JPS6019731B2 - 消炎鎮痛剤 - Google Patents
消炎鎮痛剤Info
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- JPS6019731B2 JPS6019731B2 JP12433178A JP12433178A JPS6019731B2 JP S6019731 B2 JPS6019731 B2 JP S6019731B2 JP 12433178 A JP12433178 A JP 12433178A JP 12433178 A JP12433178 A JP 12433178A JP S6019731 B2 JPS6019731 B2 JP S6019731B2
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Description
本発明は新規なヒダントィン誘導体ならびにこれを有効
成分として含有してなる消炎鎮痛剤に関する。 従来、各種の消炎作用、鎮痛作用、解熱作用、筋弛緩作
用を有する化合物は知られているが、これらの中三つの
作用を兼ね備えた有用で且つ、副作用の少ない化合物は
知られていない。 従って有用で且つ副作用の少ない筋弛緩能を有する消炎
鎮痛剤は提供されていないのが実状である。本発明者ら
は各種ヒダントィン誘導体を合成し、消炎、鎮痛、筋弛
緩作用について検討した結果、ある種の新規なヒダント
ィン誘導体が強い梢炎作用を有するのみならず鎮痛作用
、筋弛緩作用を併せて有し、しかも極めて低議性で副作
用が少ないことを見し、出し本発明を完成した。 従来数多し、公知のヒダントィン誘導体中には、殺菌作
用を有する１一Ｎーアルコキシカルボニルー３−Ｎ−置
換フェニルヒダントィン誘導体（特関昭５２−３５６７
１号公報）、筋弛緩作用を有する１−Ｎ‐置換ヒダント
ィン誘導体（侍関昭５０−８２０６い８２０６１号公報
）抗炎症作用、鎮痛作用を示す１一Ｎ‐置換ァルキルー
３一Ｎ−置換−５−アルキルチオアルキルヒダントィン
誘導体（持閥昭５２−１００４６叫号公報、５２一ｌｏ
ｏ４７ぴ号公報）、抗炎症作用を示す１，３−Ｎ‐置換
−５ージ置換ヒダントィン誘導体〔Ｅｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｉｍ．１３‘１｝、２５−３１（１９７８）〕抗炎
症、鎮痛、解熱作用を示す１一Ｎ−フエニルスルホニル
−５，５ージフエニルヒダントィン誘導体〔（Ａｒｚｎ
ｅｌｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．ＤｒｕｇＲｅｓ．）２の筈、Ｍ
．８ ｐ．１０３２一４６（１９７０）、同恥．１０ｐ
．１５７９−１斑６（１９７０）、同地．１１ｐ．１７
２９一１７３２（１９７０）〕、抗炎症作用を示す１−
Ｎ−ァルコキシ−５−置換ヒダントィン誘導体〔Ｊｏｕ
ｍａｌｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ．ＣｈｅｍｉＳ口ｙ１９７
０、ｖｏｌ．１３ Ｎｏ．６、ｐ．１０６７−１０７１
〕などが知られているが、本発明化合物の如く抗炎症作
用、鎮痛作用、筋弛緩作用を程よく有した新規な化合物
は未だ知られていない。 本発明の目的は新規なヒダントィン誘導体を提供し、更
にこれを含んでなる新規で有用な筋弛緩能を併せ有する
消炎鎮痛剤を提供することにある。 本発明により提供される新規なヒダントィン誘導体は、
一般式〔１〕〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示
し、Ａｒはフェニル基または置換フェニル基を表わす。 置換フェニル基の置換基は、ハロゲン原子、炭素数１−
４の直線もしくは分岐したアルキル基、およびトリフル
オロメチル基から選択される。またその置換基数は１−
３ケで置換基の位置は３位、４位もしくは５位である。
Ｒは炭素数１−６の分岐もしくは直鏡のアルキル基、置
換もしくは非置換の炭素数３−１０のシクロアルキル基
、炭素数６−１０のアリール基、炭素数７−１０のァラ
ルキル基を表わす〕で表わされる新規なヒダントィン誘
導体である。一般式〔１〕で表わされるヒダントィン誘
導体の類縁化合物としては、Ａｒが２，４−ジクロフェ
ニル基であり、Ｒが、一ＣＨ３もしくは−Ｃ２比である
２個の化合物が持公昭５２一３５６７１号公報（昭和５
２年９月１０日公告）に記載されている。しかしながら
一般式〔１〕で示されるヒダントィン誘導体は未だ知ら
れていない。次に一般式〔１〕で示されるヒダントイン
誘導体〔以下化合物ＸＩ）という〕の合成法について述
べる。化合物（１）は、一般式〔 ０〕〔式中、Ａｒお
よびＸは前記と同様に表わす〕で示される化合物〔以下
化合物（ロ）という〕と、一般式〔血〕〔式中、舷１は
、ハロゲン原子を表わし、Ｒは前述と同義を表わす〕で
示される化合物〔以下化合物（ｍ）と云う〕を、公知方
法により縮合することによって得られる。 公知方法の“例は、前記特公昭５２−３５６７１号公報
に示されている。 具体的に述べると、ピリジンの様な塩基性有機溶媒また
はベンゼン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような有機
溶媒中で、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウム
ェキシドのような強塩基の存在下化合物（ロ）と化合物
（ｍ）を０００と反応混合物の沸点の間の温度で縮合反
応させる方法である。本発明者らによって改良された方
法は、適当な有機溶媒中、たとえば酢酸エチル、酢酸ブ
チル、アセトニトリル、エ−テル、ベンゼン、トルエン
、ジオキサン等の溶媒中、一１０午○〜５０ｑ○、好ま
しくは０〜３０ｏｏの温度で、適当な有機塩基、例えば
トリェチルアミン、トリブチルアミンなどの存在下に、
化合物（ロ）と化合物（ｍ）を縮合反応させる方法であ
る。 本改良方法によれば非常に好収率で、しかも簡単な操作
で目的物を得ることができる。目的物の単離、精製は有
機合成化合の分野における常法、例えば、濃縮乾固、結
晶化、クロマトグラフィー操作等により行なわれる。 原料化合物の一つである化合物〔ロ〕は、大部分公知化
合物であり、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７｛１
），９７〜１０１（１９６４），Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ
．，５１（２１），３６３５〜３６３９（１９７３），
ドイツ国公開 ２１４９９２３（１９７２年４月１３日
），ドイツ国公開 ２４４１６０６（１９７５年３月１
３日），ドイツ国公開 ２６１７４９２（１９７６年１
１月４日），．ドイツ国公開 １９１５６８９（１９６
ｇ王１０月９日）等に記載されている。 尚、化合物〔 ロ〕は一般式〔Ｗ〕 〔式中、Ａｒ，Ｘは前記と同義を表わし、Ｒ，は、水素
原子、アルカリ金属あるいは炭素数１一４の分岐もしく
は直鎖のアルキル基をわす〕で表わされる化合物〔Ｗ〕
を酸性条件下で加溢して、分子内で環化反応を行なわせ
ることによって得られる。 酸性にするためには無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸
あるいは硝酸が用いられ、最も好ましくは州一郎の塩酸
が用いられる。尚、この化合物〔Ｗ〕は 一般式〔Ｖ〕 〔式中Ｒ，は前記と同義を表わす〕で表わされるアミノ
酸もしくはそのアルカリ金属塩またはアミノ酸ェステル
と、一般式〔Ｗ〕Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ 〔の〕 〔式中、Ａｒ、Ｘは前記と同義を表わす〕で表わされる
ィソシアナート化合物あるいはィソチオシァナート化合
物とを反応させる事によって合成される。 この反応は無溶媒系もしくは溶媒中で行なわれる。適当
な溶媒としてはベンゼン、トルェン、キシレン、リグロ
イン、ヘキサン、イソプロピルェーテル、酢酸エチル、
ク。ロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、水あるいはこれらの混合物があげられる。
又この反応は必要に応じて加温して行なうことが出来る
。 尚、生成した化合物〔Ｗ〕は常法により単離することが
出来るが、単離することなく酸性条件下、好ましくは塩
酸陛下に、分子内環化反応を行なって、化合物
成分として含有してなる消炎鎮痛剤に関する。 従来、各種の消炎作用、鎮痛作用、解熱作用、筋弛緩作
用を有する化合物は知られているが、これらの中三つの
作用を兼ね備えた有用で且つ、副作用の少ない化合物は
知られていない。 従って有用で且つ副作用の少ない筋弛緩能を有する消炎
鎮痛剤は提供されていないのが実状である。本発明者ら
は各種ヒダントィン誘導体を合成し、消炎、鎮痛、筋弛
緩作用について検討した結果、ある種の新規なヒダント
ィン誘導体が強い梢炎作用を有するのみならず鎮痛作用
、筋弛緩作用を併せて有し、しかも極めて低議性で副作
用が少ないことを見し、出し本発明を完成した。 従来数多し、公知のヒダントィン誘導体中には、殺菌作
用を有する１一Ｎーアルコキシカルボニルー３−Ｎ−置
換フェニルヒダントィン誘導体（特関昭５２−３５６７
１号公報）、筋弛緩作用を有する１−Ｎ‐置換ヒダント
ィン誘導体（侍関昭５０−８２０６い８２０６１号公報
）抗炎症作用、鎮痛作用を示す１一Ｎ‐置換ァルキルー
３一Ｎ−置換−５−アルキルチオアルキルヒダントィン
誘導体（持閥昭５２−１００４６叫号公報、５２一ｌｏ
ｏ４７ぴ号公報）、抗炎症作用を示す１，３−Ｎ‐置換
−５ージ置換ヒダントィン誘導体〔Ｅｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｉｍ．１３‘１｝、２５−３１（１９７８）〕抗炎
症、鎮痛、解熱作用を示す１一Ｎ−フエニルスルホニル
−５，５ージフエニルヒダントィン誘導体〔（Ａｒｚｎ
ｅｌｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．ＤｒｕｇＲｅｓ．）２の筈、Ｍ
．８ ｐ．１０３２一４６（１９７０）、同恥．１０ｐ
．１５７９−１斑６（１９７０）、同地．１１ｐ．１７
２９一１７３２（１９７０）〕、抗炎症作用を示す１−
Ｎ−ァルコキシ−５−置換ヒダントィン誘導体〔Ｊｏｕ
ｍａｌｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ．ＣｈｅｍｉＳ口ｙ１９７
０、ｖｏｌ．１３ Ｎｏ．６、ｐ．１０６７−１０７１
〕などが知られているが、本発明化合物の如く抗炎症作
用、鎮痛作用、筋弛緩作用を程よく有した新規な化合物
は未だ知られていない。 本発明の目的は新規なヒダントィン誘導体を提供し、更
にこれを含んでなる新規で有用な筋弛緩能を併せ有する
消炎鎮痛剤を提供することにある。 本発明により提供される新規なヒダントィン誘導体は、
一般式〔１〕〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示
し、Ａｒはフェニル基または置換フェニル基を表わす。 置換フェニル基の置換基は、ハロゲン原子、炭素数１−
４の直線もしくは分岐したアルキル基、およびトリフル
オロメチル基から選択される。またその置換基数は１−
３ケで置換基の位置は３位、４位もしくは５位である。
Ｒは炭素数１−６の分岐もしくは直鏡のアルキル基、置
換もしくは非置換の炭素数３−１０のシクロアルキル基
、炭素数６−１０のアリール基、炭素数７−１０のァラ
ルキル基を表わす〕で表わされる新規なヒダントィン誘
導体である。一般式〔１〕で表わされるヒダントィン誘
導体の類縁化合物としては、Ａｒが２，４−ジクロフェ
ニル基であり、Ｒが、一ＣＨ３もしくは−Ｃ２比である
２個の化合物が持公昭５２一３５６７１号公報（昭和５
２年９月１０日公告）に記載されている。しかしながら
一般式〔１〕で示されるヒダントィン誘導体は未だ知ら
れていない。次に一般式〔１〕で示されるヒダントイン
誘導体〔以下化合物ＸＩ）という〕の合成法について述
べる。化合物（１）は、一般式〔 ０〕〔式中、Ａｒお
よびＸは前記と同様に表わす〕で示される化合物〔以下
化合物（ロ）という〕と、一般式〔血〕〔式中、舷１は
、ハロゲン原子を表わし、Ｒは前述と同義を表わす〕で
示される化合物〔以下化合物（ｍ）と云う〕を、公知方
法により縮合することによって得られる。 公知方法の“例は、前記特公昭５２−３５６７１号公報
に示されている。 具体的に述べると、ピリジンの様な塩基性有機溶媒また
はベンゼン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような有機
溶媒中で、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウム
ェキシドのような強塩基の存在下化合物（ロ）と化合物
（ｍ）を０００と反応混合物の沸点の間の温度で縮合反
応させる方法である。本発明者らによって改良された方
法は、適当な有機溶媒中、たとえば酢酸エチル、酢酸ブ
チル、アセトニトリル、エ−テル、ベンゼン、トルエン
、ジオキサン等の溶媒中、一１０午○〜５０ｑ○、好ま
しくは０〜３０ｏｏの温度で、適当な有機塩基、例えば
トリェチルアミン、トリブチルアミンなどの存在下に、
化合物（ロ）と化合物（ｍ）を縮合反応させる方法であ
る。 本改良方法によれば非常に好収率で、しかも簡単な操作
で目的物を得ることができる。目的物の単離、精製は有
機合成化合の分野における常法、例えば、濃縮乾固、結
晶化、クロマトグラフィー操作等により行なわれる。 原料化合物の一つである化合物〔ロ〕は、大部分公知化
合物であり、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７｛１
），９７〜１０１（１９６４），Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ
．，５１（２１），３６３５〜３６３９（１９７３），
ドイツ国公開 ２１４９９２３（１９７２年４月１３日
），ドイツ国公開 ２４４１６０６（１９７５年３月１
３日），ドイツ国公開 ２６１７４９２（１９７６年１
１月４日），．ドイツ国公開 １９１５６８９（１９６
ｇ王１０月９日）等に記載されている。 尚、化合物〔 ロ〕は一般式〔Ｗ〕 〔式中、Ａｒ，Ｘは前記と同義を表わし、Ｒ，は、水素
原子、アルカリ金属あるいは炭素数１一４の分岐もしく
は直鎖のアルキル基をわす〕で表わされる化合物〔Ｗ〕
を酸性条件下で加溢して、分子内で環化反応を行なわせ
ることによって得られる。 酸性にするためには無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸
あるいは硝酸が用いられ、最も好ましくは州一郎の塩酸
が用いられる。尚、この化合物〔Ｗ〕は 一般式〔Ｖ〕 〔式中Ｒ，は前記と同義を表わす〕で表わされるアミノ
酸もしくはそのアルカリ金属塩またはアミノ酸ェステル
と、一般式〔Ｗ〕Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ 〔の〕 〔式中、Ａｒ、Ｘは前記と同義を表わす〕で表わされる
ィソシアナート化合物あるいはィソチオシァナート化合
物とを反応させる事によって合成される。 この反応は無溶媒系もしくは溶媒中で行なわれる。適当
な溶媒としてはベンゼン、トルェン、キシレン、リグロ
イン、ヘキサン、イソプロピルェーテル、酢酸エチル、
ク。ロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、水あるいはこれらの混合物があげられる。
又この反応は必要に応じて加温して行なうことが出来る
。 尚、生成した化合物〔Ｗ〕は常法により単離することが
出来るが、単離することなく酸性条件下、好ましくは塩
酸陛下に、分子内環化反応を行なって、化合物
〔０〕に
転換することもできる。 以下に述べる如く、化合物〔１〕は、抗炎症（消炎）、
鎮痛作用に筋弛緩作用を併せて示すが、最も好ましい化
合物はＡｒがフェニル基あるいは塩素原子、弗素原子も
しくはトリフルオロメチル基を１なし・し２個有する置
換フェニル基である化合物である。 次に本発明により得られた新規なヒダントィン誘導体の
薬理的な性質を参考例によって示す。 （結果は併せて第１表に示す）参考例 １ 急性毒性 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群５匹を用いた。 薬物を経口投与し、投与後７日間の死亡状況を観察した
。参考例 ２ 抗炎症作用 （カラゲニン浮腫に対する作用） 約１週間予備飼育したＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット、体重
１４０±１ｏｇを１群５匹用いた。 被検薬を経口投与し、その１時間後に右後肢足蹴皮下に
起炎剤として１％Ｃａｍａ鉾ｅｎｉｎ（０．１私／ラツ
ト）を注入し、浮腫を発生させた。足の容積測定は起炎
剤注入前と注入後３時間目に実施し、浮腫率を求め、対
照群に対する抑制率を算出した。実験は室温２６℃で実
施した。参考例 ３ 鎮通作用（酢酸ラィジング法）体
重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを使用し、被検薬投与後
、０．７％酢酸溶液（０．１机【／ｌｏｇ（マウス重量
））を腹腔内投与し、たて、高さ１２．５弧の箱に中に
置き、その１０分後から１０分間におけるＷｒｊ比ｊｎ
ｇｓｙｎｄｒｏｍｅの数を測定する。 効果の判定は、対照群におけるＷｒｉ比ｉｎｇｓｙｎｄ
ｒｏｍｅの平均回数に対する割合で行なった。参考例
４ 筋弛緩作用（Ｒｏｔａｒｏｄ法）体重２０±１ｇの
ｄｄ系雄性マウスを使用した。 マウスを直径２伽、回転数５ｒ．ｐ．ｍ．の回転棒に回
転と逆方向にのせ、３分以上落下しないマウスを選び、
さらにこの訓練を２回行ない、３分以上落下しないマウ
スを選び実験に供した。被検薬を投与し、マウスが回転
綾上に留まっている時間が２分以内の場合に筋弛緩作用
ありと判定した。（注）被検薬はすべて０．３％ＣＭＣ
溶液に懸濁し、経口投与した。 第 １表 一般式（１）で表わされる化合物を消炎鎮痛剤として使
用する場合は錠剤、カルピル剤、敵剤等として経口的に
、また坐剤として直腸投与する。 用量は成人に対し、化合物（１）を１日１００−６００
の９経口投与するか、１日３００〜１０００雌を坐薬で
投与する。いずれの場合も必要に応じて４一６時間毎に
反復投与する。錠剤の場合は一般式（１）で表わされる
化合物を１錠中２５一１００のタ含ませるのがよい。 他の成分は通常用いられる程度の賦形剤（乳糖、藤糖、
澱粉など）、崩壊剤（澱粉、結晶セルロースなど）、結
合剤（澱粉、ポリピニルアルコール、アラビアゴムなど
）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）
、剤皮（メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラッ
クなど）、可塑剤（グリセリンなど）などである。散剤
の場合は化合物（１）を散剤中、１〜１０重量％を含ま
せるのがよい。他の成分は主として競形剤（乳糖、ブド
ウ糖、白糠など）である。坐剤の場合は化合物（１）を
カーボワックス、グリセロゼラチン等の水落性基剤、ブ
ィテッブゾル、カカオ脂、ラウリン脂等の脂溶性基剤に
加え、坐剤１個当り５０一２００の９を含有せしめるの
がよい。 次に本発明を実施例により更に詳細に説明する。 実施例 １ １ーエトキシカルボニル−３一（３，４ージクロロフェ
ニル−５−メチルヒダントィンの合成ＤＬーアラニン８
．９ｇ（０．１ｍｏｌｅ）を水５０の‘に懸濁させ、冷
時、縄梓下にか性ソーダ４．雌（０．１モル）を加え溶
解さす。 これにアセトニトリル５０の‘を加える。縄梓下に３，
４ージクロロフェニルイソシアネート１８．礎（０．１
モル）をアセトニトリル５０の‘に溶解した液を約３０
分間で滴下する。滴下終了後、室温で５時間櫨拝を続け
る。反応液を酢酸エチル：ｎ−へキサン混合溶媒（１／
１（ｖｏｌ／ｖｏｌ））１００の【で２回洗総後、下層
を減圧濃縮する。 濃縮液に鮒塩酸を徐々に滴下して、液のｐＨを３〜４に
調整する。析出した白色沈澱を炉敬し、水洗した後、五
酸化リン上真空乾燥して、Ｎ一（３，４−ジクロロフエ
ニルカルバモィル）−ＤＬ−アラニン２５．礎（収率９
０．９％：融点１７０〜１７ｒＣ）を得る。上記操作に
よって得られたＮ−（３，４−ジクロロフエニルカルバ
モイル）一ＤＬ−アラニン２５．雌（０．９モル）に卵
塩酸１００の‘を加え、油裕上（俗温１１０〜１２０ｑ
Ｃ）で還流下に５時間反応さす。 反応終了後、析出した沈澱を炉取し、水洗液が中性附近
を示すまで充分水洗した後、Ｐ２４上真空乾燥して３−
（３，４ージクロロフェニル）−５−メチルヒダントィ
ン２３．０ｇ（収率職．７％：融点１５１〜１５〆○）
を得た。上記操作により得た３−（３，４−ジクロロフ
エニル）−５ーメチルヒダントイン３．９ｇ（０．０１
５モル）を酢酸エチル１００の（に熔解した後、トリェ
チルアミン２．０ｇ（０．０２モル）を加え、氷−食塩
浴０〜５℃に冷却しながら、クロル炭酸エチル２２ｇ（
０．０２モル）を酢酸エチル２０机に溶解した液を１０
分間で徐々に滴下する。 滴下後、６時間室温で櫨梓下に反応を行なう。反応液を
減圧乾圏した後、水１００ｍ‘を加え、沈澱を炉取する
。更に水５０の【で２回洗総し、酢酸エチル／ｎ−へキ
サンで再結晶して１−エトキシカルボニル−３一（３，
４ージクロロフエニル）−５ーメチルヒダントイン４．
酸（収率９０．５％；融点１３９〜１４０ｑ０）を得た
。元素分析値 Ｃ，３日，２０４Ｎ２Ｃ夕２として計算
値 Ｃ；４７．１５％ Ｈ；３．６５％ Ｎ：８．４６
％実洩此直 Ｃ；４７．２４％ Ｈ；３．６８％ Ｎ；
８．４５％このもののＮＭＲデータは次の通り。測定は
ＣＤＣそ３ 中、ＴＭＳを内部標準として測定した。 （以下も同じ）１．３８柳（ｔ，斑），１７（ｄ，斑）
，４．４（ｑ，汎），４．６（ｑ，ＩＨ），７．２〜７
．６（ｍ，細）。 実施例 ２１ーエトキシカルボニル一３一（４ークロロ
フェニル）−５−メチルヒダントィンの合成。 ＤＤ−アラニン８．斑（０．１モル）、が性ソーダ４．
咳（０．１モル）を水５０叫に加える。これにアセトニ
トリル３０の‘を加える。蝿洋下に４ークロ。フヱニル
イソシアネート１５．３ｇ（０．１モル）をアセトニト
リル３助けこ溶解した液を２０〜３０分間で滴下する。
室温で１夜反応を続ける。反応液を酢酸エチル／ｎ−へ
キサン（１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ））混合溶媒５０のと
で２回洗総後下層を約５０の【まで減圧濃縮する。濃縮
液に濃塩酸３０舷を加え、油浴上（格溢１１０〜１２０
ｑｏ）で還流下に８時間反応さす。反応終了後、沈澱を
炉取し、水洗した後、Ｐ２０５上真空乾燥して３−（４
ークロロフエニル）−５ーメチルヒダントイン２３．７
ｇ（収率班．０％：融点１７６〜１７７０（分解））を
得た。上記操作により得た３−（４−クロロフェニル）
一５−メルヒダントイン４．５ｇ（０．０２モル）を酢
酸エチル１００柵に溶解した後、トリェチルアミン４．
０笹（０．０４モル）を加え、氷山食塩格で０〜５℃に
冷却しながら、クロル炭酸エチル４．３ｇ（０．０４モ
ル）を酢酸エチル１５泌に溶解した液を１０分間で徐々
に滴下する。 通下後、室温で１夜反応を行なう。反応液を減圧乾固し
た後、水１０物‘を加え、沈澱を炉取する。更に水５０
ｍ‘で２回洗縦し、酢酸エチル／ｎーヘキサンで再結晶
して１−エトキシカルボニル−３一（４−クｏｏフエニ
ル）−５−メチルヒダントィン５．５ｇ（収率９３．６
％；融点１１５〜１１６ｏｏ）を得た。元素分析値 Ｃ
，３日，３０４Ｎ２Ｃそとして計算値 Ｃ：５２．６２
％ Ｈ：４．４２％ Ｎ：９．４４％実測値 Ｃ：５２
．８１％ Ｈ：４．５５％ Ｎ：９．５６％このものの
ＮＭＲデータは以下の通り。 １．３７脚（ｔ，細），１，７（ｄ，細），４．４（ｑ
，が），４．６（ｑ，ＩＨ），７．４（ｑ，４Ｈ）。 実施例 ３１ーメトキシカルボニル一３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチルヒダントインの合成３一
（３，４ージクロロフエニル）一５−メチルヒダントィ
ン５．雌（０．０１９モル）を酢酸エチル１００の【に
加え、トリエチルアミン５．７ｇ（０．０５７モル）を
加え、氷−食塩浴中０〜５℃に反応液を保ちながら、ク
ロル炭酸メチル５．弦（０．０５７モル）を加え、酢酸
エチル３０の‘に溶解した液を２０分間で滴下する。 １夜室温で蝿拝下に反応を行なう。 析出してくる沈澱を炉８Ｕし、炉液を水１００ｍ‘で３
回洗総した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。濃縮液にｎーヘキサンを加え、結晶を析出する。
酢酸エチル／ｎーヘキサンで再結晶して１ーメトキシカ
ルボニル一３−（３，４ージクロロフエニル）一５−メ
チルヒダントイン５．５ｇ（収率９１．３％；融点１２
３〜１２４ｑｏ）を得た。元素分析値 Ｃ，２日，。０
４Ｎ２Ｃそ２として計算値 Ｃ：４５．４５％ Ｈ：３
．１８％ Ｎ：８．８３％実測値 Ｃ：４５．６７％
Ｈ：３．３６％ Ｎ：８．９０％このもののＮＭＲデー
タは以下の通り３．９３ｐ血（ｓ，細），１７（ｄ，汎
），４．６（ｑ，ＩＨ），７．１〜７．３（ｍ，細）。 上記実施例に準じて合成確認した本発明化合物およびそ
の物性値を第２表に示す。 第 ２ 表 実施例 ４ 錠剤 １−エトキシカルボニル−３−（３， ４ージクロロフエニル）一５ーメチル ヒダントイン（ＤＬ） １００腿乳
糖 ５００ｇ力ルボ
キシメチルセルローズカルシウム ５０ｇポリビニー
ルピロリトン ４０ｇステアリン
酸マグネシウム １態合 計
１６０鴇上記成分をＶ型混合機で５分間混合する
。 得られた混合粉末を直接打錠法で隅丸平面の杵を用いて
、打錠し、錠剤１０００槌菱を得る。実施例 ５ 散剤 １−エトキシカルボニルー３−（３， ４−ジクロロフエニル）一５−メチル ヒダントイン山） １００ｇ乳
糖 ９００ｇ上言己成
分をＶ型混合機で１び分間混合し、均一な混合粉体をつ
くり、散剤とする。 実施例 ６ 坐剤 坐剤基剤としてヴィテッブゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｓ
−５５〔ダイナミツト ノーベル（ＤｙＭｍｉｔＮｏ戊
１）社製、西独〕１６２５ｇおよび１−ェトキシカルボ
ニルー３一（３ーフルオロフエニル）−５−メチルヒダ
ントィン（ＤＬ）７５ｇを加熱装置付燈梓機により、３
７０に加熱して該基剤を溶融する。 次に３５〜３７ｑ０の温度で約１０分間擬梓する。つい
で坐薬分性機を用いて、プラスチック製坐剤コンテナ‐
（容量１．９叫）に１．７ｇずつ分狂する。このように
して以下の処方の坐剤を得る。ヴイテツプゾルＳ−５５
１６２５ｇ１ーエトキシカルボニ
ル−３一（３ーフルオロフエニル） 一５ーメチルヒダントイン
転換することもできる。 以下に述べる如く、化合物〔１〕は、抗炎症（消炎）、
鎮痛作用に筋弛緩作用を併せて示すが、最も好ましい化
合物はＡｒがフェニル基あるいは塩素原子、弗素原子も
しくはトリフルオロメチル基を１なし・し２個有する置
換フェニル基である化合物である。 次に本発明により得られた新規なヒダントィン誘導体の
薬理的な性質を参考例によって示す。 （結果は併せて第１表に示す）参考例 １ 急性毒性 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群５匹を用いた。 薬物を経口投与し、投与後７日間の死亡状況を観察した
。参考例 ２ 抗炎症作用 （カラゲニン浮腫に対する作用） 約１週間予備飼育したＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット、体重
１４０±１ｏｇを１群５匹用いた。 被検薬を経口投与し、その１時間後に右後肢足蹴皮下に
起炎剤として１％Ｃａｍａ鉾ｅｎｉｎ（０．１私／ラツ
ト）を注入し、浮腫を発生させた。足の容積測定は起炎
剤注入前と注入後３時間目に実施し、浮腫率を求め、対
照群に対する抑制率を算出した。実験は室温２６℃で実
施した。参考例 ３ 鎮通作用（酢酸ラィジング法）体
重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを使用し、被検薬投与後
、０．７％酢酸溶液（０．１机【／ｌｏｇ（マウス重量
））を腹腔内投与し、たて、高さ１２．５弧の箱に中に
置き、その１０分後から１０分間におけるＷｒｊ比ｊｎ
ｇｓｙｎｄｒｏｍｅの数を測定する。 効果の判定は、対照群におけるＷｒｉ比ｉｎｇｓｙｎｄ
ｒｏｍｅの平均回数に対する割合で行なった。参考例
４ 筋弛緩作用（Ｒｏｔａｒｏｄ法）体重２０±１ｇの
ｄｄ系雄性マウスを使用した。 マウスを直径２伽、回転数５ｒ．ｐ．ｍ．の回転棒に回
転と逆方向にのせ、３分以上落下しないマウスを選び、
さらにこの訓練を２回行ない、３分以上落下しないマウ
スを選び実験に供した。被検薬を投与し、マウスが回転
綾上に留まっている時間が２分以内の場合に筋弛緩作用
ありと判定した。（注）被検薬はすべて０．３％ＣＭＣ
溶液に懸濁し、経口投与した。 第 １表 一般式（１）で表わされる化合物を消炎鎮痛剤として使
用する場合は錠剤、カルピル剤、敵剤等として経口的に
、また坐剤として直腸投与する。 用量は成人に対し、化合物（１）を１日１００−６００
の９経口投与するか、１日３００〜１０００雌を坐薬で
投与する。いずれの場合も必要に応じて４一６時間毎に
反復投与する。錠剤の場合は一般式（１）で表わされる
化合物を１錠中２５一１００のタ含ませるのがよい。 他の成分は通常用いられる程度の賦形剤（乳糖、藤糖、
澱粉など）、崩壊剤（澱粉、結晶セルロースなど）、結
合剤（澱粉、ポリピニルアルコール、アラビアゴムなど
）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）
、剤皮（メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラッ
クなど）、可塑剤（グリセリンなど）などである。散剤
の場合は化合物（１）を散剤中、１〜１０重量％を含ま
せるのがよい。他の成分は主として競形剤（乳糖、ブド
ウ糖、白糠など）である。坐剤の場合は化合物（１）を
カーボワックス、グリセロゼラチン等の水落性基剤、ブ
ィテッブゾル、カカオ脂、ラウリン脂等の脂溶性基剤に
加え、坐剤１個当り５０一２００の９を含有せしめるの
がよい。 次に本発明を実施例により更に詳細に説明する。 実施例 １ １ーエトキシカルボニル−３一（３，４ージクロロフェ
ニル−５−メチルヒダントィンの合成ＤＬーアラニン８
．９ｇ（０．１ｍｏｌｅ）を水５０の‘に懸濁させ、冷
時、縄梓下にか性ソーダ４．雌（０．１モル）を加え溶
解さす。 これにアセトニトリル５０の‘を加える。縄梓下に３，
４ージクロロフェニルイソシアネート１８．礎（０．１
モル）をアセトニトリル５０の‘に溶解した液を約３０
分間で滴下する。滴下終了後、室温で５時間櫨拝を続け
る。反応液を酢酸エチル：ｎ−へキサン混合溶媒（１／
１（ｖｏｌ／ｖｏｌ））１００の【で２回洗総後、下層
を減圧濃縮する。 濃縮液に鮒塩酸を徐々に滴下して、液のｐＨを３〜４に
調整する。析出した白色沈澱を炉敬し、水洗した後、五
酸化リン上真空乾燥して、Ｎ一（３，４−ジクロロフエ
ニルカルバモィル）−ＤＬ−アラニン２５．礎（収率９
０．９％：融点１７０〜１７ｒＣ）を得る。上記操作に
よって得られたＮ−（３，４−ジクロロフエニルカルバ
モイル）一ＤＬ−アラニン２５．雌（０．９モル）に卵
塩酸１００の‘を加え、油裕上（俗温１１０〜１２０ｑ
Ｃ）で還流下に５時間反応さす。 反応終了後、析出した沈澱を炉取し、水洗液が中性附近
を示すまで充分水洗した後、Ｐ２４上真空乾燥して３−
（３，４ージクロロフェニル）−５−メチルヒダントィ
ン２３．０ｇ（収率職．７％：融点１５１〜１５〆○）
を得た。上記操作により得た３−（３，４−ジクロロフ
エニル）−５ーメチルヒダントイン３．９ｇ（０．０１
５モル）を酢酸エチル１００の（に熔解した後、トリェ
チルアミン２．０ｇ（０．０２モル）を加え、氷−食塩
浴０〜５℃に冷却しながら、クロル炭酸エチル２２ｇ（
０．０２モル）を酢酸エチル２０机に溶解した液を１０
分間で徐々に滴下する。 滴下後、６時間室温で櫨梓下に反応を行なう。反応液を
減圧乾圏した後、水１００ｍ‘を加え、沈澱を炉取する
。更に水５０の【で２回洗総し、酢酸エチル／ｎ−へキ
サンで再結晶して１−エトキシカルボニル−３一（３，
４ージクロロフエニル）−５ーメチルヒダントイン４．
酸（収率９０．５％；融点１３９〜１４０ｑ０）を得た
。元素分析値 Ｃ，３日，２０４Ｎ２Ｃ夕２として計算
値 Ｃ；４７．１５％ Ｈ；３．６５％ Ｎ：８．４６
％実洩此直 Ｃ；４７．２４％ Ｈ；３．６８％ Ｎ；
８．４５％このもののＮＭＲデータは次の通り。測定は
ＣＤＣそ３ 中、ＴＭＳを内部標準として測定した。 （以下も同じ）１．３８柳（ｔ，斑），１７（ｄ，斑）
，４．４（ｑ，汎），４．６（ｑ，ＩＨ），７．２〜７
．６（ｍ，細）。 実施例 ２１ーエトキシカルボニル一３一（４ークロロ
フェニル）−５−メチルヒダントィンの合成。 ＤＤ−アラニン８．斑（０．１モル）、が性ソーダ４．
咳（０．１モル）を水５０叫に加える。これにアセトニ
トリル３０の‘を加える。蝿洋下に４ークロ。フヱニル
イソシアネート１５．３ｇ（０．１モル）をアセトニト
リル３助けこ溶解した液を２０〜３０分間で滴下する。
室温で１夜反応を続ける。反応液を酢酸エチル／ｎ−へ
キサン（１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ））混合溶媒５０のと
で２回洗総後下層を約５０の【まで減圧濃縮する。濃縮
液に濃塩酸３０舷を加え、油浴上（格溢１１０〜１２０
ｑｏ）で還流下に８時間反応さす。反応終了後、沈澱を
炉取し、水洗した後、Ｐ２０５上真空乾燥して３−（４
ークロロフエニル）−５ーメチルヒダントイン２３．７
ｇ（収率班．０％：融点１７６〜１７７０（分解））を
得た。上記操作により得た３−（４−クロロフェニル）
一５−メルヒダントイン４．５ｇ（０．０２モル）を酢
酸エチル１００柵に溶解した後、トリェチルアミン４．
０笹（０．０４モル）を加え、氷山食塩格で０〜５℃に
冷却しながら、クロル炭酸エチル４．３ｇ（０．０４モ
ル）を酢酸エチル１５泌に溶解した液を１０分間で徐々
に滴下する。 通下後、室温で１夜反応を行なう。反応液を減圧乾固し
た後、水１０物‘を加え、沈澱を炉取する。更に水５０
ｍ‘で２回洗縦し、酢酸エチル／ｎーヘキサンで再結晶
して１−エトキシカルボニル−３一（４−クｏｏフエニ
ル）−５−メチルヒダントィン５．５ｇ（収率９３．６
％；融点１１５〜１１６ｏｏ）を得た。元素分析値 Ｃ
，３日，３０４Ｎ２Ｃそとして計算値 Ｃ：５２．６２
％ Ｈ：４．４２％ Ｎ：９．４４％実測値 Ｃ：５２
．８１％ Ｈ：４．５５％ Ｎ：９．５６％このものの
ＮＭＲデータは以下の通り。 １．３７脚（ｔ，細），１，７（ｄ，細），４．４（ｑ
，が），４．６（ｑ，ＩＨ），７．４（ｑ，４Ｈ）。 実施例 ３１ーメトキシカルボニル一３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチルヒダントインの合成３一
（３，４ージクロロフエニル）一５−メチルヒダントィ
ン５．雌（０．０１９モル）を酢酸エチル１００の【に
加え、トリエチルアミン５．７ｇ（０．０５７モル）を
加え、氷−食塩浴中０〜５℃に反応液を保ちながら、ク
ロル炭酸メチル５．弦（０．０５７モル）を加え、酢酸
エチル３０の‘に溶解した液を２０分間で滴下する。 １夜室温で蝿拝下に反応を行なう。 析出してくる沈澱を炉８Ｕし、炉液を水１００ｍ‘で３
回洗総した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。濃縮液にｎーヘキサンを加え、結晶を析出する。
酢酸エチル／ｎーヘキサンで再結晶して１ーメトキシカ
ルボニル一３−（３，４ージクロロフエニル）一５−メ
チルヒダントイン５．５ｇ（収率９１．３％；融点１２
３〜１２４ｑｏ）を得た。元素分析値 Ｃ，２日，。０
４Ｎ２Ｃそ２として計算値 Ｃ：４５．４５％ Ｈ：３
．１８％ Ｎ：８．８３％実測値 Ｃ：４５．６７％
Ｈ：３．３６％ Ｎ：８．９０％このもののＮＭＲデー
タは以下の通り３．９３ｐ血（ｓ，細），１７（ｄ，汎
），４．６（ｑ，ＩＨ），７．１〜７．３（ｍ，細）。 上記実施例に準じて合成確認した本発明化合物およびそ
の物性値を第２表に示す。 第 ２ 表 実施例 ４ 錠剤 １−エトキシカルボニル−３−（３， ４ージクロロフエニル）一５ーメチル ヒダントイン（ＤＬ） １００腿乳
糖 ５００ｇ力ルボ
キシメチルセルローズカルシウム ５０ｇポリビニー
ルピロリトン ４０ｇステアリン
酸マグネシウム １態合 計
１６０鴇上記成分をＶ型混合機で５分間混合する
。 得られた混合粉末を直接打錠法で隅丸平面の杵を用いて
、打錠し、錠剤１０００槌菱を得る。実施例 ５ 散剤 １−エトキシカルボニルー３−（３， ４−ジクロロフエニル）一５−メチル ヒダントイン山） １００ｇ乳
糖 ９００ｇ上言己成
分をＶ型混合機で１び分間混合し、均一な混合粉体をつ
くり、散剤とする。 実施例 ６ 坐剤 坐剤基剤としてヴィテッブゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｓ
−５５〔ダイナミツト ノーベル（ＤｙＭｍｉｔＮｏ戊
１）社製、西独〕１６２５ｇおよび１−ェトキシカルボ
ニルー３一（３ーフルオロフエニル）−５−メチルヒダ
ントィン（ＤＬ）７５ｇを加熱装置付燈梓機により、３
７０に加熱して該基剤を溶融する。 次に３５〜３７ｑ０の温度で約１０分間擬梓する。つい
で坐薬分性機を用いて、プラスチック製坐剤コンテナ‐
（容量１．９叫）に１．７ｇずつ分狂する。このように
して以下の処方の坐剤を得る。ヴイテツプゾルＳ−５５
１６２５ｇ１ーエトキシカルボニ
ル−３一（３ーフルオロフエニル） 一５ーメチルヒダントイン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル基または置換フエニル基を表す
。 置換フエニルの置換基は塩素原子、フツ素原子、メチル
基およびトリフルオロメチル基から選択される。またそ
の置換基数は１または２で置換基の位置は３位もしくは
４位である。）で表されるヒダントイン誘導体を有効成
分として含有する消炎鎮痛剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12433178A JPS6019731B2 (ja) | 1978-10-09 | 1978-10-09 | 消炎鎮痛剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12433178A JPS6019731B2 (ja) | 1978-10-09 | 1978-10-09 | 消炎鎮痛剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5551068A JPS5551068A (en) | 1980-04-14 |
| JPS6019731B2 true JPS6019731B2 (ja) | 1985-05-17 |
Family
ID=14882682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12433178A Expired JPS6019731B2 (ja) | 1978-10-09 | 1978-10-09 | 消炎鎮痛剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6019731B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04297461A (ja) * | 1991-03-27 | 1992-10-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ２−チオヒダントイン誘導体 |
| DE19732928C2 (de) * | 1997-07-31 | 2000-05-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel |
-
1978
- 1978-10-09 JP JP12433178A patent/JPS6019731B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5551068A (en) | 1980-04-14 |
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