JPH0475909B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ〔ｃ，ｄ〕インドールおよびその生理学的
に許容される酸との塩類、およびその製造方法に
関するものである。本発明の１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕インドールはセロト
ニン感受系（sero−toninergic sistem）への作
用による心臓血管系の疾病ならびに中枢および末
梢神経系の疾病の処置のために使用される。 本発明は一般式 式中 R₁およびR₂はC₁〜C₆−アルキルもしくはC₂〜
C₆−アルケニルを表わし、 ＸはOR₃を表わし、 ここで R₃はC₁〜C₄−アルキルを表わす、 のテトラヒドロベンズインドールに関するもので
ある。 本発明はラセミ型の、および個々の対掌体の型
のいずれの式の活性化合物にも関係するもので
ある。 さらに一般式の化合物が一般式 の化合物の置換基Ｘに関してパラの位置をニトロ
化して式 の化合物に転化させ、この化合物をシユウ酸エス
テル

【式】R₄＝CH₃またはC₂H₅）に よりアシル化して式 の化合物に転化させ、最後に、この化合物を、エ
ステル基の加水分解、ニトロ基の還元、環化およ
び脱炭酸により一段階で、または多段階で、式
および ここで 式乃至式のR₁、R₂およびＸは上述の意味
を有する。 の中間体を経て式の化合物に転化させる方法に
より得られることが見出だされた。 一般式の化合物は、このほかにも、式の化
合物を還基して式 のアニリンにし、これを、たとえば、CH₃Cl／
NaOHを用いる二相系中で式 のイソニトリルに転化させ、最後にこのイソニト
リルを強塩基、たとえばリチウムジイプロピルア
ミドを用いて環化させることにより式の化合物
とする方法によつても得られる。 本発明記載の式の活性化合物は三環式環状系
の６−位にある置換基Ｘにより、類似構造の公知
の化合物（たとえば米国特許4110339）とは明ら
かに異なる。Ｘ＝Ｈである公知の化合物がドーパ
ミン感受系（dopaminergic system）に対して
強力な作用を有するのに対して、Ｘが上述の意味
を有する本発明記載の式の化合物によるドーパ
ミン感受系への作用はセロトニン感受系
（serotoninergic system）への強力な作用のため
に背景に退いている。本発明記載の化合物が脳内
のセロトニン受容体（serotonin receptor）、特
に５−HT₁型のそれに対して高度の親和性を有
していることを示すことが可能である。（表１を
参照）。したがつて、本発明記載の化合物は選択
的な５−HT₁受容体配位子である。 動物実験では、本発明記載の活性化合物は中枢
神経系に対して強力な作用を有する。特に本件活
性化合物は不安除去作用および抗うつ病作用
（anxiolytic and antidepressant actions）が見
出だされるような実験デザインで活性を示す。そ
の上、本件活性化合物はラツトの性的行動に強力
な刺激を与える。 これら諸特性の基礎の上に、本発明記載の化合
物は医薬の領域における豊富化を表わすのであ
る。本件活性化合物は中枢神経系の疾病の防除
に、特に不安や緊迫（stress）の条件、不眠
（sleepdisorder）、抑うつ、心臓血管系や胃腸系
の疾病の処理に、好ましいものとしては性的能力
の問題の処理に適している。 式の好ましい化合物は 式中で R₁およびR₂が直鎖のまたは分枝のC₁〜C₄−ア
ルキルもしくはC₂〜C₆−アルケニル基を表わし、 ＸがOCH₃を表わす ようなものである。 式の特に好ましい化合物は 式中で R₁およびR₂が直鎖のまたは分枝のC₁〜C₄−ア
ルキル基を表わし、 ＸがOCH₃基を表わす ようなものである。 式の化合物の製造は、たとえば、下記の方程
式により説明される。 ２−アミノテトラリンのニトロ化合物への
ニトロ化は鉱酸または有機カルボン酸中で、ニト
ロ化剤として濃硝酸もしくは発塩硝酸、または
NaNO₃を用いて行なう。溶媒としては硫酸、硝
酸またはトリフルオロ酢酸が好ましいものとして
用いられる。この反応は−60℃乃至＋40℃の温度
で行なわれる。好ましい温度範囲は−20°から室
温までである。 シユウ酸ジメチルまたはシユウ酸ジエチルを用
いる化合物の化合物へのアシル化は不活性な
プロトン溶媒または非プロトン溶媒中で強塩基の
存在下で行なわれる。活性メチレン基の脱プロト
ン反応に可能な塩基はリチウムジイソプロピルア
ミド、ｎ−ブチル−リチウムのような有機金属塩
基、NaHまたはNaメチラートやエチラートもし
くはＫメチラートやエチラートのようなアルカリ
金属アルコラートである。 用いられる溶媒は非プロトン溶媒、とくにエー
テル類；たとえばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジグライム（diglyme）、またはジメチルフ
オルムアミドもしくはジメチルスルフオキシドの
ような非プロトン溶媒、またはプロトン溶媒、と
くにアルコール類たとえばメタノールもしくはエ
タノール、またはこれらの溶媒の混合物である。 この反応は−80℃乃至室温で行なう。このアシ
ル化反応の好ましい具体例ではアシル化剤として
シユウ酸ジエチルを、塩基としてカリウムエタノ
ラートを、溶媒としてジエチルエーテル／エタノ
ールの混合物を用い、室温で反応させる。 式の化合物のエステル部分の加水分解は好ま
しくはアルカリ性の水性媒体中で行なう。好適に
用いられる塩基はアルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩またはアルカリ土類金属の水酸化物もし
くは炭酸塩である。この反応は水中で、または、
好ましくは水と水溶性溶媒たとえばMeOHもし
くはEtOHとの混合溶媒中で行なう。反応温度は
０℃乃至室温である。 式の化合物のニトロ基の環基および式の化
合物への環化は、芳香族ニトロ基のNH₂基への
還基に慣用される条件の下で行なう。使用し得る
還元剤の例は：貴金属触媒、たとえばPtもしく
はPdにより活性化された水素、アルカリ性媒体、
たとえばアンモニア性媒体中の鉄−塩、氷酢酸
中の亜鉛または亜ニチオン酸ナトリウムである。
好適に用いられる溶媒は水もしくはアルコール／
水の混合物、または氷酢酸である。反応温度は室
温から溶媒の沸点までの間である。この還元反応
は好ましくは水性のアンモニア性溶液中で硫酸鉄
−を用いて還流温度で行なう。 化合物の、本発明記載の式の化合物への脱
炭酸は不活性溶媒中で、150乃至300℃の温度で適
宜に触媒、たとえばCu粉末の存在下に行なう。
塩基性有機溶媒、たとえばキノリン、キナルジン
または３−メチルキノリンが好適に用いられる。 式の出発物質は文献公知であるか、または公
知の化合物と類似の方法により製造できる（エイ
ムズ等（D.E.Ames et al.）、J.Chem.Soc.1965、
2636）。 式、、およびの化合物は新規である。
その製造およびその本発明記載の式の化合物を
製造するための使用は本発明の必須の構成要素で
ある。 本発明は無毒性の、不活性の、薬学的に適した
賦形剤のほかに本発明記載の化合物もしくはその
塩類を１種もしくは２種以上含有する医薬品配合
剤または本発明記載の化合物もしくはその塩類の
１種もしくは２種以上からなる医薬品配合剤およ
びこれら配合剤の製造方法を包含する。 本発明はまた投与量単位の医薬品配合剤をも包
含する。これらは、この配合剤が単一の投与分の
形状、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、
座薬およびアンプルの形状であつて、その活性化
合物含有量が１回の投薬量の整数分の一または整
数倍に相当するものであることを意味する。投薬
単位は、たとえば１回の投薬量の１、２、３もし
くは４倍、または１回の投薬量の1/2、1/3もしく
は1/4を含有することができる。個々の投薬量は
好ましくは１回の投薬で投与される量で、かつ、
通常は、一日分の全量、半分、三分の一または四
分の一量に相当する量の活性化合物を含有する。 無毒性の、不活性の、薬学的に適した賦形剤と
は固体の、半固体のまたは液体の希釈剤、充填剤
および全ての種類の配合助剤であると理解される
べきである。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、
溶液、けん濁液および乳剤を好ましい薬学的配合
剤として挙げ得る。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は一
種の、または複数種の活性化合物とともに、(a)充
填剤および増量剤たとえばでんぷん、乳糖、シヨ
糖、ブドウ糖、マンニツトおよびシリカ、(b)結合
剤たとえばカルボキシメチルセルローズ、アルギ
ン酸エステル、ゼラチンおよびポリビニルピロリ
ドン、(c)湿潤度保持剤（humectant）、たとえば
グリセロール、(d)崩壊剤（disintegrat−ing
agent）、たとえば寒天、炭酸カルシウムおよび
炭酸水素ナトリウム、(e)溶解減速剤（solution
retarder）、たとえばパラフイン、(f)吸収加速剤
（absorption accele−rator）、たとえば第４級ア
ンモニウム化合物、(g)湿潤剤（wetting agent）、
たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモ
ノステアリン酸エステル、(h)吸収剤、たとえばカ
オリンおよびベントナイト、ならびに(i)潤滑剤、
たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウムおよび固体ポリエチレング
リコール、または(a)から(i)までに列記した物質の
混合物のような慣用の賦形剤を含有することがで
きる。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は任
意に不透明化剤（opacifying agent）を含有して
いることもある慣用被覆剤（coating）および外
皮（shell）に包まれていてもよく、また、任意
に遅延的に（in ａ delayed manner）、腸管内
の一定の部位のみで、または優先的に腸管内の一
定の部位で、１種のまたは複数種の活性化合物を
放出するような配合剤であつて、その収蔵組成物
（embedding composi−tion）として用いられる
のの例が重合体またはワツクス類であるようなも
のであつてもよい。 また、１種の、または複数種の活性化合物を、
任意に１種または２種以上の上記賦形剤とともに
マイクロカプセル化してもよい。 座薬は１種または複数種の活性化合物以外に、
慣用の水溶性の、または水不活性の賦形剤、たと
えば、ポリエチレングリコール、脂肪類たとえば
カカオ脂、および高級エステル類（たとえばC₁₄
−アルコールとC₁₅−脂肪酸との）、またはこれら
の物質の混合物を含有していてもよい。 溶液および乳剤は１種または複数種の活性化合
物以外に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえ
ば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油類とくに綿実油、落花生油、トウモロコ
シ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、
グリセロール、グリセロールホルマール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コールおよびソルビタン脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物のような慣用の賦形剤を含
有していてもよい。 非経口投与用には、この溶液および乳剤は血液
と等張の滅菌形態であつてもよい。 けん濁液は１種または複数種の活性化合物以外
に、液体希釈剤たとえば水、エチルアルコールお
よびプロピレングリコール、けん濁剤たとえばエ
トキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビトールおよびソルビタンエステ
ル類、微結晶性セルローズ、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントニド（bentonide）、寒天およびトラ
ガカントゴム（tragacanth）、またはこれらの物
質の混合物のような慣用の賦形剤を含有していて
もよい。 上記配合剤形態は、また、染料、保存剤および
香りや風見を改善する添加物、たとえばハツカ油
およびユーカリ油、ならびに甘味料たとえばサツ
カリンなどを含有してもよい。 本件治療活性化合物は上記の医薬配合剤中にお
いて、混合物の全量に対して約0.1乃至99.5重量
％、好ましくは約0.5乃至95重量％の濃度である
べきである。 上記の医薬配合剤は、また、式（）の化合物
および／またはその塩以外に、他の医薬活性化合
物を含有していてもよい。 上記の医薬配合剤は慣用の手法で公知の方法に
より、たとえば１種または複数種の活性化合物を
１種または複数種の賦形剤と混合することにより
製造することができる。 本発明はまた、式（）化合物および／または
その塩の、ならびに式（）の化合物および／ま
たはその塩の１種または２種以上を含有する医薬
配合剤のヒトの医療における上記疾病の予防、軽
減および／または治療用の使用をも包含する。 本件活性化合物または医薬配合剤は好ましくは
経口的に、非経口的、非直腸的に、および／また
は直腸経由で、好ましくは経口的におよび非経口
的、非直腸的に、特に経口的および静脈注射によ
り投与することができる。 一般に、非経口的、非直腸的な（静脈内または
筋肉内）投与の場合には、１種または複数種の本
件活性化合物を24時間量として体重１Kgあたり約
0.005乃至約５mg、好ましくは0.01乃至１mgの量、
経口投与の場合には24時間量として体重１Kgあた
り約0.01乃至約10mg、好ましくは0.05乃至５mgの
量を、任意に数回に分別して投与するのが所望の
効果を達成するのに有利であることが実証されて
いる。個々の投薬量は１種または複数種の本件活
性化合物を、体重１Kgあたり好ましくは約0.005
乃至約10mg、特に0.1乃至１mgの量含有する。 しかし、上記投与量からはずれることが必要な
場合もあり得る。特に、処置すべき対象の性質お
よび体重により、疾病の性質および重篤度によ
り、医薬配合剤および投与の性質により、ならび
に投与時間および時間間隔により定まる条件で、
そのようにする必要が生じ得る。したがつて、あ
る場合には上記の活性化合物量以下の使用で十分
であり、他方、ある場合には上記の活性化合物量
を超えなければならないこともあり得る。個々の
場合の、本件活性化合物の最適投与量および投与
形式は当業者ならば、その知識を基礎として容易
に決定することができる。 本発明はまた、式（）の化合物以外に他の活
性化合物も含有する医薬をも包含する。好ましい
ものとして挙げ得る活性化合物はβ−受容体阻止
剤（β−receptor blocker）、副交感神経作用剤
（parasympathicolytic agent）、不安除去剤
（anxiolytic agent）、神経弛緩剤（neuroleptic
agent）、睡眠剤（hypnotic agent）および精神
安定剤である。 下記の表１は例示によつて本発明記載の化合物
の脳内セロトニン受容体に対する高度の親和性を
示したものである。

【表】

【表】 質−ラツト

カタンセリン 0.1

実施例１ 1800
抗抑うつ症効果および性的行動に影響を与える
効果について本件化合物を試験した。抗抑うつ症
作用の試験にはアンフエタミン賦活試験（am−
pketamine potentiation test）と抗テトラベナ
ジン試験（antitetrabenazine test）とを用いた。
抗抑うつ症作用を有する物質はラツトのアンフエ
タミン誘導型固定行動（am−pketamine−
induced stereotype bekauiour）を誘発し、マ
ウスのテトラベナジンにより誘導される下垂病
（ptosis）に拮抗する。表中のED₅₀値は２mg／Kg
のDL−アンフエタミン硫酸塩を静脈内投与した
のちの挙動を50％強化するような投与量、または
20mg／Kgのテトラベナジンの腹膜内投与により誘
導される下垂症を50％減少させる投与量である。

【表】

【表】 性的行動に対する効果は射精前の潜在期間
（latency）および交尾企図の回数を測定して試験
した。数値は雄を雌と一緒に置いてから雄が最初
に射精するまでの時間と交尾企図の回数とを示し
ている。

【表】 実施例 １ ６−メトキシ−４−ジプロピルアミノ−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕−
インドール ６−メトキシ−４−ジプロピルアミノ−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕−イ
ンドール−２−カルボン酸0.35ｇ（0.00106モル）
を10mlの８−メチルキノリンに溶解した溶液に
Cu粉0.2ｇを添加し、ついで、この混合物をカス
チレーター（Custilator）中で窒素を噴流
（flush）させながら250℃に１1/2時間加熱する。
この暗赤色の反応溶液をシリカゲル（メルク社
（E.Merck、Darmstadt）製シリカゲル60）を充
填したカラムに注ぐ。８−メチルキノリンを除去
するため、カラムをCH₂Cl₂で溶離し（elute）、
ついで反応生成物をCH₂Cl₂：MeOH／20：４で
溶離する。この粗生成物を再びシリカゲル（メル
ク社製シリカゲル60）カラムで酢酸エチル／
MeOH／20：２を用いてクロマトグラフにかけ
る。反応生成物をエーテル中に溶解し、エーテル
性塩酸を添加して塩酸塩に転化させる。この塩酸
塩をデシケーター中でNaOHで乾燥する。 収量：0.226ｇ。融点134°〜36℃。 出発化合物の製造 ６−メチル−４−ジプロピルアミノ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕−インド
ール−２−カルボン酸 ４−（５−ニトロ−３−メトキシ−２−ジプロ
ピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン）−２−オキソ酢酸２ｇ（0.005285モル）
を7.5mlの25％強度アンモニア水に溶解した溶液
にFeSO₄・7H₂Oの9.69ｇ（0.03485モル）を10.6
mlのH₂Oに溶解した温溶液を添加し、ついで、
この混合物を還流下で１時間加熱する。 室温に冷却後、不溶の黒色残留物を別し、
MeOH／CH₂Cl₂／50：50の混合物で洗浄する。
溶媒を除去したのち、残留物をシリカゲル（メル
ク社製キーゼルゲル（Kieselgel）60）カラムで
CH₂Cl₂：MeOH／20：６を用いてクロマトグラ
フにかける。このようにして得られた生成物を
CH₂Cl₂とともにすりつぶして結晶化させ、デシ
ケーター中でP₂O₅により乾燥する。 収量：0.35ｇ。 ４−（５−ニトロ−８−メトキシ−２−ジプロピ
ルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−オキソ酢酸 ２−（５−ニトロ−８−メトキシ−２−ジプロ
ピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン）−２−オキソ酢酸エチル11.5ｇ（0.0283
モル）を300mlのMeOHに溶解し、1N−
NaOH100ml（0.1モル）を18℃で、窒素を噴流さ
せながら添加する。ついで、この赤色の反応溶液
を＋４℃で14時間放置する。この反応溶液を1N
−HCl100ml（0.1モル）を用いて中和し、回転蒸
発器（rotary evaporator）でMeOHを除去す
る。残つた水相をCH₂Cl₂で抽出する。溶媒を除
去したのち、残留物をデシケーター中、P₂O₅で
乾燥する。 収量：黄色結晶性生成物10.2ｇ 融点（メトラ−（Mettler）FP61）＝200.9℃。 ２−（５−ニトロ−８−メトキシ−２−ジプロピ
ルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−オキソ酢酸エチル カリウム0.94ｇ（0.024モル）を窒素下、湿度
のない状態で22mlの純粋ジエチルエーテル層でお
おい、ついで、1.11ml（0.0191モル）ずつ５分画
の純粋エチルアルコールを室温で撹拌しながら添
加する。カリウムが溶解したところでシユウ酸ジ
エチル3.26ml（0.024モル）と、7.4ｇ（0.02415モ
ル）の５−ニトロ−８−メトキシ−２−ジプロピ
ルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンを7.5mlの純粋ジエチルエーテルに溶解した
溶液とをこの反応溶液に添加し、この混合物を１
１／２時間撹拌し、ついでシユウ酸ジエチルの第２
の分画3.26ml（0.024モル）を添加し、18℃で18
時間撹拌して反応を完了させる。この反応溶液に
150mlのCH₂Cl₂を添加し、この混合物をシリカゲ
ルで過する。液から溶媒を除去し、油状の残
留物をシリカゲル（メルク社製シリカゲル60；粒
計0.04〜0.063mm）カラムでCH₂Cl₂：MeOH／
20：0.5の溶離剤混合物を用いてクロマトグラフ
にかける。 収量：4.3ｇ；出発物質1.4ｇを回収。 ５−ニトロ−８−メトキシ−２−ジプロピルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドナフタレン ８−メトキシ−２−ジプロピルアミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン5.5ｇ
（0.02106モル）を152ml（1.976モル）のトリフル
オロ酢酸に溶解した溶液に硝酸ナトリウム2.9ｇ
（0.02106モル）を５℃で、撹拌しながら、かつ、
窒素を噴流して湿度を除きながら添加し、つい
で、この混合物を５℃で１時間撹拌する。 この反応溶液を氷に注ぎ、30％強度NaOH水
溶液を用いてPH10にする。ついで、この混合物を
塩化メチレンで抽出する。CH₂Cl₂相の残留物を
Al₂O₃（メルク社製Al₂O₃90）カラムで溶離液とし
てトルエンを用いてクロマトグラフかける。 収量：黄色油状物3.3ｇ（理論量の50.8％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミ型の、および個別の対掌体の型の一般
   式 式中 R₁およびR₂はC₁〜C₆−アルキルもしくはC₂〜
   C₆−アルケニルを表わし、 ＸはOR₃を表わし、 ここでR₃はC₁〜C₄−アルキルを表わす、 のテトラヒドロベンズインドールおよびその塩
   類。 ２ R₁およびR₂が直鎖の、または分枝のC₁〜C₄
   アルキル基を表わし、 ＸがOCH₃を表わす ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の、
   ラセミ型の、および個々の対掌体の型の一般式 のテトラヒドロベンズインドールおよびその塩
   類。 ３ 一般式 の化合物を置換基Ｘに対してパラの位置において
   ニトロ化し、生成したニトロ化合物をシユウ酸
   エステルR₄−Ｏ−CO−CO−OR₄（ここでR₄＝
   CH₃またはC₂H₅）を用いてアシル化して 一般式 の化合物とし、この化合物のエステル基を加水分
   解し、ニトロ基を還元し、この生成物を環化、脱
   炭酸する反応を一段階または多段階で行なうこと
   を特徴とする一般式 式中 R₁およびR₂はC₁〜C₆−アルキルもしくはC₂〜
   C₆−アルケニルを表わし、 ＸはOR₃を表わし、 ここで R₃はC₁〜C₄−アルキルを表わす、 の化合物の製造方法。