフエニルチオ、２，４−ジ
ニトロフェニルチオ等の薄換フェニルチオ、２−ヒドロ
キシベンジリデン、２ーヒドロキシー５−クロロベンジ
リデン、２−ヒドロキシー１ーナフチルメチレン、３ー
ヒドロキシー４ーピリジルメチレン、１−メトキシカル
ボニルー２−プロピリデン、１−エトキシカルボニルー
２ープロピリデン、３ーエトキシカルボニル−２ーブチ
リデン、１ーアセチル−２ープロピリデン、１−プロピ
オニル−２−プロピリデン、１ーベンゾイルー２−プロ
ピリデン、１，３ービス（エトキシカルボニル）一２ー
プロピリデン、１−（Ｎーメチルカルバモイル）一２−
プロピリデン、１一（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−２ープロピリデン、１−｛Ｎ一（２ーメトキシフエニ
ル）力ルバモイル｝−２−プロピリデン、１一｛Ｎ−（
４ーメトキシフエニル）カルバモイル｝一２−プロピリ
デン、１一（Ｎ一フエニルカルバモイル）一２−プロピ
リデン等の置換ァルキリデン、２−ェトキシカルボニル
シクロベンチリデン、２ーアセチルシクロヘキシリデン
、３，３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデン等
の置換シクロアルキリデン基等の脱離しやすい基が挙げ
られる（これらのうち、例えば１ーメトキシカルボニル
−２ープロピリデンは１−メトキシカルポニルー１ープ
ロベンー２ーィルと表わされることがあり、また例えば
２ーヱトキシカルボニルシクロヘキシリデンは２−エト
キシカルボニルー１−シクロヘキセニルと表わされるこ
ともある）。これらのアミノ置換フェニルグリシン類１
のカルボキシ基は反応に際して保護されているのが望ま
しい。

そして、このカルボキシ基における保護基としては、例
えばトリアルキルハロシラン、ジアルキハロシラン、ア
ルキルトリハロシラン、ヘキサアルキルシクロトリシラ
ザン、オクタアルキルシク．ロテトラシラザン、トリア
ルキルシリルアセトアミド、ビス（トリアルキルシリル
）アセトァミド等のシリル化合物とカルボン酸との反応
により得られるシリルェステルが望ましいが、これらに
限定されるものではなく、通常、カルボキシ基の保護基
として使用されているものはいずれも適用することがで
きる。アミノ置換フェニルグリシン類１のカルボキシ基
が保護された化合物として前記のようなシリルェステル
を原料物質として使用するときには、反応の後処理の段
階で水が存在すればシリルェステルが分解されて遊離の
カルボキシ基を有する目的物質が得られるため、カルボ
キシ基の保護基の脱離反応をことさら行う必要がなく便
利であるが、カルボキシ基の保護基として上記のシリル
ェステル以外のものを適用した場合であっても、常法に
よりその保護基の脱離反応に付せば遊離のカルポキシ基
を有する目的物質に導くことができる。もう一方の原料
であるアルカンスルホン酸とは前記の一般式０‘こおい
てメチル、エチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、
ィソブチル、第３級ブチル、ベンチル、ヘキシル等のア
ルキル基をＲとして有する化合物を意味する。これらの
アルカンスルホン酸ｍの反応性誘導体としては、たとえ
ば酸クロラィド、酸ブロマイド等の酸ハラィド、酸無水
物、ェステル、酸アジドなどが挙げられる。また、アル
カンスルホン酸ロの塩としてはアルカリ金属塩、アルカ
リ士類金属塩、アンモニウム塩またはトリメチルアミン
、ジシクロヘキシルアミン等の無機もしくは有機塩基と
の塩などが挙げられる。この反応は通常、溶媒中で行な
われる。

溶媒としては、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ピリジンおよ
びこの発明の反応に悪影響を与えない一般有機溶媒が挙
げられ、これらのうち、親水性の溶媒は水と混合して使
用することもできるこの反応において、アルカンスルホ
ン酸０を遊離酸もしくはその塩の状態で使用する際は、
たとえばオキシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル等のス
ルホンアミド結合形成の際に使用される通常の縮合剤の
存在下に反応を行うのが好ましい。また、この反応は炭
酸水素アルカリ金属塩、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルベンジルアミン、ピリジン等の塩基の存在下
に行うことができ、塩基もしくは前述の縮合剤のうち液
体のものは溶媒を兼ねて使用することができる。反応温
度は特に限定されないが、通常冷却下ないいま室温で反
応が行われることが多い。なお、アミノ置換フェニルグ
リシン類１のＱ−アミノ基が保護れてし、ないものを原
料物質として使用するときには、ＣｕＨイオンの存在下
にキレート化合物を形成させてアルカンスルホン酸０ま
たはその反応性誘導体との反応に付すのが望ましい。

このようにして得られるジ置換ァミノフェニルグリシン
誘導体ｍは常法により単離、採取されるが、特に単離、
精製することなく次の反応に付してもよく、またこれを
常法によりそのカルボキシ基における反応性誘導体に一
旦導ぴし、た後で、次の反応すなわち７ーアミノ−３ー
メチル−３ーセフェム−４−カルボン酸Ｗもしくはその
ェステルまたはそれらの塩類との反応に付してもよい。

また、ジ置換ァミノフェニルグリシン誘導体ｍのＱ−ア
ミ／基が遊離の場合には、常法によりこのァミ／基を前
記のようなアミノ保護基で一旦保護した後でアシル化反
応に付すのが望ましい。ジ置換アミノフェニルグリシン
誘導体ｍのカルボキシ基における反性誘導体としては、
例えば酸ハラィド、酸無水物、活性アミド、活性ェステ
ル等が挙げられるが、特に繁用されるものとしては醗ク
ロラィド、酸アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、フェ
ニル燐酸混合無水物、ジフェニル燐酸混合無水物、ジベ
ンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無水物、ジ
ァキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸
混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物
、脂肪酸カルポン酸（たとえばピバリン酸、ベンタン酸
、イソベンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢
酸）混合無水物、芳香族カボン酸（たとえば安息香酸）
混合熱水物、対称形酸無水物等の酸無水物、ィミダゾー
ル、４一置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾールとの酸アミド、シアノメチルェ
ステル、メトキシメチルエステル、ピニルエステル、ブ
ロパルギルエステル、ｐーニトロフエニルエステル、２
，４ージニトロフエニルエステル、トリクロロフエニル
エステル、ベンタクロロフエニルエステル、メシルフエ
ニルエステル、フエニルアゾフエニ／レエステル、フエ
ニルチオエステル、ｐーニトロフエニルチオエステル、
ｐ−クレジルチオエステル、力ルボキシメチルオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピベリジル
エステル、８−キノリルチオェステル等のヱステル、の
ほかＮ，Ｎージメチルヒドロキシルアミン、１ーヒドロ
キシー２（ＩＨ）ーピリドン、Ｎーヒドロキシサクシン
イミドもしくはＮ−ヒドロキシフタルイミドとのェステ
ル等が挙げられ、これらは使用するジ置換アミノフェニ
ルグリシン誘導体ｍの種類に応じて適宜選択される。も
う一方の原料物質である７−アミノー３ーメチルー３ー
セフェム−４−カルボン酸Ｗのェステルとしては、第３
級ブチルェステル、第３級ベンチルエステル、トリメチ
ルシリルヱステル、２−メシルエチルエステル、トリク
ロロメチルエステル、２一ヨードエチルヱステル、２，
２，２−ト０リクロロエチルエステル、ベンジルエステ
ル、４ーメトキシベンジルエステル、１４−ニトロベン
ジルエステル、フエナシルエステル、トリチルエステル
、ジフエニルヱステル、ビス（メトキシフエニル）メチ
ルエステル、３，４ージメトキシベンタジルエステル、
（１ーシクロプロピル）エチルエステル、エチニルエス
テル、４ーヒドロキシ−３，５−ジ第３級プチルベンジ
ルェステル等のェステルが挙げられる。

また、これらの７ーアミノー３−メチル−３−セフェム
−４ーカルボン酸ＷＯおよびそのェステルのアミノ基に
おける塩類として塩酸、硫酸、酢酸、酒石酸、マレィン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルェンスルホン酸等の無機
もしくは有機酸との塩等が挙げられ、カルボキシ基にお
ける塩類としてはナトリウム塩、カリウムタ塩、マグネ
シウム塩、カルジウム塩、トリェチルアミン塩等の無機
もしくは有機塩基との塩が挙げられる。さらに、７−ア
ミノ−３−メチル−３−セフヱムー４ーカルボン酸Ｗは
クロロトリメチルシラ０ン、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミドのようなシーリ′し化合物で予め処理した
後でこの反応に使用することもできる。

この反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリタル、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびこの発明の反応
に悪影響を与えない一般有機溶媒が挙げられ、これらの
うち、親水性の溶媒は水と混合して使用することもでき
る。この反応においてジ置換アミノフェニルグリシン誘
導体ｍを遊離酸もしくはその塩の状態で使用する際は、
たとえばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシルーＮ′ーモルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎーシクロヘキシル−Ｎ′−（４ージエチルア
ミノシクロヘキシル）力ルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジヱ
チルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′ージイソプロピルカルボ
ジイミド、ＮーエチルーＮ′一（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルポジイミド、Ｎ，Ｎ′ーカルボニルジ（２
ーメチルイミダゾ−ル）、ベンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフヱニルケテンーＮ一シクロ
ヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、１−アルコキ
シ−１ークロロエチレン、亜燐酸トリアルキルェステル
、ポリ燐酸エチルェステル、ポリ燐酸ィソプロピルェス
テル、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル、オキサ
リルクロライド、トリフヱニルホスフイン、２ーエチル
−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩、２ーェチ
ルー５一（ｍースルホフヱニル）インキサゾリウムヒド
ロキサィド分子内塩、（クロロメチレン）ジメチルアン
モニウムクロラィド等の縮合剤の存在下に行うのが有利
である。なお、ジ置換ァミノフェニルグリシン誘導体ｍ
の塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ士類金属塩、ア
ンモニウム塩、トリメチルアミン塩、ジシクロヘキシル
ァミン塩等の無機もしくは有機塩基との塩が挙げられる
。また、この反は炭酸水素アルカリ金属塩、トリアルキ
ルアミン、Ｎ，Ｎージアルキルベンジルアミン、ピリジ
ン等の塩基の存在下に行うことができ、塩基もしくは前
述の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用するこ
とができる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないいま室
温．で反応が行なわれることが多い。反応生成物は常法
により単離、採取される。化合物ｍのアミノ保護基の種
類および化合物Ｗのェステルの種類ならびに反応および
後処理の条件によっては、上記のアシル化反応でアミノ
保護基の脱離した化合物あるいはェステルの加水分解さ
れた化合物が反応生成物として直接得られることもあり
、この場合もこの発明に含まれるが、反応成物にアミノ
保護基がある場合および（または）反応生成物がェステ
ルである場合には、次いでこれをェステルの加水分解反
応および（または）アミ／保護基の脱離反応に付す。

ェステルの加水分解の反応条件はェステル基の種類によ
って異なり．、それぞれのェステルに通した方法が採用
される。

すなわち、たとえば上記の反応生成物のェステルが２−
ヨードエチルエステル、２，２，２ートリクロロエチル
エステル、ベンジルエステルなどのときには還元による
方法がまたそのェステル、が４−メトキシベンジルエス
テル、ｔーブチルエステル、ｔーベンチルエステル、ト
リチルエステル、ジフエニルメチルエステル、ビス（メ
トキシフエニル）メチルエステル、３，４ージメトキシ
ベンジルェステルなどのときには強酸性有機酸による方
法が、さらにそのェステル、がェチニルェステル、４ー
ヒドロキシ−３，５ージ（ｔーブチル）ペンジルェステ
ルなどのときには無水塩基性触媒による方法がそれぞれ
採用される。

ここで、還元による方法としては亜鉛のような金属と義
酸、酢酸などの酸とを用いる方法および接触還元による
方法がその代表例として挙げられる。

ここで接触還元の触媒としてはたとえば白金線、白金海
綿、白金黒、酸化白金、コロイド白金等の白金触媒、パ
ラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジ
ウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウ
ム炭素、パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等
のパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケル、漆原ニッケル等が挙げられる。また、強酸
性有機酸による方法の際に使用される有機酸としては義
酸、トリフルオロ酢酸、ｐートルェンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸などが例示される。

さらに無水塩基触媒による方法の際に使用される塩基性
触媒としてはチオフェノールのナトリウム塩、リチウム
ジメチル鋼〔（Ｃ鴇）２ＬｉＣｕ〕などが例示される。

この反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としては反応に
支障がない限りいずれも使用することができ、また反応
に使用する酸などが液体のときには溶媒を兼ねて使用す
ることもできる。反応温度は特に限定されないが、通常
室温〜加温下で充分に反応が進行する。これらのェステ
ルの加水分解反応は上記の反応生成物を特に単離精製し
ないでそのまま行うこともできる。一方、アミノ保護基
の脱離反応は、保護基の種類に応じて酸による処理、接
触還元等の常用の方法で行われる。

酸による脱離反応は最も繁用される方法の１つであり、
例えば置換もしくは非置換アルコキシカルボニル基、ト
リチル、置換フェニルチオ、置換ァラルキリデン等に対
して適用される。使用される酸は場合によって異なるが
、減圧下で容易に留去できる義酸、トリフルオロ酢酸等
が最も繁用される。酸による分解において溶媒を使用す
る場合は親水性有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒が
使用されることが多い。接触還元は例えば前記の置換も
しくは非置換アルコキシカルボニル基のうちペンジルオ
キシカルボニル、置換ペンンジルオキシカルボニル、２
−ピリジルメトキシカルボニル等に適用され、最も繁用
されるのはパラジウム触媒であるがその他の触媒も用い
られる。その他、トリフルオロアセチルは水で処理する
ことにより、またハロゲン置換アルコキシカルボニルお
よび８−キノリルオキシカルボニルは銅、亜鉛等の重金
属で処理することにより保護基の脱離反応を行うのが普
通である。また、遊離のアミノ基の酸塩が保護されたア
ミノ基として存在する反応生成物のアミノ保護基の脱離
は、反応生成物をトリメチルアミン、トＩＪエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピベラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
、ピリジン等の３級有機塩基のほか水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムのような塩基で処理
することにより行われる。これらのアミノ保護基の脱離
は反応生成物を特に単離、精製しないでそのまま行うこ
ともできる。なお、アシル化反応の後で、反応生成物の
ェステルの加水分解反応とアミノ保護基の脱離反応との
両方を行う場合には、同時にまたはそのどちらを先に行
ってもよい。このようにして得られる７−置換フェニル
グリシンアミド−３−メチル−３−セフエムー４ーカル
ボン酸Ｖは常法によりナトリウム塩、カリウム塩、トリ
ェチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の無機も
しくは有機塩基との塩または塩酸塩、硫酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルェンスルホン酸塩等の無機もしくは
有機酸との塩など所望の塩に導くことができる。

この発明の方法によって得られる目的物Ｖはすべて新規
化合物で、酸およびべニシリナーゼに安定な抗菌性物質
として有用である。

次にこの発明の方法を実施例により説明する。

実施例 １‘１）２−（３ーアミノフヱニル）一Ｄーグ
リシン７．５夕，ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５４の‘
およびジオキサン２２のＺからなる溶液に、塩化第１銅
（結晶水２分子含有）４．２夕および水２３の‘からな
る溶液を室温で加える。

これを２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５〜６に調
整した後、室温で４０分燈梓する。メタンスルホン酸ク
ロラィド１５．５夕およびジオキサン１８のの）らなる
溶液の１／母屋を上記で調整した溶液に氷冷下滴下する
。次いで残りの２／釘量をｐＨ８〜９で４０分間要して
加えた後、５℃で２時間蝿拝する。反応液を鮒塩酸でＰ
Ｈ２．５に調整し、硫化水素ガスを吹き込んだ後、不溶
物を炉去する。炉液を２０％水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ５に調整し、冷却下に器壁を擦り、析出する結晶を
炉取する。これを水、エタノール、エーテルで順次洗浄
すると、２−（３−ジメシルアミノフエニル）−Ｄ−グ
リシン４．５夕を得る。これを水から再結晶すると、ｍ
ｐｌ９７〜２０００Ｃの無色針状晶の本品精製品３．７
夕を得る。赤外線吸収スペクトル しき談ヨナ（肌−・）：３５５０，１６６０〜１肌１１
６Ｕ，７６５■ 上記で得た２一（３−ジメシルアミノ
フヱニル）−Ｄ−グリシン３．２２−、炭酸水素ナトリ
ウム１．２６夕、第３級プチルアルコール８０机および
水１２０の‘からなる溶液に、２−第３級ブトキシカル
ボニルオキシィミノマロン酸ジェチルェステル４．５夕
および第３級ブチルアルコール４０の‘からなる溶液を
氷冷下一度に加えたのち、室温で１時間鷹拝する。

反応液を炉過し、炉液を０．２Ｍくえん酸水溶液でｐＨ
７．５に調整した後、第３級ブチルアルコールを減圧下
に蟹去する。残留液を〈えん酸水溶液で−７に調整し、
ェーナルで洗浄する。次いで０．２Ｍくえん酸でｐＨ３
に調整した後、塩化ナトリウムを飽和させる。これを酢
酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄した後、乾燥する。この溶液から酢酸エチルを減
圧蟹去すると、泡状固体のＮ−第３級ブトキシカルボニ
ル−２−（３ージメチルアミノフエニル）−Ｄーグリシ
ン２．１夕を得る。核磁気共鳴吸収スペクトル ６ＤＭＳＯ−ｄ６（胸）：１．４０（班，ｓ）、３．３
３（細，ｓ）、５．２０（ＩＨ，ｄ）、７．５０（岬，
ｍ）【３｝ ７−アミノー３ーメチル−３ーセフエムー
４−カルボン酸の２，２，２けトリクロロェチルエステ
ル１．１４夕、トリエチルアミン０．３０夕、２，６ー
ルチジン０．０３夕および塩化メチレン８．５の【から
溶液に、上記で得たＮ−第３級ブトキシカルボニルー２
一（３ージメチルアミノフェニル）−Ｄーグリシン１．
４夕および塩化メチレン７の上からなる溶液を加え、こ
れにさらにＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド０
．６８夕および塩化メチレン５の上からなる溶液を加え
た後、５℃で３０分間凝拝する。

反応液を炉過して不落物を除き、これを塩化メチレンで
洗浄する。炉液および洗液を合わせ、これにクロロホル
ム１５のＺを加える。これを５％塩酸１０の‘で３回、
水１５凧【で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０
の【で３回、水１５机で５回順次洗浄した後、硫酸マグ
ネアゥムで乾燥する。これを減圧濃縮し、残澄にベンゼ
ン１５の‘を加えて粉末化した後、ベンゼンを減圧蟹去
する。残留物を少量のエーテルで洗浄すると、ｍｐ１５
９〜１６４午○、白色粉末状の７−｛Ｎ−第３級プトキ
シカルボニル−２−（３−ジメシルアミノフエニル）−
Ｄ−グリシンアミド｝−３ーメチルー３ーセフエム−４
−カルボン酸の２，２，２−トリクロロェチルヱステル
１．７８夕を得る。赤外線吸収スペクトル しき多ヨ→し（弧−１）：３３７０，１７９０’１７１
５’１６７５，１１６５，７６０核磁気共鳴吸収スペク
トル ６ＤＭＳＯ−ｄ（剛）：１．２８（虫日，ｓ）、２．０
７（３日，ｂｒｏａｄ ｓ）、３．４２（２日，ｍ）、
３５０（細，ｓ）、５．０２（斑，ｍ）、５．２〜５．
８（が，ｍ）、７，３〜７．８（凪，ｍ）、９．２２（
ＩＨ，ｄ）｛４｝．上記で得た７−｛Ｎ−第３級ブトキ
シカルボニル−２−（３ージメチルアミノフエニル）−
Ｄーグリシンアミド｝−３ーメチル−３ーセフェム−４
ーカルボン酸の２，２，２ートリクロロエチルエステル
０．３８夕、ジメチルホルムアミド４の‘および酢酸１
．５の【からなる溶液に亜鉛末０．３８夕を氷冷下に蝿
拝しながら加えた後、同温度で２雌ご間鷹拝する。

反応液を炉適し、ジメチルホルムアミド２泌および酢酸
エチル２０の‘だ順次洗浄する。炉液および洗浄を合わ
せ、これに５％塩酸１０の‘を加えて十分に振とうした
後、分液する。水層を酢酸エチル１０の【で抽出し、こ
の抽出液を前記で得た有機層に合わせた後、水１０の‘
で洗浄する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１
０泌で４回逆抽出し、この抽出液を酢酸エチル１０叫で
２回洗浄する。これを１０％塩酸でｐＨＩ〜２に調整し
た後、酢酸エチル１５の‘で３回抽出する。この抽出液
を水１５叫で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、酢酸エチルを減圧留去する。この残留物にエーテル
５の‘を加えて粉末化し、炉取すると、ｍｐ１３３〜１
９０℃（分解）、白色粉末状の７−｛Ｎ−第３級ブトキ
シカルボニルー２一（３−ジメチルアミノフエニル）一
Ｄ−グリシンアミド｝一３ーメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸０．２０夕を得る。赤外線吸収スベクトル レ後言「しく仇−１）：３６００，３３００，１７７０
，１７１０〜１６７５，１１６０，７６０核磁気共鳴吸
収スペクトル ６ＤＭＳＯ−ｄ６（脚）：１．４０（畑，ｓ）、２．０
２（が，ｓ）、３．３４（犯，ｍ）、３．５８（細，ｓ
）、４．９６（ＩＨ，ｄ）、５．３〜５．８（が，ｍ）
、７．３〜７．９（４日，ｍ）、９．３０（ＩＨ，ｄ）
｛５｝ 上記のようにして得た７一｛Ｎ−第３級プトキ
シカルボニルー２−（３ージメチルアミノフエニル）一
Ｄーグリシンアミド｝一３ーメチル−３ーセフェムー４
ーカルボン酸１．４夕を義酸１軌【に加え、室温で３．
虫時間礎拝する。

反応液から義酸を４０午０以下で減圧蟹去する。残留物
にエーテル４０地を加えて粉末化し、炉取する。これを
エーテルで洗浄したのち、水５０のとに懸濁し、酢酸エ
チル３０ので洗浄する。水層を凍結乾燥すると、ｍｐ１
７１〜１８０００（分解）、白色粉末状の７一｛２−（
３ージメシルアミノフエニル）−○ーグリシンアミ・ド
｝−３ーメチル−３ーセフェムー４ーカルボン酸０．９
９を得る。赤外線吸収スペクトル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはアミノ基または保護されたアミノ基を意
   味する）で示されるアミノ置換フエニルグリシン類に、
   一般式 Ｒ−ＳＯ＿３Ｈ （式中、Ｒはアルキル基を意味する） で示されるアルカンスルホン酸またはその反応性誘導体
   もしくは塩類を作用させて、一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ （式中、ＲおよびＸは前と同じ意味） で示されるジ置換アミノフエニルグリシン誘導体を得、
   次いでこれにまたそのカルボキシ基における反応性誘導
   体に７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カル
   ボン酸もしくはそのエステルまたはそれらの塩類を作用
   させ、次いで得られる反応生成物がエステルである場合
   にはそのエステルの加水分解反応生成物のアミノ基が保
   護されている場合にはそのアミノ保護基の脱離反応に付
   して、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前と同じ意味） で示される７−置換フエニルグリシンアミド−３−メチ
   ル−３−セフエム−４−カルボン酸またはその塩類を得
   ることを特徴とする７−置換フエニルグリシンアミド−
   ３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体を製
   造する方法。