JPS60233090A

JPS60233090A - セフエム誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS60233090A
Application number: JP59272168A
Authority: JP
Inventors: 金　完柱; 李　哲海; 金奉鎮; 李　寛洵
Original assignee: KANKOKU KAGAKU GIJIYUTSUIN; KANKOKU KAGAKU GIJUTSUIN
Current assignee: KANKOKU KAGAKU GIJIYUTSUIN; KANKOKU KAGAKU GIJUTSUIN
Priority date: 1984-04-27
Filing date: 1984-12-25
Publication date: 1985-11-19
Also published as: CH667458A5; IT1185509B; KR850001206B1; IT8519547A0; GB2158432B; GB8423207D0; GB2158432A; ES540544A0; ES8602018A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗生物質として有用な次式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は水素原子又はアルカリ金属原子を表わし
、Ｒ２は水素原子；アセトキシメチル基；又は１以上の
窒素原子を含有し、且つ低級フルキル基で置換されてい
てもよい５員又は６員の複素環で置換されたメチル基；
を表わす、）で示されるセフェム誘導体の新規製造方法
に関する。

従来、半合成β−ラクタム抗生物質を製造するための多
くの方法が学術文献又は特許文献に発表されているが、
一般的に７−７ミノデオキシセフアロスポラン酸（以下
ｒ　？７ＡＤｌｌｌ；ＡＪという。）そして、７−アミ
ノセファロスポラン酸（以下ｒ７−ＡＣＡ　Ｊ　という
。）の誘導体を有機酸の反応性誘導体と縮合させてペプ
チド結合を形成せしめることにより、多様なβ−ラクタ
ム抗生物質を製造−してきた。

前記式（Ｉ）のアシル化物を製造するための先行技術の
方法中、典型的なものを検討してみると、次式（ＩＩ）：ｕｌ、１ｔｔ３で示される有機酸のアミノ基に、酸により容易に除去し
得る保護基を導入した後、該有機酸を反応性誘導体、例
えば酸塩化物、反応性エステル、反応性アミド、混合酸
無水物等に変換しなければならない。

前記有機酸（ＩＩ　）の酸塩化物を経て、前記式（Ｉ）
の化合物を製造する方法は、特開昭５２−１０２０９１
３号、同５３−３４７９５号、同５３−８８７９８号、
同５４−５２０１３ｆ１号、同　５４−１５７５９Ｅ１
号及び英国特許第２．０２５，９３３号の明細書に記載
されているが、これらの方法に依れば、有機酸（ＩＩ　
）の７ミノ基に保護基を導入した後、塩化チオニル（Ｓ
Ｏ（４１２）、五塩化燐（ＰＣＩ　５）、オキシ塩化燐
（ＰＯＯＭ　３）等を使用して、酸塩化物を製造し、こ
れをアシル化反応に供した後、アミノ保護基を除去する
ことにより、前記式（Ｉ）の化合物を製造している。し
かしながら、これらの方法は、反応条件が厳格で、且つ
、酸塩化物が不安定であるという欠点がある。

有機酸（ＩＩ）の反応性エステルを経由する前記式（Ｉ
）の化合物の製造方法は、特開昭５２−１０２２９３号
、同５４−９５５１１３号及び同５Ｂ−１５２４８８号
等に記載されている。これらの方法においては、前記式
（ＩＩ）の有機酸から、その２−ピリジルチオエステル
、２−ベンゾチアゾリルエステルまたはｌ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾリルエステルを製造した後、これをアシ
ル化反応に徂して、前記式（Ｉ）の化合物を製造してい
る。しかしながら、これらの方法にわいては、エステル
化の際に副反応を伴うため、収率が低く、且つ、アシル
化反応に長時間を要するという欠点がある。

また、有機酸（ＩＩ　）の酸アミド又は混合酸無水物を
経由する方法においても、前述したものと類似した欠点
がある。

それゆえ、前述した先行技術においては、有機酸（ＩＩ
　）の反応性誘導体をアシル化反応させる時、先ず有機
酸（ＩＩ　、）のアミノ基に保護基を導入後、その酸塩
化物、反応性エステル、反応性アミド等に変換した後、
７−＾ＤＣＡ又は？−ＡＣＡとのアシル化反応に供し、
次いで前記保護基を除去し、なければならないという煩
雑な工程を経なければならなかった。

本発明者等は、前述した先行技術から必然的に要求され
た有機酸（ＩＩ　）のアミノ基の保護工程を除去するこ
とにより、最終生成物の収率と純度を高め得るという点
に着眼し、長期間鋭意検討した結果、本発明の方法に到
達することが出来た。

従って、本発明の目的は、先行技術よりも経済的且つ簡
便な方法で、前記式（Ｉ）の化合物を製造することが出
来る新しい方法を提供することにある。

このような本発明の目的は、前記式（ＩＩ　）で示され
る有機酸を、有機アミンの存在下、（式中、Ｒ３はトベ
ンズトリアゾリル基、２−ビリジルノ、（、Ｎ−スクシ
ンイミジルノ人、Ｎ−フタルイミジル基を表わし、ｎは
１又は２の整数を表わす。）で示される化合物と反応させて、次式（Ｖ）：（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で示される反応性エステルを□得、これを。

次式（■）：（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）で示さ□
れる化合物と反応させることにより達成される。

本発明の工程を反応式で簡単に図解すれば次の通りであ
る。

（Ｉ）前記反応式から知り得るように１本発明では、イず機酸
（ＩＩ　）の７ミノ基を保護する必要がない。

この反応工程中、反応性エステル（Ｖ）を得るためのエ
ステル化反応は、通常、有機溶媒の中で進行される。こ
の目的に望ましい溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ＮＪ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、ジクロロメタン、　１．２−ジクロロ
エタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等があるが、この中でＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ　、Ｎ−ジメチルアセトアミド及
びＮ−メチル−２−ピロリドンが好ましく、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
が最も好ましい。

このエステル化反応は、有機アミンの存在下において行
なわねばならないが、好ましい有機アミンとしては、ピ
リジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、イソプロピルアミ
ン等がある。

有機酸（Ｉｌ）に対するエステル化剤（ＩＶ）の使用量
は、　１．２当量、塩基の使用量は等モル量であること
が好ましい、この反応は、通常室温で行なうが、反応開
始後１０〜１５時間が経過すれば、反応性エステル（Ｖ
）が定量的に生成される０反応混合液を一度に水に注ぐ
と、反応性エステル（Ｖ）が沈殿物として得られる。こ
の時、水の使用量は、溶媒の使用量に対して２０〜３０
倍にすることが好ましい。

次に継続される反応性エステル（Ｖ）と化合物（ｍ）と
のアシル化反応は、中性又は塩基性水溶液と有機溶媒と
の混合溶媒中で行なう、水反応に用いる適当な塩基とし
ては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエ
チルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、アンモニア水等があるが、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン及びアンモニ
ア水が好ましく、炭酸水素ナトリウムが最も好ましい、
有機溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、アセトン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、に、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン等
があるが、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。アシル化反応
を円滑に進行させるためには、前記式（ｍ）の化合物を
含む中性又は塩基性水溶液に有機溶媒を加えた後、この
混合物に、先に得た反応性エステル（Ｖ）を結晶状態で
加え、６〜７時間室温で攪拌することが好ましい、この
反応は定量的に進行される０反応終了後、有機溶媒を減
圧下で留去し、水層のｐＨを等電点に調節すると、前記
式（Ｉ）のセフェム誘導体を沈殿物として得ることが出
来る。この反応において、水と有機溶媒の合計使用量は
前記式（ｍ）の出発化合物に対して２０〜３０倍にする
ことが好ましい。水と有機溶媒の比率は、ｌ：１又はｌ
：２とすることが好ましい、尚、中性又は塩基性水溶液
のＰＨは７．０〜７．５であることが好ましい。

以」二から知り得るように、本発明は、（１）有機酸（
ＩＩ　）の７ミノ基を保護する必要がなく、（２）取り
扱いが容易で安定なエステル化剤及びアシル化剤の使用
を可能にし、（３）すべての反応が室温で進行すること
が出来、また（０全体の反応が終了すると、水溶液から
目的生成物を簡単に分離し得る利点がある。従って１本
発明の方法においては、従来の方法に比し製造施設と工
程を簡略化することが出来るので、商業的に価値がある
方法を提供し得る。

以下、本発明を実施例に従って更に詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例のみに限定されるものではなく、
本発明の保護範囲内において、この分野の熟練者による
修正及び変更が可能であるという事実を理解すべきであ
る。

合成例１１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８２ｇをトルエン４
００鳳見に懸濁させた懸濁液にクロロギ酸トリクロロメ
チル３８ｍＪＬを加えた後、　２．５時間加熱還流した
。沈殿物を濾過し、トルエン１５０層文で洗浄して、乾
燥した結果、１．１’−（カルボニルジオキシ）ジベン
ゾトリアゾール７０ｇを得た。収率：８０％；融点：１
５０℃（分解）　；　ＩＲ（Ｋｅｙ、ｃｒ”　）　：　
１８００゜合成例２１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７．３ｇをトルエ
ン３００−見に懸濁させた懸濁液に、塩化オキサリル６
．６ｍｊＬを加え、３時間加熱還流後、水浴中で冷却し
た。生成した沈殿物を濾過して、（、ｌｏ−ジベンゾト
リアゾールオキサレイ）　２１．７ｇ１Ｑた。

収率：６７％；融点：１５８〜ｔｅｏ℃（分解）；ＩＲ
（ＫＢｒ、ｃｓ’　）　：口２５゜実施例第１段階（Ａ）　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸２．０ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３５鵬見に溶解させた溶液に、ピリジ
ン０．８−ＪＬを加えて室温で１０分間攪拌した。ここ
に、１．１°−（カポニルジオキシ）ジベンゾトリアゾ
ール６．０ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。この反
応液を水６００履文に徐々に注いだ時、沈殿物が生じた
。反応液を１時間攪拌した。沈殿物を枦取した後、乾燥
して、反応性エステルである２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸ベン
ゾトリアツールエステル３．０２ｇを得た。

収率：３５％ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　）　：　１７８０゜ＮＭＲ（
ＩＩＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　４．０（３Ｈ，Ｓ、−０
ＣＨ３）。

７．１８（１）１．Ｓ、チアゾール−プロトン）。

？、２１（２）１．’３；−ＮＨ２）　。

７．７−８．２５（４Ｈ’、ｍ、ベンズトリアゾール）
。

（Ｂ）　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの代りに、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド３２■見を使用することを除
いては、（Ａ）と同様にして、２−（２−７ミノチアゾ
ールー４−イル）−２−ｓｙｎ〜メトキシイミノ酢酸ベ
ンゾトリアゾールエステル２．９５ｇを得た。収率：θ
３％；融点：１４１〜１４３℃。

（Ｃ：）　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの代りに、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン４０腸文を使用することを除
いては、（Ａ）と同様にして、　２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸
ベンゾトリアゾールエステル２，８ｇを得た。収率：８
１％；融点：１４１〜１４３℃。

第２段階（Ａ）７−７ミノセフγロスポラノ酸２．７２ｇを水４
０　ｖａｎに懸濁させて炭酸水素ナトリウム２．０ｇを
加え、１５分間攪拌して完全に溶解させた。ここに、ア
セトニトリル４０■見を加え、１０℃に冷却させた。こ
の混合物に第１段階で装造した２−（２−７ミ／チアゾ
ール−４−イル）−２−Ｂｎ−メトキシイミノ酢酸ベン
ゾトリアゾールエステル３．１８ｇを加えた。

その反応混合物を澄明な溶液になるまで、室温で６時間
攪拌した（反応終末点）、溶液中のアセトニトリルを減
圧下で留去した後、水層に水４０腸皇を更に加え、２Ｎ
塩酸でｐＨ１４，０に調整して１時間攪拌した後、生じ
た沈殿物をｌＰ去した。炉液を塩化ナトリウムで飽和し
、酢酸工≠ル８０譚皇を加えた後、激しく攪拌しなから
ＰＨを２．５に調整して白色結晶を析出させた。結晶を
枦取した後、乾燥して７−［（２’−（２−アミノチア
ゾール−鴫−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ］ア
セトアミド１セファ０スボラン酸（Ｃｅｆｏｔａｘｉｓ
ｅ、）　４．２２ｇを得た。

収率：８３％ｒＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　）　：　１７８０゜ＮＭＲ（
０２０／ＮａＨＧＯ３、δ）：　２．０Ｂ（３８，Ｓ、
−Ｇ−（Ｈ３）。

３．５３（２）１．ｄ、０２−Ｈ）、４．０２（３Ｈ，
Ｓ、−０ＣＲ３）。

４．８４（２Ｈ，ｄ、−９−ＣＨ２−）　、５．２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｃ７−Ｈ）　。

８．８７（ＩＨ，Ｓ、チアゾール−プロトン）。

（Ｂ）アセトニトリルの代りに、テトラヒドロフラン　
４０ｓｆＬを使用することを除いては、（Ａ）と同様に
して、７１［２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）
−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ］アセトアミド］セファ
ロスポラン酸４．１３ｇ　（収率：９１％）を得た。

（Ｃ）７−アミツセフアロスボラン酸２．７２ｇを水４
０　ｍｌとＮＪ−ジメチルホルムアミド２０ａ＋ＪＬに
懸濁させて、炭酸水素ナトリウム２．０ｇを加え、室温
で１０分間攪拌して溶解させた後、１０℃に冷却した。

ここに、第１段階で得た２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸ベンゾト
リアゾールエステル３．１８ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０■愛に溶解させた溶液を１０分間に亘って
加えた。　１０℃で１時間攪拌し、室温で３時間攪拌し
たところ、それ以り反応が進行しなかった。酢酸エチル
８ｏｔｓ　ｌで、２回に豆って反応溶液中のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを抽出して除去し、水層を塩化ナト
リウムで飽和させた。５℃に溶液を冷却させて、２Ｎ塩
酸でＰＨを４．０に調整した後、不溶物を枦去した。７
Ｐ液を更にＰＨ２，５に調節して白色沈殿物を得た。２
時間攪拌した後、沈殿物を枦取し、少優の水で洗浄後、
乾燥して、？−［［２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−Ｂｎ−メトキシイミノ１アセトアミド］セ
フアロスポラン酸３．Ｈｇ（収率：８８％）を得た。

（Ｄ）７−アミノ−３−［（１−メチル−ｌトチトラゾ
ール−５−イル）チオメチル１−３−セフェム−４−カ
ルボン酸３．２８ｇを水３５■見に懸濁させて、炭酸水
素ナトリウム２．０ｇを加えて、室温で２０分間攪拌し
て溶解させた後、アセトニトリル４０■立を加え、１０
℃に冷却した。ここに、第１段階で製造した２−（２−
アミノチンゾール−４−イル）−２−ｇｙｎ−メトキシ
イミノ酢酸ベンゾトリアゾールエステル３．８１ｇを加
えた。澄明な溶液が得られるまで、室温で５時間攪拌し
た（反応終末点）。溶液中のアセトニトリルを減圧下で
留去し、水層に水４０ｔａｌを更に加えて、２Ｎ塩酸で
ｐＨを３．８に調整して１時間撹拌した後、結晶を枦去
した。炉液を塩化ナトリウムで飽和させた後、２Ｎ塩酸
でＰＨを２．７に調整して結晶を析出させた。５℃にお
いて２時間攪拌して後、濾過して、目的とする？−［［
２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−Ｂｎ−
メトキシイミノ】アセトアミド］−３−１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸（Ｃｅｆｍｅｎｏｘｉａ＋）４．
８５ｇ　（収率：８１％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　）　：　１７８０゜ＮＭＲ（
Ｄ２（１／ＮａＨＣＯ３、δ）：　３．８４（２８，ｄ
、Ｃ２−Ｈ）。

４．０１（３Ｈ，Ｓ、−０ＣＲ３）　、４．０５（３Ｂ
、Ｓ、Ｎ−ＣＮ３）　。

５．２０（ＩＨ，ｄ、１１：６−）１）、５．７７（１
Ｍ、ｄ、０７−Ｈ）　。

７．０１（１）１．Ｓ、チアゾール−プロトン）。

（Ｅ）アセトニトリルの代りに、酢酸エチル４０ｍｆｔ
を使用することを除いては、（Ｄ）と同様にして。

？−［［２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２
−ｓｙｎ−メトキシイミノ】アセトアミド］　−３−［
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル］−３−セフェムー４−カルボン酩４．８０ｇ　（
収率：９０％）を得た。

（Ｆ）７−アミノ−３−（（１−メチル−１）１−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４
−カルボン酎３．２８ｇを水４０ｍＪｌとＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミ加え、室温で１０分間攪拌して鰍解させ
た後、１０℃ド２０ｒｓｌにａｌｌＡさせて炭酸水素ナ
トリウム２．０ｇをに冷却した。ここに、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイ
ミノ酢酸ベンゾトリアゾールエステル３．８１ｇをＮ　
、”Ｎ−ジメチルホルムアミド　２０Ｉｌｌに溶解させ
た溶液を１０分間に亘って加えた。１０℃で１時間攪拌
し、室温で４時間攪拌して、反応を完結させた。酢−一
□チル８０１で、２回にＩｆって反応溶液中のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドを抽出して除去し、水層を塩化す
トリウムで飽和させた。５℃に溶液を冷却し、２Ｎ塩酸
でｐＨを４．０に調整した後、不溶物を枦去した。炉液
を更に２Ｎ塩酸でｐ）１２．５に調節して白色沈殿物を
得た。２時間攪拌した後、沈殿物を枦取し、少（−の水
で洗浄した後、乾燥して、　７−　［［２−（２−アミ
ンチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミ
ノア　、セトアミド］−３−［（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー
４−カルボン酸４．１９ｇ　（収率：８２％）を得た。

（Ｇ）７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−Ｂ−ヒド
ロキシ　□−２−メチルー５−オキソーａｓ−トリアジ
ン−３−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸３．７１ｇを水　４０腸又とテトラヒドロフラン３
０層文に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム２．７ｇを加え
て溶解させ、ｐ）１８．０〜８．２の澄明な溶液を得た
。ここに２−（２７アミノチアゾールー４−イル）−２
−ｓ７ｎ−メトキシイミノ酢−ベンゾトリアゾールエス
テル３．８１ｇを加えて、５℃において１時間攪拌し、
温度を、２５℃に上げて５時間攪拌して反応を完結させ
た。減圧下で、溶液中のテトラヒドロフランを留去し、
水３０■見を更に加えて５℃に冷却した。２Ｎ塩酸、で
ｐＨを４．２に調整して３０分間攪拌した。次いで、生
じた不溶物を枦去した。炉液を塩化ナトリウムで飽和さ
せ、再び２Ｎ塩酸でｐ）１２．０〜３．０に調節して沈
殿物を生成させた。２時間、一定のｐＨを保持しながら
攪拌した後、症殿物をかなし、乾燥して。

？−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ｓｙｎ−メトキシイミノＪ　アセトアミド］−３−（
２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（Ｃｅｆａｔｒｉａｘｏｎ
ｅ）４．７ｇ　（収率：８５％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　）　：１７８０゜ＮＭＲ（０
２０／ＮａＨ（０３、δ）：　３．２（２Ｈ，ｄ、［２
−Ｈ）。

３、ｆ１２（３Ｈ，Ｓ、Ｎ−（［３）、３．９５（３Ｈ
，Ｓ、−０ＣＨ３）　。

４．２１（２Ｈ，ｄ、−３−Ｃ）１２−）、５．１７（
１）１．ｄ、Ｃ６−）１）。

５．７２（ＩＨ，ｄ、Ｃ７−Ｈ）。

１１．９５（ｌ）ｌ、Ｓ、チアゾール−プロトン）。

（旧テトラヒドロフランの代りに、アセトニトリル４０
（ＩＪＬを使用することを除いては、（Ｇ）と同様にし
て、？−［［２’（２−７ミノチアゾールー４−イル）
−２−ｓｙｎ−メトキシイミノｌアセトアミド］−３−
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−ａＳ−）リアジン−３−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン＊４．５ｇ（収率；８１％
）を得た。

（１）７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸１．
８８ｇを水２０ｍＪＪとテトラヒドロフラン２０■見に
懸濁させて、炭酸水素ナトリウＬ、２．０ｇを加えて溶
解させ、５℃に冷却した。ここに、２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢
酸ベンゾトリアゾールエステル３．１８ｇを１０分間に
亘って加えた０次いで５℃で１時間、２５℃で２時間攪
拌して反応を完結させた。減圧下で、溶液中のテトラヒ
ドロフランを留去し、水　１５■交を更に加えて５℃に
冷却した。　２％塩酸でｐｉｌｌ　４．２に調整して３
０分間攪拌した。生じた不溶物を枦去した。炉液を塩化
ナトリウムで飽和させ、再び２Ｎ塩酸でｐＨ２，８に調
節して沈殿物を生成させた。２時間、一定のｐＨを保持
しながら水冷下、攪拌した後、濾過した。飽和食塩水及
び冷却水で洗浄した後、乾燥して、？−［［２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシ
イミノ１アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸（ＣｅＨｉｚｏｘｉ＊ｅ）３．４ｇ　（収率：９１％
）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　）　：　１７８０．１８９５
．ＩＥ１５５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ、δ）：　３．
６０　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

３．８４（３Ｂ、Ｓ）、５．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈ
ｚ）。

５．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．５２（ＩＨ
，Ｓ）、８．７８（ＩＨ，Ｓ）。

７．２８（２Ｈ，ｂ−ｒｏａｄ　ｓ）、９．６５（１Ｍ
、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

（Ｊ）テトラヒドロフランの代りに、アセトン２０　ｔ
ａｎを使用することを除いては、（Ｉ）と同様にして、
？−［［２−（，２−７ミノチアゾールー４−イル）−
２−ｓｙｎ−メトキシイミノｌアセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸３．４ｇ　（収率：９０％）を
得た。

（Ｋ）（Ｉ）におけるテトラヒドロフランの代りに、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、（Ｃ）と同じ方
法を実施して、　７−　［［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ１アセト
アミド］−３−セフェム−４−カルボン酸３．２８ｇ　
（収率：８８％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式：で示される有機酸を、有機アミンの存在下、（式中、Ｒ
３はトベンズトリアゾリル基、２−ピリジル基、Ｎ−ス
クシンイミジル基、Ｎ−フタルイミジル基を表わし、ｎ
はｌ又は２の整数を表わす、）で示される化合物と反応させて、次式：（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で示される反応性エステルを得、これを、次式：（弐吊、Ｒ１は水素原子又はアルカリ金属原子を表わし
、Ｒ２は水素原子；アセトキシメチル基；又は１以上の
窒素原子を含有し、且つ低級アルキル基で置換されてい
てもよい５員又は６員の複素環で置換されたメチル基；
を表わす、）で示される化合物と反応させることを特徴
とする特許（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）で示され
るセフェム誘導体の製造方法。
（２）反応性エステルの生成反応に用いる溶媒が、Ｎ、
Ｎ−２メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選
ばれるものである特許請求の範囲第１項記載の方法。
（３）反応性エステルの生成反応が、室温において１０
〜１５時間で行なわれる特許請求の範囲第１項記載の方
法。
（４）反応エステルの生成反応に用いる有機アミンが、
ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン及びイソプロピル
アミンからなる群から選ばれるものである特許請求の範
囲第１項記載の方法。
（５）アシル化反応に用いる溶媒が、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
及びジオキサンからなる群から選ばれるものである特許
請求の範囲第１項記載の方法。
（６）アシル化反応が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、トリエチルアミン及びアンモニア　□水から
なる群から選ばれる塩基の存在下で行なわれる特許請求
の範囲第１項記載の方法。