JPS6019792A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式で表わされるセファロスポリン誘導
体およびその塩に関するものである。

素または低級アルキルを、Ｒａは水素または低級アルキ
ルを示す。

本発明者らは１種々のセファロスポリン誘導体について
研究した結果、前記式（１）で表わされる新規化合物が
広くグラム陰性菌および陽性菌に刺し高い抗菌力を示す
ことを知り２本発明を完成した。

本発明化合物およびその合成中間体の構造の一部である
デアゾール部は、２−アミノチアゾール体と２−イミノ
チアゾリン体の互変異性体をとると考えられる。本明細
書を通じて構造的にもまたその名称も２−アミノチアゾ
ール化合物として表わすが、限定を意味するものではな
い。

同様に１本発明化合物およびその中間体の構造の一部で
あるｌ、７％　４−　ト’Ｊアゾールおよび１．２．８
−１−リアゾール目水素の置換位貿の異なる数種の互変
具Ｐ１：構造をとることがあると考えられる。これらを
本明細書では一種の構造で代表して説明するが、限定を
意味するものではない。

更に、オキシイミノ基を有する本発明化合物およびその
合成中間体に（ｊ、シン異性体（、Ｔ）およびアンチ異
性体億）が存在し、その一方または混合物を得ることが
出来る。しかし一般に、シン異性体が抗菌活性に於いて
優れている。

（Ｊ）　（Ｋ） 次に９本発明化合物（１）の製造法を詳述する。

（Ｒ＝は水素、トリフェニルメチル（トリチルと略称す
る）、ホルミル、第三級ブトキシカルボニルなどペプチ
ドやβ−ラクタム化合物の合成に使用されるアミノ基の
保護基を示す。指はまたはトリチル、ホルミル、第三級
ブトキシカルボニルなどペプチドやβ−ラクタム化合物
の合成に使用されるアミ７基の保護基を示す）でで示さ
れる化合物をアシル化して９式 で示される化合物を得る。このアシル化反応は縮合剤の
存在下に行なうことが出来る。縮合剤としては、たとえ
ばジシクロへキシルカルボジイミド、ジメチルホルムア
ミドとオギシ塩化リンなどから製造されるいわゆるビル
スマイヤー試薬などが挙げられる。また化合物（Ｉ）を
反応性誘導体、たとえば酸ハライド、活性エステルなど
のような活性体に変換した後、アシル化を行なうことが
出来る。好適な例としては、酸クロリド、Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミドや１−ヒドロキシベンズトリアゾール
などのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げら
れる。この反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
。

酢酸エチル、ジメチルホルムアミドまたはその他の反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。また、これら
の反応は、使用する化合物（ＩＩ）　５　− の種類に応じて適宜選択される。

このようにして得られた化合物（５）から、要すれば保
護基を除去することにより式（Ｉ）で表わされる化合物
を得ることが出来る。保護基の除去反応は、加水分解、
還元などによって行なうことが出来る。

酸を用いる加水分解は最も一般的な方法の一つであり、
トリチル、ホルミル、第三級ブトキシカルボニルなどの
保護基の除去に好ましい方法である。使用される酸とし
ては、ギ酸、トリフルオル酢酸などの有機酸または塩酸
などの無機酸が挙げられる。この場合９反応に悪影響を
与えない溶媒を用いても良いし、またアニソールやチオ
アニソールなどのスカベンジャーの存在下で行なうこと
が出来る。

塩基による加水分解は、アシル基の除去などに用いられ
、水酸化ナトリウムなどの無機塩基やトリエチルアミン
などの有機塩基が使用される。また、トリクロロエトキ
シカルボニルの様なハロアルコキシカルボニル基などの
場合には−〇　− 還元反応に、Ｌり保護基の除去を行なうことが出来る。

また、化合物（ｎ）を用いて２式 （Ｒ７は低級アルギルを、Ｉ（８は水素または第三級ブ
チルやベンズヒドリルなどβ−ラクタム化合物の合成に
使用されるカルボン酸の保護基を示す）で示される化合
物をアシル化して９式で示される化合物を得た後、要す
れば保護基をで示される化合物を得ることが出来る。ア
シル化反応は、化合物ｒｎ）で化合物（２）をアシル化
する場合と同様に、また保護基の除去反応は、化合物（
３）から保護基慝−除去する場合と同様の条件で行なう
ことが出来る。このようにして得た化合物（ロ）と式 で示される化合物を反応せしめることによっても式（１
）で示される化合物な得ることが出来る。

この（５）と（４）との反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム、臭化ナトリウムまたはカリウムチオシア
ナートなどの存在下で行なっても良い。

また９反応は、　ｐ）Ｉ　５〜８の水性溶媒中実施する
のが有利である。

更に、前出の化合物（ｎ）を用いて１式（Ｘはクロルや
ブロムなどのハロゲンを示す）で示される化合物をアシ
ル化して９式 で示される中間体を得る方法がある。アシル化反応は、
化合物臼〕でｌ〕をアシル化する場合と同様の反応で行
なうことが出来る。

次いで、中間体頭を前出の化合物（４）と反応せで示さ
れる化合物を得る。この反応は、アセトン、ジクロルメ
タン、アセトニトリルその他反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行なうことが出来る。

次いで、中間体α０のスルホキシドをスルフィドとした
後、保護基を脱離すれば化合物（１）を得ることが出来
る。スルホキシド体から脱酸素してスルフィド体とする
反応は、三塩化燐、王臭化燐、アセチルクロリドと塩化
第−スズ、アセチルクロリドとヨウ化カリウムなどの試
薬を用いて行なうことが出来る。また、保護基の除去反
応は、化合物（８）から保護基を除去する場合と同様の
反応で行なうことが出来る。

式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属
またはそれらの誘導体１例えば水酸化物。

炭酸塩などと常法により反応させ、４−位カルボキシラ
ートがアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩となっ
た型として得ることも可能である。

式（１）の化合物は適当な酸付加塩を形成させることも
出来１例えば−塩酸乃至二塩酸塩として得ることも出来
るし、ギ酸、マレイン酸など有機酸との塩として得るこ
とが出来る。

化合物（１）の合成に使用した化合物（Ｉ［）は９例え
ば式 で示される化合物と９式 ＩＪＨ＝ＱＣＨ２−１？−ぢ　（ＩＩ［［”１１０− で示される化合物をｌｉ応させることによって得ること
が出来る。反応溶媒としては、水、エタノールｔ、ｒど
の他１反応に悪影皆を及ぼさない溶媒を用いることが出
来る。

上記化合物（ＸＩ’）は９例えばＮ−ヒドロキシ７タル
イミドに１式 ％式％［：） で示される化合物を反応させるか、または式で示される
化合物をトリフェニルフォスフインおよびアゾジカルボ
ン酸ジエチルなどの試薬を用いて反応させて９式 で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラジンま
たは塩酸などと処理することにより得ることが出来る。

また、　Ｒａの構造中のＲ６が水素である化合物〔届〕
に、保護基を導入する反応を行なった後１例えばヒドラ
ジンなどと処理すれば、　Ｒ６がトリチル、ポルミル、
第三級ブトキシカルボニルなどである対応する化合物〔
■〕を得ることが出来る。

本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を
示すが、特に従来のセフェム系化合物に耐性を示すＰｓ
、エルギノーザに対しても抗菌活性を示すという特長を
有している。

本発明のいくつかの化合物について、セフォタギシムと
抗菌力を対比すると次表の通りである。

抗菌スペクトル　最小発育阻止濃度 化合物Ａニアβ−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（：（１１２１４−トリアゾール−８−・
〔ル）メトキシイミノ）アセタミド）−ａ−（＋−ピリ
ジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体） 化合物Ｂニアβ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−ｇ−（（１，，２，ａ−トリアゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ）アセタミド）−８−（］−ピピリ
ジニスメチル−８−セフェム−４−カルボキシラード（
シン異性体） 実施例】 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１，２，４−）リアゾール−８−イル）メトキシイ
ミノ）アセタミド）−８−（１−ピリジニオメチル）−
８−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体） 〔工程ｌ〕 エチル　Ｎ−トリチル−１，，２，４−）リアシー１８
− ルー８−カルボキシラード エチル　１，２．４−　）リアゾール−３−カルボキシ
ラード０．８６９を塩化メチレン４〇−中に懸濁させ、
トリチルクロリド１゜６７りおよびトリエチルアミン１
．０４を滴下し、室温にて１時間攪拌する。１０％クエ
ン酸溶液９次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥する。

溶媒を留去し、淡黄電油の標記化合物２．６９ｇを得る
。

ＯＷ−ＮＭ几（０ＤＣＪＩｓ　＋碧） １．８７　（８Ｈ，ｔ、　Ｊ−７）ＩＺ、　０Ｈ２０Ｂ
３　）４．４６　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　ＯＨｇ
ＯＨａ　）７．１〜７．４　（１５Ｈ，ｍ、　）リアシ
）８．０２　（ＩＨ，ｓ、　）リアゾール５位のＨ）〔
工程■〕 ８−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−）リアシー１．２．４
−）リアゾール 水素化リチウムアルミニウム０．２８９をテトラヒドロ
フラン８０−に加え、この懸濁液に。

水冷攪拌下、〔工程Ｉ〕で得た化合物２．６５９１４− のテトラヒドロフラン１〇−溶液を滴下する。

８０°Ｃで加熱還流１時間後、冷却。水を注加〇濾過し
、濾液を減１■（乾固し、残渣をエーテルで洗えば、融
点２０８〜２１２°Ｃの標記化合物１８３０りを得る。

ＯＷ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）Ｃ１３，随）４゜７８　（
２Ｈ，＋１．−０町ＯＴＴ　）７．０〜７．４　（１５
］ｆ、　ｍ、トリチル）７．９５　（ＩＨ，１１，）リ
アゾール５位のＨ）元素分析　０２２Ｈ１９Ｎ３０に対
する計算値　Ｃ７７，３Ｓｌ、Ｉ＋　５．６１．　Ｎ　
１２．３１実測値　０７７．２０．　］（５，８５，Ｎ
　１２．１２〔工程■〕 ８−（７タルイミドオキシメチル）−Ｎ−トリチル−１
，，２，４−）リアゾール 〔工程■〕で得た化合物１．０２りをテトラヒドロフラ
ン８ｎｔｎｌに一旦加濡して溶解し、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド０゜４１９り、トリフェニルホスフィン０．
７９ｇおよびアゾジカルボン酸エチルｏ、ｒｒｑ９を室
温にて順次加え、−晩攪拌する。溶媒留去後、シリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィー（１回目、ク
ロロホルム：メタノール−１９：１β２回目、酢酸エチ
ル；ベンゼン−１：４）にて２回精製すれば。

融点２５４〜２５７℃の標記化合物０．５６２を得る。

１７８０．１７８０，１４９０．１４４００Ｗ−Ｎ　Ｍ
Ｒ（０ＤＯ１３，ｐｐＨ１）５．２８　（２Ｈ，ｓ、　
Ｎ０ＯＨ２）７．０〜？。４　（１５Ｉ（＋　１７１１
　）リアル）７．７５　（４Ｈ，ａ、フタルイミド）７
、ｆ）　？　（ＩＨ，ｓ、　）リアゾール５位の■）〔
工程■〕 ８−（アミ／オキシメチル）−Ｎ−トリチル−１，２，
４，−トリアゾール 〔工程■〕で得た化合物０．５５９をエタノール２Ｑｔ
ｎｌに懸濁させ、ヒドラジンヒドラ−トロ０■のエタノ
ール溶液を加えた後、８０°Ｃにて１．５時間加熱攪拌
する。析出した結晶を濾過にて除き、溶媒留去、１残渣
にクロロホルムを加え、再び不溶物を濾過にて除き、濾
液を飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し。

溶媒を留去後、残液をエーテルで洗えば、融点１０５〜
１１０°Ｃの標記化合物０．４０りを得る。

ＯＷ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＤＯｌｓ　＋　ｌ’ｒｆｌ’　
）４．８０　（ｚｎ、　ｓ、　Ｎｏａｒｈ−）５．６０
　（２Ｈ，ｂｒ、　Ｈ２Ｎ０−　）７．１〜７．４　（
１５Ｉ１．　ｍ、　）リアル）７．０３　（ＩＨ，ｇ、
　）リアゾール５位のＨ）〔工程■〕 ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２
−（（Ｎ−トリチル−１，２，４−トリアゾール−８−
・イル）メトキシイミノ）酢酸〔工程■〕で得た化合物
０．４０９をエタノール１５ｖａ／に溶解し、（２−）
クチルアミノチアゾール−４−イ／Ｉ／　）グリオキシ
ル酸０．４０９を加え、室温にて１時間攪拌する。溶媒
留去後。

残渣をクロロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒留去後、残渣をエーテル１７　− で洗えば、融点１２８〜１８５°Ｃの標記化合物０．７
８９を得る。

ＯＷ−ＮＭＲ（０ＤＣＩｓ、　ＩＩＰ）５．５０　（２
Ｈ，ｓ、　Ｎ０ＯＩｉ−）６．７５　（ＬＨ，ａ、チア
ゾール５位の■）７．０〜７．４　（１５Ｈ，ｍ、　）
リアル）８．０８　（ＩＨ，ｓ、　）リアゾール５位の
Ｈ）〔工程■〕 ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（１，２，４−トリアゾール−８−イル）メトキシ
イミノ）アセタミド）−８−（１−ピリジニオメチル）
−８−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体） 塩化メチレンに水冷下、ジメチルホルムアミド０．７７
ｆｎｌどオキシ塩化リンＱ、９１ｗ＋ｔを加え。

■ 合計１０−の反応混合物を調整する。〔工程Ｍ〕で得た
化合物０．７６りを塩化メチレン８ｆＩＬｔに溶解し、
水冷下、先の反応混合物２．０−を加え。

４５分間攪拌する。この反応液を、７β−アミ１８− ノー８−（１−ピリジニオ　メチル）−８−セフェム−
４−カルボキシラ−１・・二塩酸塩０．７５ｇとビス（
トリメチルシリル）アセトアミド０．９−のアセトニト
リル８−溶液に水冷下加えた後、室温に戻し１，５時間
攪拌する。反応液をクロロポルムで希釈し、水２次いで
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する
。

溶媒留去後、残液をエーテルで洗えば、淡褐色の粉末７
８０■を得る。

この粉末を９８％ギ酸８−と濃塩酸０．４−の水冷混合
物に加え、１０分後に室温に戻し１時間攪拌する。析出
した固体を濾過にて除き、濾液を減圧濃縮する。残渣を
水に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０を担体とするカラ
ムクロマトグラフィー（２，５％テトラヒドロフラン）
１次いで高速液体クロマトグラフ、、−（担体：パート
シル（ワットマン社製）；ｍ媒：　１ｏ％メタノール）
にて精製すれば、標記化合物を得る。

１７７０．１ｆｌｆｌＯ，１６１０ Ｆ　Ｔ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０　＋　ｐｌ”、２００　
ＭＨｚ　）８．１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１８Ｈｚ、　
０２−Ｈ）８．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１８Ｈｚ、　
０２−Ｈ）’６．２５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　
Ｃａ−Ｈ）５．８６　（２Ｈ，ａ、　Ｎ−０−０，＆　
）５．５９（則ｄ、　Ｊ−１４Ｈｚ、　ＣＨｚＮＤＯ）
５．８７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　０７−Ｈ）７
．０４　（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位のＨ）８．１２　
（２１１，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、ピリミジン８．５位のＨ
）８．１３７　（１Ｎ！、　ｓ、　）リアゾール５位の
Ｈ）８．６２　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、ピリミジン
４位のＨ）８．９９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ、ピリ
ミジン２，６位の■）元素分析　０２１１（ｌへ０５８
２・２＋Ｈ２ｏに対する計算値　０４２．９９．　、Ｈ
４，１２，Ｎ　２１．４９実測値　Ｃ４８，２１，Ｈ４
，０４，Ｎ　２１．１０実施例２ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（１，２，８−トリアゾール−４−イル）メトキシ
イミノ）アセタミド）−ａ−（＋−ピリジニオ　メチル
）−８−セフェム−４−カルボキシラ−１・（シンＭｔ
　ｔ／ｌ　体）〔工程Ｉ〕 エチル　Ｎ−）リチルー１．２．８−　）リアゾール−
４−カルボキシラー　ト エチル　１．．２．８−　）リアゾール−４−カルボキ
シラー）８．４．７７お５Ｊ二びトリチルクロリド７．
５５２をクロロポルム１００ｍ１に溶解スる。

、＝ｈに水冷攪拌下ｌ・リエヂルアミン８７７−を滴下
し、室温で８ｏ分間攪拌する。クロロホルムを留去後、
残留物を酢酸エチルに溶解し１食塩水で洗浄後無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥する。

酢酸エチルを留去して、結晶性固体を得る。これをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル＝１ｏｏｇ、ＭＷ：
ベンゼン次いでクロロホルム）にて精製すれば、融点２
０１〜２０８°Ｃの標記化合物（８，８７９）を得る。

ＯＷ−ＮＭＲ（（ＪＴ）０／３．　ｐｐｍ）１．８７　
（ＢＩＴ、　ｔ、　Ｊ−７，ＦｉＴ（ｚ、　０Ｈ２０Ｈ
ｓ　）−２１− ４，８９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７，５Ｈｚ、　０Ｈ２０Ｈ
３）８．０１　（ＩＨ，８，）リアゾール５位の■）〔
工程■〕 ４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−）リチルー１．２．８
−）リアゾール 水素化リチウムアルミニウム１．２９ｇをテトラヒドロ
フラン１０（１＠／に懸濁後、水冷攪拌下〔工程Ｉ〕で
得た化合物１３．Ｑｇのテトラヒドロフラン８００ｔｎ
ｔ溶液（一部懸濁液）を滴下し室温で８時間攪拌する。

反応液に水１．８ｆｒＬｔ、次いで１５％水酸化す）　
ＩＪウム水溶液１．８ｍｌ、すらに水８．０−を注意深
く加える。濾過し、濾液を減圧乾固すれば、淡黄色固体
が析出する。これに魯−ヘキサンを加えて固体を濾取し
、ルーヘキサンで洗浄後減圧乾燥すれば、融点２０５〜
２０７℃の標記化合物１１．４りを得る。

ＯＷ−ＮＭＲ（ＣＤＯ／３．　ｐｐｍ）４．７８　（２
Ｈ，ｓ、　０ＯＨ２） 〔工程■〕 ４−（フタルイミドオキシメチル）−Ｎ−）２２− リチルー１．２．８−トリアゾール 〔工程■〕で得た化合物］、７．５９．Ｎ−ヒトｐキシ
フタルイミド８．４９およびトリフェニルフォスフイン
１４゜Ｅｌをテトラヒドロフラン７００−に溶解し、室
温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル９．８ｇを加え、
室温で１時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣にクロロホ
ルムを加え減圧乾固するとわずかに固体が析出する。ジ
エチルエーテルを加えると大皿の固体が析出する。これ
を濾取し、減圧乾燥後塩化メチレンを加える。不溶物を
濾取し、減圧乾燥すれば粉末２４．５ｇｆｔ得る。これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：５ｏＯり、
溶媒：クロロポルム）にて精製すれば、融点１９５〜２
００”Ｃの標記化合物１４．２ｇを得る。

Ｉｌｌ　ｖＫＢ”ｃｍ−’　：　１７９０．１．７８０
ａｘ ＯＷ　−ＮＭ　Ｉｔ　（０１）Ｏ７ａ、四）５．８６　
（２Ｈ，ｎ、　０ＯＨ２） 〔工程■〕 ４−（アセトキシメチル）−Ｎ−）リアル−１，２，８
−１−リアゾール 〔工程■〕で得た化合物１６．１７をメタノール３００
−に懸濁し、ヒドラジンヒトラード１．７ｇを加え、室
温で１．５時間攪拌する。濾過後溶媒を留去する。残渣
にクロロホルムを加え不溶物を濾去後、濾液を減圧乾固
する（この操作を８〜４回行なう）。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル＝２００り、溶媒：クロ
ロホルム）にて精製すれば、融点１４４〜１４５°Ｃの
標記化合物９．５７を得る。

ＯＷ−ＮＭＲ（ＣＤ０Ｉｓ、陥） ４．７９　（２Ｔ（、’　ｓ、　００Ｈ２）４．８０〜
５．８０　（２Ｈ，ｂ　ｒ、　ＮＨ２）７．４５　（Ｌ
Ｈ，ｓ、　）リアゾール５位の■）〔工程Ｖ〕 ２−（２−）ジチルアミ／チアゾール−４−イル）−２
−（（Ｎ−）リチルー１．２．８−　）リアゾール−４
−イル）メトキシイミノ）酢酸〔工程■〕で得た化合物
２．５１１７をメタノール１００−に溶解し、室温攪拌
下（２−）　ＩＪチルアミノチアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸２．４８！７を加え１６時間攪拌する。溶
媒情夫〇残渣を酢酸エチルに溶解し、ｐＨ４の塩酸水溶
液および食塩水で洗浄後無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
する。溶媒を留去する。残渣を少量のクロロホルムに溶
解し、これにルーヘキサンを加え析出固体を濾取する。

ルーヘキサンで洗浄後減圧乾燥し、融点１３８〜１４５
℃（分解）の標記化合物４．０５９を得る。

８６００〜２７００．１７２０ ０Ｗ−ＮＭＲ（ＣＩ）０／３．四） ５．２７　（２Ｈ，ｎ、　００１Ｔ２　）６．５５　（
ＩＩＬ　８．チアゾール５位の■）〔工程■〕 ソジウム７β−１：２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−ｚ−（（ｔ、２．ａ−）リアゾール−４−イル
）メトキシイミノ）アセタミド〕−３−アセトキシメチ
ル−８−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
） −２ｉｉ　＋ 〔工程■〕で得た化合物２．２６９を塩化メチレン９０
艷に溶解し、室温攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミ
ド０．６２９．Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール０．
４１．９および第三級ブチル７−アミノ−８−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート０．９
８ｇを加えた後、室温で２時間攪拌する。不溶物を濾去
後溶媒を留去する。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：４５９
．溶媒：クロロホルム）にて精製し泡状物２．４０９を
得る。これをアニソールＣｏｄ＞に溶解し、水冷攪拌下
トリフルオロ酢酸２４−を加え、室温で１．５時間攪拌
する。減圧乾固。残渣にギ酸２５−を加え、室温で１時
間攪拌する。減圧乾固。残渣にジエチルエーテルを加え
析出した固体を濾取する。ジエチルエーテルで洗浄後減
圧乾燥し粉末０．８８ｇを得る。

この粉末をこれ以上精製することなく次の〔工程■〕で
使用した。一部（０，２９）を５％炭酸水素す）　ＩＪ
ウム水溶液に溶解し、高速液体２６− クロマトグラフィー（１Ｈ体：バートシル（ワットマン
社製）、溶媒：２％メタノール）にて精製すれば標記化
合物を得る。

ＩＲｖＩ（Ｉ”ｃｍ−’　：　８６５０〜２６００゜ａ
ｘ １７６０．１６５５．１６００ Ｆ　Ｔ　−ＮＭＲ（Ｄ２０．淋） ２．１．０　（８Ｈ，ｓ、δＣ！違） ８．８２　（ＩＥ、、　ｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ、　０２
−Ｈ）８．６４　（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ−］、　８Ｈｚ、
　０２−Ｈ）５．１７　（１１：Ｔ、　ｄ、　Ｊ−５Ｈ
ｚ、　０ｓ−Ｈ）５．４　］、　（２Ｈ＋　ｓ　、　０
ＯＨ２）５．８０　（１）Ｔ、　ｄ、　、Ｔ−５Ｈｙｓ
、　０？−Ｉ（）７．０６　（ＩＴＪ、　ｓ、チアゾー
ル５位の■）８．０４　（ＩＨ，ｓ、　）リアゾール５
位のｌ〔工程■〕 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
４（１，２，８−トリアゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ］アセタミド）−ａ−（ｌ−ピリジニオ　メチル）
−８−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体） 〔工程■〕で得た化合物６８８　ｍ９をピリジン０．４
５ｗ＋ｌ、炭酸水素ナトリウム９３＋７１９および水０
．７５ｆｉ／に溶解、ヨウ化ナトリウム２．８４ｇを加
え、窒素雰囲気中浴温７０〜７５°Ｃで１．５時間攪拌
する。冷後アセトンを加え析出固体を濾取する。アセト
ンで洗浄後減圧乾燥し粉末４７　ｏｍｇを得る。これを
少量の水に溶解し、ダイヤイオン■Ｐ−２０（８０ｍｌ
）を担体とスルカラムクロマトグラフィー（５％テトラ
ヒドロフラン、次いで２０％テトラヒドロフラン）。

さらに高速液体クロマトグラフ　イー（担体：０１ｓマ
イクロボンダバツク（ウォーターズ社製）。

溶媒ニア、５％ＭｅＯＨ）にて精製し標記化合物を得る
。

ＩＲｖＫ”　ｃｍ’　：　３６００〜２５００゜ａｘ １７７０．１６１０ ＦＴ−ＮＭ旦（Ｄ２０１卿） ８．１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１８Ｈ２，０２−Ｈ）８．
６０　（ＩＩ（、ｄ、　Ｊ−１８Ｈｚ、　Ｃ２−Ｈ）５
．２３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　０６−Ｈ）５、
ｓ　ｓ　（ｕ■、　ｄ、　Ｊ−１，４Ｈｚ、　０ＩＩ２
−Ｎ■）５．３９　（２Ｌ　ｓ　＋　０ＯＨ２）５．５
８　（ＩＨ，ｄ、　、Ｔ−１４：Ｈｚ、　０９　Ｎ■）
５．８４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝−５Ｈｚ、　ａ７−Ｈ）
７．０４　（］、Ｈ，Ｂ、チアゾール５位のＨ）８．０
２　（１１（、ｎ、　）リアゾール５位の■）８．１．
８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、ピリジン３，５位のＨ
）８．６８　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７：ｔＩｚ、ピリジン
４位のＨ）８．９８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−？ｌＩｚ、ピ
リジン２，６位のＨ）元素分析　Ｏｚ　ＩＩｔ　ｅＮｅ
ｏｓ　８２・８Ｈ２０に対する計算値　０４２．３４．
　Ｈ４，２８，Ｎ　２１．１７実測値　０４２．８８．
　Ｈ８，８０，Ｎ　２１．０８２９−

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 たは低級アルギル；Ｒ３：水素または低級アルキル）で
   表わされるセファロスポリン誘導体及びその塩
2. （２）７β−（２−（２−アミ／チアゾール−４−イル
   ）−２−（（１，，２，４−）リアゾール−３−イル）
   メトキシイミノ）アセタミド〕−５−（ｌ−ピリジニオ
   メチル）−８−セフェム−４−カルボキシラードのシン
   異性体またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物
3. （３）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（（ｌ、２．ａ−トリアゾール−４−イル）メ
   トキシイミノ）アセタミド〕＝８−（１−ピリジニオメ
   チル）−８−セフェム−４−カルボキシラードのシン異
   性体またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物